RETSEVMO 120MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX22 Mechanismus účinku Selperkatinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru RET (rearranged during transfection).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Selperkatinib inhiboval nemutovaný (wild-type) RET, několik mutovaných izoforem RET i VEGFR1 a VEGFR3 s hodnotami IC50 v rozmezí od 0,92 nM do 67,8 nM. V dalších enzymatických analýzách selperkatinib ve vyšších koncentracích, kterých ještě bylo možné klinicky dosáhnout, inhiboval také FGFR1, 2 a 3. Ve vazebné analýze při koncentraci selperkatinibu 1 µM byla pozorována významná antagonická vazebná aktivita (> 50 %) pro 5-HT (serotonin) transportér (70,2% antagonista) a α2C adrenoreceptor (51,7% antagonista). Koncentrace 1 µM je přibližně 7krát vyšší než maximální plazmatická koncentrace nevázané látky při účinné dávce selperkatinibu. Některé bodové mutace RET nebo chromozomální přeskupení zahrnující fúze RET s různými partnery bez posunu čtecího rámce (in-frame fúze) mohou způsobit vznik konstitutivně aktivovaných chimerických RET fúzních proteinů, které mohou působit jako onkogenní drivery podporující proliferaci buněk nádorových linií. V in vitro a in vivo nádorových modelech prokázal selperkatinib protinádorovou aktivitu v buňkách nesoucích konstitutivně aktivovaný RET protein vznikající při fúzích genů a mutacích, mezi něž patří CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T. Selperkatinib navíc prokázal protinádorovou aktivitu u myší, jimž byl intrakraniálně implantován nádor od pacienta pozitivní na RET fúzi. Farmakodynamické vlastnosti Srdeční elektrofyziologie V důkladné studii QT intervalu s pozitivní kontrolou 32 zdravých subjektů nebyla pozorována žádná velká změna (tj. změna> 20 ms) v QTcF intervalu při koncentracích selperkatinibu podobných těm, které lze pozorovat při terapeutickém režimu dávkování. Analýza expozice-odpověď naznačila, že vyšší než terapeutické koncentrace mohou způsobit prodloužení QTc intervalu >20 ms. U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu. U pacientů tedy může být nutné přerušit podávání přípravku nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Retsevmo byla hodnocena u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou RET fúze, karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, u ostatních solidních nádorů s pozitivitou RET fúze a u dospělých a dospívajících pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do multicentrické, jednoramenné nezaslepené klinické studie fáze 1/2: studie LIBRETTO-001. Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431 fáze 3 (viz odstavec NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby). Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena ve studii fáze 3 LIBRETTO-531 (viz odstavec Medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem (MTC)). Studie LIBRETTO-001 mělo dvě části: fázi 1 (eskalace dávky) a fázi 2 (expanze dávky). Primárním cílem fáze 1 bylo stanovit doporučenou dávku selperkatinibu pro fázi 2. Primárním cílem fáze 2 bylo vyhodnotit protinádorovou aktivitu selperkatinibu stanovením míry objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate, ORR), která bude hodnocena nezávislým kontrolním výborem. Do studie byli zařazeni pacienti s neměřitelným i měřitelným onemocněním dle kritérií RECIST 1.1, u nichž byla prokázána alterace genu RET v nádoru. Do studie mohli být zařazeni pacienti se stabilními metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), zatímco pacienti se symptomatickým primárním nádorem CNS, metastázami, leptomeningeální karcinomatózou nebo kompresí míchy byli z účasti ve studii vyloučeni. Dále byli vyloučeni pacienti, u nichž byla jiná známá primární driver alterace než RET, měli klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo měli v anamnéze infarkt myokardu nebo QTcF interval> 470 ms. Pacienti ve fázi 2 studie užívali přípravek Retsevmo v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Alterace genu RET byla prospektivně stanovena v místních laboratořích pomocí technologie sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS), polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Primární hodnocený parametr účinnosti byl výskyt ORR podle RECIST v1.1, dle hodnocení zaslepené nezávislé kontrolní komise (IRC). