AZACITIDINE ACCORD 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC07 Mechanismus účinku Azacitidin je inhibitor DNA methyltransferáz a epigenetický modifikátor.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po proniknutí do buňky a enzymatické biotransformaci na nukleosid-trifosfáty je azacitidin inkorporován do DNA a RNA. Inkorporace azacitidinu do DNA buněk zasažených AML pozměnila epigenetické dráhy prostřednictvím inhibice DNA methyltransferáz a snížení methylace DNA. Důsledkem toho byla změna exprese genů, včetně opětovné exprese genů regulujících supresi nádorů, imunitní dráhy, buněčný cyklus a diferenciaci buněk. Inkorporace azacitidinu do RNA buněk zasažených AML inhibovala RNA methyltransferázu, snižovala methylaci RNA a stabilitu RNA a omezovala syntézu proteinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Azacitidine Accord byly zkoumány v multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvojitě zaslepeným, randomizovaným uspořádáním v paralelních skupinách; studie hodnotila přípravek Azacitidine Accord jako udržovací léčbu u pacientů s AML ve srovnání s placebem. Zařazeni byli pacienti s de novo AML, sekundární AML po předchozí diagnóze myelodysplastických syndromů (MDS) nebo chronické myelomonocytické leukemie (CMML); pacienti byli ve věku ≥ 55 let a dosáhli první kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi) během 4 měsíců (+/- 7 dnů) po intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační léčbou nebo bez ní. V době randomizace nebyli pacienti způsobilí pro HSCT, takže zahrnuti byli pacienti, kteří neměli dárce transplantátu, nebo kteří se rozhodli HSCT nepodstoupit. Pacientům v obou léčebných ramenech byla věnována nejlepší možná podpůrná péče, jak ji zkoušející pokládal za nezbytnou. Nejlepší možná podpůrná péče spočívala mimo jiné v léčbě transfuzemi erytrocytů (RBC), transfuzemi trombocytů, v použití látek stimulujících erytropoézu, antibiotik, antivirotik a/nebo antimykotik, GCSF, antiemetik a v podpoře výživy. Pacientům, kteří po dokončení intenzivní indukční léčby s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli CR/CRi, byl podáván přípravek Azacitidine Accord v dávce 300 mg (n = 236) nebo placebo (n = 233) jednou denně ve dnech 1 až 14 každého 28denního cyklu. Došlo-li k relapsu onemocnění (5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni), režim podávání dávek byl na základě uvážení lékaře prodloužen na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění (v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů) nebo do nepřijatelné toxicity. Do léčebných ramen s přípravkem Azacitidine Accord a s placebem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno celkem 472 pacientů. V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění populace pacientů s AML, jak je zachycuje tabulka 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) pro rameno s přípravkem Azacitidine Accord versus 5,7 měsíců (rozsah: 0,7 až 68,5 měsíců) pro rameno s placebem. V důsledku relapsu AML byl režim podávání dávek rozšířen na 300 mg jednou denně po dobu 21 dní u celkem 51 pacientů (21 %) užívajících přípravek Azacitidine Accord a u 40 pacientů (17 %) užívajících placebo. Ze 469 pacientů ve studii fáze 3, kteří podstoupili léčbu, bylo 61 % (285/469) ve věku 65 let nebo starších a 11 % (51/469) ve věku 75 let nebo starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Azacitidine Accord. Tabulka 3: Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním ve studii CC-486-AML-001 Parametr Azacitidine Accord (n = 238) Placebo (n = 234) Věk (roky) Medián (min., max.) 68,0 (55, 86) 68,0 (55, 82) Věková kategorie, n (%) < 65 let 66 (27,7) 68 (29,1) ≥ 65 let až < 75 let 144 (60,5) 142 (60,7) ≥ 75 let 28 (11,8) 24 (10,3) Pohlaví, n (%) Muži 118 (49,6) 127 (54,3) Ženy 120 (50,4) 107 (45,7) Rasa, n (%) Běloši 216 (90,8) 197 (84,2) Černoši nebo Afroameričané 2 (0,8) 6 (2,6) Asiaté 6 (2,5) 20 (8,5) Jiná 12 (5,0) 11 (4,7) Nezjištěno nebo nehlášeno 2 (0,8) 0 (0) Výkonnostní stav dle ECOG, n (%) 0 116 (48,7) 111 (47,4) 1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4) 3 0 (0) 2 (0,9) Stav cytogenetického rizika v době diagnózy,n (%) Střední riziko 1 203 (85,3) 203 (86,6) Vysoké riziko 2 35 (14,7) 31 (13,2) Úvodní klasifikace AML, n (%) AML s rekurentními genetickýmiabnormalitami 39 (16,4) 46 (19,7) AML se změnami souvisejícímis myelodysplazií 49 (20,6) 42 (17,9) Myeloidní novotvary související s léčbou 2 (0,8) 0 (0) AML jinak nespecifikovaná 148 (62,2) 145 (62,0) Chybí 0 (0) 1 (0,4) Typ AML, n (%) Primární (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Sekundární 25 (10,5) 18 (7,7) Stav MRD při randomizaci 3 , n (%) Negativní 133 (55,9) 111 (47,4) Pozitivní 103 (43,3) 116 (49,6) Chybí 2 (0,8) 7 (3,0) AML = akutní myelogenní leukemie, MDS = myelodysplastický syndrom, CMML = chronická myelomonocytická leukemie, ECOG = Eastern cooperative oncology group, CR = morfologická kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. 1 Střední riziko bylo definováno jako normální cytogenetika +8, t(9;11) nebo jiné nedefinované hodnoty. 