YORVIPATH 168MCG/0,56ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, hormony příštitných tělísek a analoga, ATC kód: H05AA05 Mechanismus účinku Endogenní parathormon (PTH) je vylučován příštítnými tělísky jako polypeptid o 84 aminokyselinách.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ PTH působí prostřednictvím receptorů parathormonu na povrchu buněk, které jsou například exprimovány v kostní, ledvinové a nervové tkáni. Aktivace PTH1R stimuluje kostní obrat, zvyšuje renální reabsorpci kalcia a vylučování fosfátů a zajišťuje syntézu aktivního vitaminu D. Palopegteriparatid je proléčivo, které se skládá z PTH(1-34) konjugovaného k methoxypolyethylenglykolovému nosiči (mPEG) prostřednictvím patentovaného linkeru TransCon. PTH(1-34) a jeho hlavní metabolit, PTH(1-33), mají podobnou afinitu k PTH1R a aktivují jej stejně jako endogenní PTH. Za fyziologických podmínek se PTH kontrolovaně odštěpuje z palopegteriparatidu, aby byla zajištěna kontinuální systémová expozice aktivnímu PTH. Klinická účinnost a bezpečnost Studie u pacientů s prokázanou hypoparatyreózou Pivotní klinické hodnocení fáze 3 PaTHway (TCP-304) hodnotilo účinnost a bezpečnost přípravku Yorvipath jako substituční terapie PTH u dospělých s hypoparatyreózou. Do 26týdenního dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období klinického hodnocení byli zařazeni randomizovaní pacienti (3 : 1), kterým byl podáván přípravek Yorvipath v zahajovací dávce 18 mikrogramů/den nebo placebo, podávané současně s konvenční terapií (suplementace kalcia a aktivní vitamin D). Randomizace byla stratifikována podle etiologie hypoparatyreózy (tj. pooperační oproti všem ostatním příčinám). Studijní léčba (palopegteriparatid nebo placebo) a konvenční terapie byly následně titrovány podle dávkovacího algoritmu, který se řídil hladinami kalcia v séru upravenými o albumin. Průměrný věk pacientů při náboru byl 49 let (19 až 78 let; 12 % pacientů bylo ≥ 65 let) a většina pacientů byly ženy (78 %) a běloši (93 %). Osmdesát pět procent (85 %) pacientů mělo hypoparatyreózu získanou po operaci krku. Z pacientů s jinou etiologií hypoparatyreózy mělo 7 (8,5 %) pacientů idiopatické onemocnění, 2 pacienti měli autoimunitní polyglandulární syndrom typu 1 (APS-1), 1 pacient měl autozomálně dominantní hypokalcemii typu 1 (ADH1, mutace CaSR), 1 pacient měl DiGeorgeův syndrom a 1 pacient měl syndrom hypoparatyreózy, senzorineurální hluchoty a dysplazie ledviny (HDR) (mutace GATA3). Před randomizací podstoupili všichni pacienti přibližně 4týdenní screeningové období, během něhož byly upraveny doplňky kalcia a aktivního vitaminu D tak, aby bylo dosaženo koncentrace kalcia v séru upravené o albumin v rozmezí 1,95 až 2,64 mmol/l (7,8 až 10,6 mg/dl), koncentrace hořčíku ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) a pod horním referenčním rozmezím normy a koncentrace 25(OH) vitaminu D v rozmezí 50 až 200 nmol/l (20 až 80 ng/ml). Při konvenční terapii byli pacienti léčeni průměrnými výchozími dávkami kalcia (elementárního) 1 839 mg/den. Průměrné výchozí dávky aktivního vitaminu D byly 0,75 mikrogramů/den u pacientů léčených kalcitriolem (n = 70) a 2,3 mikrogramů/den u pacientů léčených alfakalcidolem (n = 12). Výchozí průměrná hladina kalcia v séru upravená o albumin a průměrná hladina kalcia ve 24hodinové moči byly v obou léčených skupinách podobné: průměrná hladina kalcia v séru byla 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) u přípravku Yorvipath a 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) u placeba a průměrná hladina kalcia ve 24hodinové moči byla 392 mg/den u přípravku Yorvipath a 329 mg/den u placeba. Primární cílový parametr Složený primární cílový parametr účinnosti byl definován jako podíl pacientů, kteří v 26. týdnu dosáhli: hladiny kalcia v séru v normálním rozmezí (2,07 až 2,64 mmol/l [8,3 až 10,6 mg/dl]), nezávislosti na konvenční terapii definované jako nevyžadující žádný aktivní vitamin D a ≤ 600 mg/den doplňků kalcia a nezvýšení předepsané studijní léčby v průběhu 4 týdnů před 26. týdnem. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podskupinu skóre domén škály HPES (Hypoparathyroidism Patient Experience Scale) a skóre dílčích škál 36-Item Short Form Survey (SF- 36). Počet pacientů splňujících složený primární cílový parametr ve srovnání se skupinou s placebem a každou složku primárního cílového parametru v 26. týdnu je uveden v tabulce 3. Tabulka 3: TCP-304: Míra odpovědí na základě primárního cílového parametru v 26. týdnu Yorvipath (N = 61) (n, %) Placebo (N = 21) (n, %) Rozdíl v míře odpovědí (95 % CI) Odpověď v 26. týdnu 48 (78,7 %) 1 (4,8 %) 74,0 %(60,4 %, 87,6 %)p < 0,0001 Odpověď pro jednotlivé složky Hladina kalcia v séru upravená o albumin v normálním rozmezí a 49 (80,3 %) 10 (47,6 %) 32,7 %(9,2 %, 56,3 %) Nezávislost na aktivním vitaminu D b 60 (98,4 %) 5 (23,8 %) 74,6 %(56,1 %, 93,1 %) Nezávislost na terapeutických dávkách kalcia c 57 (93,4 %) 1 (4,8 %) 88,7 %(77,7 %, 99,7 %) Žádné zvýšení dávky přípravku Yorvipath d 57 (93,4 %) 12 (57,1 %) 36,4 %(14,2 %, 58,5 %) a Normální rozmezí pro hladinu kalcia v séru upravenou o albumin bylo 2,07 až 2,64 mmol/l (8,3 až 10,6 mg/dl). b Všechny stávající denní dávky aktivního vitaminu D se rovnaly nule a užívání dávek podle okolností po dobu ≤ 7 dnů během 4 týdnů před návštěvou v 26. týdnu. c Průměrné stávající denní dávky elementárního kalcia ≤ 600 mg a užívání dávek podle okolností po dobu ≤ 7 dnů během 4 týdnů před návštěvou v 26. týdnu. d Žádné zvýšení dávky přípravku Yorvipath během 4 týdnů před návštěvou v 26. týdnu. Zkratky: CI: interval spolehlivosti. Sekundární cílové parametry Příjem konvenční terapie: dávky kalcia a aktivního vitaminu D V rámci hodnocení PaTHway fáze 3 bylo v 26. týdnu 93 % (57/61) pacientů ve skupině Yorvipath schopno vysadit konvenční terapii (tj. vysadit aktivní vitamin D a terapeutické dávky kalcia). Všichni pacienti ve skupině Yorvipath vysadili aktivní vitamin D nejpozději v 8. týdnu a trvale snížili terapeutické dávky kalcia. Ve skupině Yorvipath došlo k významnému snížení příjmu konvenční terapie od výchozího stavu do 26. týdne ve srovnání s placebem: aktivního vitaminu D (nominální p- hodnota < 0,0001), dávky kalcia (nominální p-hodnota = 0,0003) a denní zátěže množstvím léků (nominální p-hodnota < 0,0001) (tabulka 4). Tabulka 4: Sekundární cílové parametry: příjem konvenční terapie ve 26. týdnu – zaslepené období (populace ITT) Yorvipath (n/N = 60/61) a Placebo (n/N = 19/21) a Nominální p-hodnota Výchozí stav 26. týden Výchozí stav 26. týden Doplňková dávka aktivního vitaminu D (µg), průměrná hodnota (SD) 1,0 (0,7) 0,0 (0,0) 1,0 (0,6) 0,6 (0,7) < 0,0001 Doplňková dávka kalcia (mg), průměrná hodnota (SD) 1 737 (907) 274 (177) 2 089 (1 448) 1 847 (1 326) 0,0003 Denní zátěž množstvím léků (počet tablet konvenční terapie), průměrná hodnota(SD) 6,6 (2,1) 0,5 (1,7) 6,3 (2,8) 5,4 (3,2) < 0,0001 Nominální p-hodnota z testování rozdílů ve změně od výchozího stavu do 26. týdne mezi přípravkem Yorvipath a placebem. a N je počet pacientů v populaci ITT (intent-to-treat; populace podle původního léčebného záměru); n je počet pacientů s údaji ve výchozím stavu i v 26. týdnu. Sérové biochemické testy Průměrná hladina kalcia v séru se u pacientů léčených palopegteriparatidem zpočátku zvýšila a zůstala v normálním rozmezí (obrázek 2). U pacientů dostávajících placebo se hladina kalcia v séru mírně snížila a klesla pod normální rozmezí ve 2. týdnu (průměrná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l) a ve 26. týdnu (průměrná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l). Průměrná hodnota LS rozdílu mezi léčbou přípravkem Yorvipath a placebem byla v 26. týdnu 0,17 mmol/l (95 % CI: 0,100; 0,247; nominální hodnota p < 0,0001). Obrázek 2: Hladina kalcia v séru (průměrná hodnota ± SE) podle návštěvy – zaslepené období (populace ITT) Průměrná (+/-SE) hladina kalcia v séru upravená o albumin (mmol/l) Doba (týdny) Palopegteriparatid Placebo Průměrná hladina fosfátů v séru u pacientů léčených palopegteriparatidem byla ve výchozím stavu v normálním rozmezí a do 26. týdne v rámci normálního rozmezí klesala (průměrná změna od výchozího stavu do 26. týdne byla –0,13 mmol/l). Součin průměrné hladiny kalcia a fosfátu v séru se u pacientů léčených přípravkem Yorvipath snížil a zůstal stabilní v rámci normálního rozmezí až do 26. týdne. 24hodinové vylučování kalcia v moči Terapie přípravkem Yorvipath normalizovala průměrné 24hodinové vylučování kalcia v moči a vykazovala větší snížení 24hodinového vylučování kalcia v moči ve srovnání s placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Yorvipath u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při hypoparatyreóze v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP), v indikaci léčby hypoparatyreózy.