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby LIBRETTO-431 Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431, multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s léčbou na bázi platiny a pemetrexedem v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivitou RET fúze. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC bez předchozí systémové léčby metastazujícího onemocnění. Do studie byli zařazeni i pacienti, kteří dostávali adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, pokud byla poslední dávka léčby dokončena nejméně 6 měsíců před randomizací. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu dvakrát denně (zahajovací dávka), nebo léčbu na bázi platiny a pemetrexed v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj. Pacienti byli stratifikováni podle geografické oblasti (východní Asie vs. ostatní), výskytu mozkových metastáz hodnoceného zkoušejícím na začátku studie (nepřítomné či neznámé vs. přítomné) a podle toho, zda zkoušející zamýšlel (před randomizací) pacienta léčit pembrolizumabem nebo ne. Primárním hodnoceným parametrem účinnosti bylo PFS podle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent central review, BICR). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly OS, ORR/ míra kontroly nemoci (Disease Control Rate DOR)/DCR podle BICR, intrakraniální ORR/DOR hodnocené BICR a dobu do zhoršení plicních příznaků hodnocenou pomocí NSCLC- dotazníku pro hodnocení symptomů (Symptom Assessment Questionnaire, SAQ). Z 261 pacientů zařazených a randomizovaných do studie LIBRETTO-431 v rámci populace se záměrem léčit (ITT - Intention to Treat), bylo 212 pacientů stratifikováno podle záměru zkoušejícího (před randomizací) léčit pacienta pembrolizumabem, aby se vytvořila populace ITT-pembrolizumab. V populaci ITT-pembrolizumab dostávalo 129 pacientů selperkatinib, zatímco 83 pacientů dostávalo chemoterapii na bázi platiny s pemetrexedem a s pembrolizumabem. Medián věku pacientů v populaci ITT-pembrolizumab byl 61,5 roku (rozmezí: 31 až 84 let). Z těchto pacientů 53,3 % byly ženy; 41,3 % pacientů byli běloši; 56,3 % byli Asijci, 1 % byli černoši. Nikdy nekouřilo 67,9 % pacientů. V populaci ITT-pembrolizumab mělo 93 % metastazující onemocnění a 20,3 % pacientů mělo při vstupu do studie metastázy v CNS. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0–1 (96,7 %) nebo 2 (3,3 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (44,8 %), následovaný CCDC6 (9,9 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS jak v populaci ITT-pembrolizumab, tak v populaci ITT. Primární výsledky účinnosti pro populaci ITT-pembrolizumab u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4 LIBRETTO-431: souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab) Selperkatinib Kontrola (chemoterapie na bázi platiny s pemetrexedema pembrolizumab) Přežití bez progrese n = 129 n = 83 Medián [měsíce] (95% CI) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) Poměr rizik (95% CI) 0,465 (0,309; 0,699) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota 0,0002 24měsíční PFS (%) (95% CI) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7) Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Kompletní odpověď n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Částečná odpověď n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Trvání odpovědi* Medián [měsíce] (95% CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi 24 měsíců (95% CI) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 17,97 měsíců (25., 75. percentil: 12,32; 21,03) v rameni se selperkatinibem a 14,55 měsíců (25., 75. percentil: 9,69; 20,73) v kontrolním rameni. Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 1. květen 2023 Obrázek 1. LIBRETTO-431: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 1. květen 2023 Data OS nebyla v době primární analýzy PFS dostatečně zralá pro hodnocení. V době aktualizace deskriptivní průběžné analýzy OS (43 % předem specifikovaných událostí OS pro finální analýzu, s uzavřením sběru dat 1. května 2024) bylo v populaci ITT pozorováno 75 událostí napříč oběma rameny a poměr rizik (hazard ratio, HR) byl 1,259 ([95% CI: 0,777, 2,040]; p=0,3496). Po 30 měsících bylo odhadované celkové přežití 71 % (95% CI: 63, 78) v rameni se selperkatinibem a 76 % (95% CI: 66, 84) v kontrolním rameni. Celkové přežití může být ovlivněno nerovnováhou v léčbě po progresi. Ze 68 pacientů v kontrolním rameni, kteří měli progresi onemocnění, 50 pacientů (74 %) dostalo při progresi selperkatinib. Ze 71 pacientů v rameni se selperkatinibem, kteří měli progresi onemocnění, 16 (23 %) dostalo chemoterapii a/nebo terapii inhibitory imunitních kontrolních bodů a 44 (62 %) pokračovalo v léčbě selperkatinibem. V populaci ITT-pembrolizumab selperkatinib významně oddálil dobu do zhoršení příznaků NSCLC hlášených pacienty dle měření celkového skóre dotazníku pro posouzení příznaků NSCLC- SAQ (zvýšení o ≥2 body) v porovnání s kontrolní skupinou (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; v rameni se selperkatinibem nebylo dosaženo mediánu času do zhoršení oproti 1,9 měsíce [95% CI: 0,7; 6,6]) v kontrolním rameni. Dále selperkatinib významně oddálil dobu do potvrzeného zhoršení tělesných funkcí a udržel celkovou kvalitu života v průběhu času. LIBRETTO-001 Ze 362 pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze zařazených do studie LIBRETTO-001 bylo 69 dosud neléčených. Medián věku byl 63 let (rozmezí 23 let až 92 let). Celkem 62,3 % pacientů byly ženy, 69,6 % pacientů byli běloši, 18,8 % byli Asijci, 5,8 % byli černoši a 69,6 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,6 %) měla metastazující onemocnění při zařazení a 23,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (94,2 %) nebo 2 (5,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (69,6 %), dále CCDC6 (14,5 %) a poté NCOA4 (1,4 %). Výsledky účinnosti u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n 69 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7) Kompletní odpověď n (%) 5 (7,2) Částečná odpověď n (%) 52 (75,4) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 6 měsíců (95% CI) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 měsíců (95% CI) 66,7 (52,4; 77,6) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 37,09 měsíců (25.; 75. percentil: 24,0; 45,1) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023 Již léčený NSCLC s pozitivitou RET fúze Celkem 247 pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii na bázi platiny ve studii LIBRETTO-001. Medián věku byl 61 let (rozmezí 23 let až 81 let). Celkem 56,7 % pacientů byly ženy, 43,7 % pacientů byli běloši, 47,8 % byli Asijci, 4,9 % byli černoši a 66,8 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,8 %) měla při zařazení metastazující onemocnění a 31,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (97,1 %) nebo 2 (2,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (61,9 %), následovaný CCDC6 (21,5 %) a poté NCOA4 (2,0 %). Medián počtu předchozích systémových terapií byl 2 (rozmezí 1–15) a 43,3 % (n = 107/247) pacientů obdrželo 3 nebo více předchozích režimů systémové léčby; předchozí léčba zahrnovala anti PD1/PD L1 léčbu (58,3 %), multikinázový inhibitor (MKI) (31,6 %) a taxany (34,8 %); 41,3 % mělo jinou systémovou léčbu. Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 6 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n 247 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 61,5 (55,2; 67,6) Kompletní odpověď n (%) 20 (8,1) Částečná odpověď n (%) 132 (53,4) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián 95% CI 31,6 (20,4; 42,3) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 6 měsíců (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 měsíců (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 39,52 měsíců (25.; 75. percentil: 24,6; 45,0) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023 Odpověď v CNS u NSCLC s pozitivitou RET fúze ORR v CNS hodnocená pomocí BICR byla ve studii LIBRETTO-431 82,4 % (14/17 95% CI: 56,6; 96,2) u 17 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu léčených selperkatinibem, vs. 58,3 % (7/12 95% CI: 27,7; 84,4) u 12 pacientů v kontrolním rameni populace ITT-embrolizumab. CR byla pozorována u 6/17 (35,3 %) pacientů v rameni se selperkatinibem oproti 2/12 (16,7 %) pacientů v kontrolním rameni. S mediánem doby sledování DOR 9,92 měsíce (95% CI: 7,66; 18,10) v rameni se selperkatinibem a 12,68 měsíců (95% CI: 2,79; NE) v kontrolním rameni nebylo u selperkatinibu mediánu DOR dosaženo (95% CI: 7,62; NE) v porovnání s 13,4 měsíce (95% CI: 3,45; NE) v kontrolním rameni. U 192 pacientů, u nichž jsou k dispozici výchozí intrakraniální skeny, byl poměr rizik pro dobu do progrese do CNS z konkrétní příčiny, hodnocený BICR, 0,28; 95% CI: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95% CI: 0,04; 0,69 pro 150 pacientů bez výchozích intrakraniálních metastáz a HR 0,61; 95% CI: 0,19; 1,92 pro 42 pacientů s výchozími intrakraniálními metastázami). K první příhodě progrese do CNS došlo u 8 pacientů (6,7 %) v rameni se selperkatinibem v porovnání s 13 pacienty (18,1 %) v kontrolním rameni. ORR u CNS hodnocená IRC byla 84,6 % (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacientů s měřitelným onemocněním ve studii LIBRETTO-001. CR byla pozorována u 7 (26,9 %) pacientů a PR u 15 (57,5 %) pacientů. Medián CNS DOR byl 9,36 měsíce (95% CI: 7,4; 15,3). Systémovou léčbou dosud neléčený karcinom štítné žlázy s RET fúzí Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří dosud nedostávali jinou systémovou terapii než radioaktivní jód a byli zařazeni do studie LIBRETTO 001, mělo 24 pacientů možnost být sledováno po dobu nejméně 6 měsíců a byli považováni za způsobilé k hodnocení účinnosti. Medián věku byl 60,5 roku (rozmezí 20 až 84 let). 58,3 % pacientů byli muži a 75 % pacientů byli běloši. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (95,8 %) nebo 2 (4,2 %). Celkem 100 % pacientů mělo v anamnéze metastazující onemocnění. Před zařazením do studie dostávalo 22 z 24 pacientů (91,7 %) radioaktivní jód, a bylo proto považováno za radiojod refrakterní. Různé histologie zastoupené u 24 pacientů zahrnovaly: papilární karcinom(n=23) a špatně diferencovaný karcinom (n=1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (62,5 %) následovaný NCOA4 (29,2 %). Výsledky účinnosti u systémovou léčbou dosud neléčených pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinnostíhodnocení IRC n 24 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9) Kompletní odpověď n (%) 5 (20,8) Částečná odpověď n (%) 18 (75,0) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián 95% CI NE (42,8; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 měsíců (95% CI) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 měsíců (95% CI) 88,9 (62,4; 97,1) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 54,80 měsíců (25.; 75. percentil: 32,3; 62,5) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025 Dříve léčený karcinom štítné žlázy s pozitivitou RET fúze Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří již byli léčení jinou systémovou léčbou než radioaktivním jódem a byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo možné sledovat po dobu alespoň šesti měsíců a považovat za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti 41 pacientů. Medián věku byl 58 let (rozmezí od 25 do 88 let). Z toho 43,9 % pacientů byli muži. Celkem 58,5 % pacientů byli běloši, 29,3 % Asijci, 7,3 % černoši. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0–1 (92,7 %) nebo 2 (7,3 %). Celkem 100 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Medián počtu předchozích systémových terapií, které pacienti obdrželi, byl 3 (rozmezí: 1–7). Nejčastější předchozí léčba zahrnovala radioaktivní jód (73,2 %), MKI (85,4 %). Jinou systémovou léčbu obdrželo 9,8 % pacientů. Populace 41 pacientů zahrnovala různé histologické typy onemocnění: papilární (n = 31), špatně diferencovaný (n = 5), anaplastický karcinom (n = 4) a karcinom z Hurthleho buněk (n = 1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (61,0 %) a NCOA4 (19,5 %). Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n 41 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4) Kompletní odpověď n (%) 5 (12,2) Částečná odpověď n (%) 30 (73,2) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 26,7 (12,1; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 měsíců (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 33,87 měsíců (25., 75. percentil: 12,9; 44,8) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem LIBRETTO-531 Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena v multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s kabozantinibem nebo vandetanibem dle výběru lékaře u pacientů s progredujícím, pokročilým MTC s mutací RET dosud neléčeným inhibitorem kinázy. Vhodní k zařazení do studie byli dospělí nebo dospívající pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC bez předchozí léčby inhibitorem kinázy. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu dvakrát denně (počáteční dávka) nebo kabozantinib (140 mg jednou denně), případně vandetanib (300 mg jednou denně) dle výběru lékaře. Pacienti byli stratifikováni podle mutace RET (M918T vs. jiné) a zamýšlené léčby, pokud by byli randomizováni do kontrolního ramene (kabozantinib vs. vandetanib). Primárním hodnoceným paramentem účinnosti bylo PFS dle RECIST 1,1 hodnocené BICR. Klíčové sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez selhání léčby (TFFS, treatment failure-free survival) a komparativní snášenlivost a další sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS a ORR/DOR hodnocené BICR. Z 291 pacientů zařazených a randomizovaných ve studii LIBRETTO-531 do populace ITT bylo 193 randomizováno do ramene se selperkatinibem a 98 do kontrolního ramene. Z 98 pacientů randomizovaných do kontrolního ramene bylo 73 stratifikováno k léčbě kabozantinibem a 25 vandetanibem. Medián věku pacientů v populaci ITT byl 55 let (rozmezí: 12 až 84 let). Celkem 37,1 % pacientů byly ženy. 69,4 % pacientů byli běloši, 27,7 % Asijci 2,9 % černoši. Většina pacientů (77 %) měla při zařazení metastazující onemocnění. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (98,3 %) nebo 2 (1 %). Nejčastější mutací byla mutace M918T (62,5 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS v populaci ITT. Výsledky účinnosti v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 2. Tabulka 9 LIBRETTO-531: Souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT) Selperkatinib Kontrola (kabozantinib nebo vandetanib) Přežití bez progrese n = 193 n = 98 Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 16,76 (12,22; 25,10) Poměr rizik (95% CI) 0,280 (0,165; 0,475) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota <0,0001 30měsíční PFS (%) (95% CI) 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Přežití bez selhání léčby (treatment failure-free survival)* n = 193 n=98 Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 13,93 (11,27; 25,10) Poměr rizik (95% CI) 0,254 (0,153; 0,423) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota <0,0001 30měsíční TFFS (%) (95% CI) 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Kompletní odpověď n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Částečná odpověď n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Trvání léčebné odpovědi (měsíce) # Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 16,56 (10,41; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 24 měsíců (95% CI) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE, NE) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Přežití bez selhání léčby je definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu: dokumentované radiografické progrese onemocnění podle RECIST 1.1 nebo nepřijatelné toxicity vedoucí k ukončení léčby podle hodnocení zkoušejícího, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. #Medián trvání následného sledování byl 11,14 měsíce (25.; 75. percentil: 5,62; 16,62) v rameni se selperkatinibem a 12,81 měsíce (25.; 75. percentil: 6,34; 15,51) v kontrolním rameni Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023. Obrázek 2. LIBRETTO-531: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023. V době primární analýzy PFS bylo pozorováno napříč oběma rameny studie celkem 18 OS událostí. V populaci ITT byl OS HR 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Míra cenzorování byla 95,9 % v rameni se selperkatinibem a 89,8 % v kontrolním rameni. Porovnání snášenlivosti bylo hodnoceno u 242 pacientů (rameno se selperkatinibem, n=161; kontrolní rameno, n=81). V rameni se selperkatinibem byl statisticky významně nižší podíl doby léčby, kdy pacienti