2 Vysoké riziko bylo definováno jako komplex (≥ 3 abnormality): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23-non-t(9; 11), inv(3), t(3; 3), t(6; 9) nebo t(9; 22). Zdroj pro střední a vysoké riziko: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology pro AML. 3 Stav MRD v kostní dřeni byl stanoven ve screeningovém období průtokovou cytometrií s úrovní citlivosti 0,1 %. Většina pacientů absolvovala po indukční léčbě konsolidační léčbu, a to jak v léčebném rameni s přípravkem Azacitidine Accord (78 %), tak v rameni s placebem (82 %); více než 90 % těchto pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo po indukční léčbě 1 nebo 2 cykly konsolidační léčby (tabulka 4). Tabulka 4: Konsolidační léčba ve studii CC-486-AML-001 Parametr Azacitidine Accord(n = 238) Placebo (n = 234) Konsolidační léčba podstoupená po indukci Ano, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1) 1. cyklus, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2. cyklus, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3. cyklus, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Ne, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9) Stav CR/CRi při randomizaci CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8) CR/CRi a nedosaženo, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Chybí, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. a U těchto pacientů byla hodnota blastů v kostní dřeni ve výchozím stavu nižší než 5 % a současně hodnota ANC < 1 × 10 9 a hodnota trombocytů < 100 × 10 9 . Účinnost přípravku Azacitidine Accord u dospělých pacientů s AML byla stanovena na základě celkové doby přežití (OS) a doby přežití bez relapsu (RFS). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CC-486-AML-001 (populace ITT) Cílové parametry Azacitidine Accord(n = 238) Placebo (n = 234) Celková doba přežití Příhody OS, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medián OS, měsíce (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Poměr rizika (95% CI) 0,69 (0,55; 0,86) p-hodnota 0,0009 Doba přežití bez relapsu Příhody, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medián RFS, měsíce (95% CI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) Poměr rizika (95% CI) 0,65 (0,52; 0,81) p-hodnota 0,0001 Doba do relapsu Pacienti s relapsem, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Medián doby do relapsu, měsíce (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4) Cílové parametry Azacitidine Accord(n = 238) Placebo (n = 234) Doba do ukončení léčby Ukončení léčby, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) Medián doby do ukončení léčby, měsíce(95% CI) 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4) Ukončení léčby – relaps onemocnění, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) CI = interval spolehlivosti Analýzy OS a RFS z předem specifikovaných podskupin prokázaly konzistentní léčebný účinek přípravku Azacitidine Accord ve všech podskupinách vymezených na základě demografických parametrů a parametrů souvisejících s onemocněním, včetně cytogenetického rizika ve výchozím stavu, počtu dříve absolvovaných cyklů konsolidační léčby a stavu CR/CRi. Výsledky OS (viz obrázek 1) a RFS (viz obrázek 2) znázorňují Kaplan-Meierovy křivky. Stratifikovaný poměr rizika: P-hodnota stratifikovaného log_rank testu: 0,69 (95% CI:0,55–0,86) 0,0009 Medián OS: 24,7 Medián OS: 14,8 Doba (měsíce) od randomizace Počet rizikových pacientů Pravděpodobnost přežití Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití: Azacitidine Accord versus placebo (populace ITT) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 azacitidin placebo azacitidin placebo Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez relapsu: Azacitidine Accord versus Stratifikovaný poměr rizika: 0,65 (95% CI:0,52–0,81) P-hodnota stratifikovaného log_rank 0,0001 testu: Medián RFS: 10,2 Medián RFS: 4,8 Doba (měsíce) od randomizace Počet rizikových pacientů Pravděpodobnost přežití placebo (populace ITT) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 azacitidin placebo azacitidin placebo U pacientů, jimž byl v důsledku relapsu onemocnění rozšířen režim podávání dávek na 300 mg po dobu 21 dnů, byl medián OS (22,8 měsíců u přípravku Azacitidine Accord a 14,6 měsíců u placeba) a medián RFS (7,4 měsíců u přípravku Azacitidine Accord a 4,6 měsíců u placeba) srovnatelný s celkovými výsledky studie. Azacitidine Accord vykázal ve srovnání s placebem příznivý léčebný vliv na OS jak u pacientů s pozitivní (MRD-pozitivní), tak i negativní (MRD-negativní) minimální reziduální nemocí (minimal residual disease, MRD). Léčebný vliv na OS byl výraznější u MRD pozitivních pacientů (HR = 0,69; 95% CI: 0,51, 0,93) než u MRD negativních pacientů (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Kvalita života související se zdravím (HRQoL) HRQoL byla hodnocena pomocí Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale (FACIT – škála únavy), a Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility indexu a vizuální analogové škály (VAS). Ve výchozím stavu vykazovali pacienti nízkou hladinu únavy a slušnou hodnotu HRQoL, jež byly obecně srovnatelné s hodnotami u jedinců běžné populace podobného věku. Hodnota HRQoL se při užívání přípravku Azacitidine Accord v průběhu času udržela na stejné hladině, a to jak ve srovnání s výchozím stavem, tak s hodnotou při užívání placeba. Bylo zjištěno, že jak doba do definitivního zhoršení, tak podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zhoršení, byly u jedinců užívajících přípravek Azacitidine Accord a užívajících placebo podobné. Celkově tato zjištění prokazují, že HRQoL byla v léčebných ramenech s přípravkem Azacitidine Accord i s placebem podobná, a že v průběhu času nedocházelo ke klinicky významnému zhoršování.