hlásili „vysoký stupeň zátěže nežádoucími účinky“ (8 %) než v kontrolním rameni (24 %) (95% CI: -23 %, -10 %, p<0,0001), dle hodnocení pomocí „Functional Assessment of Cancer Therapy“ položky GP5 odpověď 3 „Docela dost“ nebo 4 „Velmi hodně“. Při pozdější analýze OS s ukončením sběru dat 11. března 2024 bylo pozorováno 26 událostí napříč oběma rameny a HR byl 0,275 (95% CI: 0,124, 0,608). PFS HR pro tuto analýzu byl 0,202 (95% CI: 0,128; 0,320) a ORR pro selperkatinib byla 82,4 % ve srovnání s 43,9 % pro kontrolní rameno. LIBRETTO-001 Z 324 pacientů s MTC s mutací RET zařazených do studie LIBRETTO-001, bylo 143 neléčených kabozantinibem a vandetanibem. Z tohoto počtu nebylo 116 dosud léčeno žádnou systémovou léčbou a 27 dříve dostávalo jinou systémovou léčbu. Medián věku pacientů neléčených kabozantinibem a vandetanibem byl 57 let (rozmezí 15 až 87 let). Dva pacienti (1,4 %) byli ve věku <18 let, 58,0 % pacientů byli muži. Celkem 86,7 % pacientů byli běloši, 5,6 % byli Asijci, 1,4 % byli černoši. Většina pacientů (97,9 %) měla při zařazení do studie metastazující onemocnění. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0–1 (95,9 %) nebo 2 (4,2 %). Nejčastější mutací byla M918T (60,1 %), následovaná extracelulárními mutacemi cysteinu (23,8 %). Výsledky účinnosti u pacientů s MTC s mutací RET neléčených kabozantinibem a vandetanibem jsou shrnuty v tabulce 10. Tabulka 10 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinnostíhodnocení IRC n 143 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4) Kompletní odpověď n (%) 34 (23,8) Částečná odpověď n (%) 84 (58,7) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián, 95% CI NE (51,3; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3) ≥ 24 měsíců (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 39,4 měsíce (25.; 75. percentil: 32,3; 45,4) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Dříve léčený medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET Z pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo 152 dříve léčeno kabozantinibem a/nebo vandetanibem a bylo považováno za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti. Medián věku byl 58 let (rozmezí od 17 let do 90 let);1 pacient (0,7 %) byl ve věku <18 let, 63,8 % pacientů byli muži. Celkem 90,1 % pacientů byli běloši, 1,3 % Asijci a 1,3 % byli černoši. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0-1 (92,7 %) nebo 2 (7,2 %). Celkem 98,0 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Nejčastější mutací byla M918T (65,1 %) následovaná extracelulárními mutacemi cysteinu (15,8 %). Celkem 100 % (n = 152) pacientů obdrželo předchozí systémovou léčbu, medián počtu předchozích režimů systémové léčby byl 2 a 27,6 % (n = 42) obdrželo 3 či více předchozích režimů systémové léčby. Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným MTC s mutací RET jsou shrnuty v tabulce 11. Tabulka 11 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n 152 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0) Kompletní odpověď n (%) 19 (12,5) Částečná odpověď n (%) 99 (65,1) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 45,3 (33,6; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 měsíců (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 38,3 měsíce (25., 75. percentil: 23,0; 46,1) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Jiné solidní nádory s pozitivitou RET fúze Účinnost byla hodnocena u 75 pacientů s RET fúze pozitivními nádory jinými než NSCLC a karcinom štítné žlázy, které vykazovaly progresi onemocnění v průběhu nebo po předchozí systémové léčbě a které neměly žádné další uspokojivé možnosti léčby. Medián věku byl 59 let (rozmezí 21 až 92 let); ženy tvořily 50,7 %; bělochů bylo 60,0 %, Asijců 34,7 % a černochů 4,0 %; Výkonnostní stav ECOG byl 0-1 (90,6 %) nebo 2 (9, 3 %) a 96,0 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Šedesát devět pacientů (92,0 %) bylo léčeno předchozí systémovou léčbou s mediánem 2 předchozích systémových terapií (rozmezí 0 až 9) a 36,0 % obdrželo 3 nebo více předchozích systémových terapií. Žádný pacient nebyl dříve léčen selektivním inhibitorem RET. Nejčastějšími nádory byly nádory tlustého střeva (29,3 %) pankreatu (24,0 %), slinných žláz (6,7 %), sarkom (6,7 %) a cholangiokarcinom (6,7 %). Nejčastějšími fúzními partnery byly NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) a KIF5B (8,0 %). Výsledky účinnosti u solidních nádorů s pozitivitou RET fúze jiných než NSCLC a karcinom štítné žlázy jsou shrnuty v tabulce 12 a tabulce 13. Tabulka 12 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinnostíhodnocení IRC n 75 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 46,7 (35,1; 58,6) Kompletní odpověď n (%) 4 (5,3) Částečná odpověď n (%) 31 (41,3) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 24,54 (11,2; 49,1) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥6 měsíců (95% CI) 82,0 (64,2; 91,5) ≥12 měsíců (95% CI) 68,6 (49,3; 81,8) ≥24 měsíců (95% CI) 52,5 (32,6; 69,0) ≥36 měsíců (95% CI) 43,3 (24,0; 61,1) *Medián trvání následného sledování byl 32,23 měsíce (25., 75. percentil: 13,3; 50,8) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025. Tabulka 13 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi podle typu nádoru Typ nádoru Pacienti (n = 75) ORR (hodnocení IRC) DORrozmezí (měsíce) n (%) 95% CI kolorekta 22 10 (45,5) 24,4; 67,8 4,63; 36,14+ pankreatu 18 9 (50,0) 26,0; 74,0 2,50; 52,14 slinných žláz 5 3 (60,0) 14,7; 94,7 5,72; 37,19 cholangiokarcinom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 7,36; 14,82 sarkom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 3,71; 56,51+ kožní karcinom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 27,14 primární neznámý 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23 prsu 2 PR, CR 15,8; 100,0 2,30+; 17,28 xantogranulom 2 NE, NE a 0,0; 84.2 NA karcinoid 1 PR 2,5; 100,0 49,08 vaječníků 1 PR 2,5; 100,0 28,55+ plicní karcinosarkom 1 NE 0,0; 97,5 NA rektální neuroendokrinní 1 NE 0,0; 97,5 NA tenkého střeva 1 CR 2,5; 100,0 24,54 neuroendokrinní 1 PR 2,5; 100,0 23,13 malobuněčný karcinom plic 1 SD 0,0; 97,5 NA gastroezofageální junkce 1 SD 0,0; 97,5 NA pankreatu, neuroendokrinní 1 PR 2,5; 100,0 17,51+ žaludku 1 SD 0,0; 97,5 NA + označuje trvající odpověď. a Jeden pacient s xantogranulomem měl onemocnění, které nemohlo být hodnoceno pomocí IRC, protože kůže byla jediným místem onemocnění. Na základě hodnocení zkoušejícího měl tento pacient CR. CI = interval spolehlivosti (confidence interval), CR = kompletní odpověď (complete response), DOR = délka trvání odpovědi (duration of response), NA = nelze použít, NE = nelze hodnotit, ORR = míra objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate), PR = částečná odpověď (partial response), SD = stabilizované onemocnění (stable disease). Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025. Vzhledem k vzácnému výskytu nádorů s pozitivitou RET fúze byli studováni pacienti s různými typy nádorů s omezenými počty pacientů u některých typů nádorů, což způsobilo nejistotu odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celé populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u konkrétního typu nádoru. Pediatrická populace K 13. lednu 2023 bylo v probíhající studii fáze 1/2 LIBRETTO 121 u pediatrických pacientů s pokročilým solidním nebo primárním nádorem CNS s aktivační alterací RET léčeno 10 pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze ve věku 12 až ≤ ²↔ let. Z těchto 10 pacientů bylo 8 pacientů mladších 18 let. Z těchto 10 pacientů byli 4 dříve léčeni pouze radioaktivním jódem, 2 byli dříve léčeni systémovou léčbou, která nezahrnovala radioaktivní jód, a 4 nebyli dříve léčeni žádnou systémovou léčbou. U všech 10 pacientů byla dle IRC míra objektivní odpovědi 60,0 % (95% CI: 26,2; 87,8). U 3 pacientů byla potvrzena kompletní odpověď, zatímco u 3 pacientů byla potvrzena částečná odpověď. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se selperkatinibem u pacientů ve věku 6 měsíců a mladších se solidními nádory (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se selperkatinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u recidivujících/refrakterních solidních nádorů zahrnujících solidní nádory s pozitivitou RET fúze, medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET a ostatní nádory s RET alterací/aktivací (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.