SAPHNELO 120MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanismus účinku Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která se s vysokou specifitou a afinitou váže na podjednotku 1 interferonového receptoru typu I (IFNAR1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tato vazba inhibuje signalizaci IFN typu I, čímž blokuje biologickou aktivitu IFN typu I. Anifrolumab také indukuje internalizaci IFNAR1, čímž snižuje hladinu IFNAR1 na povrchu buněk, která je k dispozici pro sestavení receptoru. Blokáda receptorem zprostředkované signalizace IFN typu I inhibuje expresi genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typu I blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní podskupiny T-buněk, čímž obnovuje rovnováhu mezi adaptivní a vrozenou imunitou, která je u SLE narušena. Farmakodynamické účinky U dospělých pacientů se SLE prokázalo podávání anifrolumabu v dávce ≥300 mg intravenózně každé 4 týdny a 120 mg subkutánně jednou týdně konzistentní neutralizaci (≥80%) farmakodynamického (FD) podpisu 21 genů interferonu typu I v krvi. K tomuto potlačení došlo již za 4 týdny po léčbě a v průběhu 52-týdenního léčebného období buď přetrvávalo, nebo bylo dále prohlubováno. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního léčebného období v klinických studiích SLE se FD podpis typu I IFN ve vzorcích krve vrátil k výchozím hladinám během 8 až 12 týdnů. Anifrolumab v dávce 150 mg podaný intravenózně vykazoval < 20% supresi genového podpisu v časných časových bodech, která dosáhla maxima < 60 % na konci léčebného období. U pacientů se SLE s pozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla intravenózní léčba anifrolumabem v dávce 300 mg k numerickému snížení anti-dsDNA protilátek v průběhu času až do 52. týdne. U pacientů s nízkými hladinami komplementu (C3 a C4) bylo u pacientů, kterým byl podán anifrolumab intravenózně v dávce 300 mg pozorováno zvýšení hladin komplementu až do 52. týdne. Klinická účinnost Intravenózní podání Bezpečnost a účinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (Studie 1 [TULIP 1] a Studie 2 [TULIP 2]), které trvaly 52 týdnů. U pacientů byl diagnostikován SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997). Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během klinických studií povoleno. U pacientů, kteří dostávali jinou biologickou léčbu, bylo před zařazením do studie požadováno absolvování wash-out periody (vymývací perioda) v délce nejméně 5 poločasů. Obě studie probíhaly v Severní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii. Pacientům byl podáván anifrolumab nebo placebo formou intravenózní infuze každé 4 týdny. Studie 1 (n=457) a Studie 2 (n=362) měly podobný design. Ve Studii 1 byla primárním cílovým parametrem odpověď na SLE Responder Index SRI-4, definovaná jako splnění každého z následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Snížení SLEDAI 2K o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu; Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný 1 nebo více položkami BILAG A nebo 2 nebo více položkami BILAG B ve srovnání s výchozím stavem; Žádné zhoršení aktivity lupusu oproti výchozímu stavu, definované zvýšením o ≥ 0,30 bodu na tříbodové PGA vizuální analogové škále (VAS); Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem; Žádné přerušení léčby. Ve Studii 2 byla primárním cílovým parametrem odpověď na základě složeného hodnocení lupusu BICLA (British Isles Lupus Assessment Group, based Composite Lupus Assessment) v 52. týdnu, definovaná jako zlepšení ve všech orgánových systémech se střední nebo těžkou aktivitou ve výchozím stavu: Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D a žádné zhoršení BILAG v jiných orgánových systémech, definované ≥ 1 novou hodnotou BILAG A nebo ≥ 2 novými hodnotami BILAG B; Žádné zhoršení SLEDAI-2K oproti výchozímu stavu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení oproti výchozímu stavu o > 0 bodů; Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu v aktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení o ≥ 0,30 bodu na tříbodové škále PGA VAS; Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem; Žádné přerušení léčby. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnuté v obou studiích zahrnovaly udržení snížení dávky OCS a roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu v dávce 300 mg oproti placebu. Demografické údaje pacientů byly v obou studiích obecně podobné; ve Studii 1 a Studii 2 byl medián věku 41,3 a 42,1 let (rozmezí 18-69 let), 4,4 % a 1,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 92 % a 93 % tvořily ženy, 71 % a 60 % běloši, 14 % a 12 % černoši/Afroameričané a 5 % a 17 % Asijci. V obou studiích mělo 72 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). Ve Studi 1 a ve Studii 2 mělo 48 %, resp. 49 % pacientů těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 46 %, resp. 47 % pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B na počátku studie) byly mukokutánní (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) a muskuloskeletální (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systémy Ve Studii 1 a ve Studii 2 bylo 90 % pacientů (v obou studiích) séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA, anti-nuclear antibodies) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21 % a 26 % mělo nízkou hladinu C4. Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %), antimalarika (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) a imunosupresiva (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu). U pacientů, kteří na začátku studie užívali OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), byla průměrná denní dávka 12,3 mg ve Studii 1 a 10,7 mg ve Studii 2. Během týdnů 8-40 museli pacienti s výchozí dávkou OCS ≥ 10 mg/den snížit dávku OCS na ≤ 7,5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění. V případě odpovědi BICLA a SRI-4 nebyli pacienti, kteří ukončili léčbu před 52. týdnem, považováni za respondéry. Ve Studii 1 ave Studii 2 ukončilo léčbu před 52. týdnem 35 (19 %), resp. 27 (15 %) pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, a 38 (21 %), resp. 52 (29 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2 Výsledky účinnosti u dospělých se SLE ve Studii 1 a Studii 2 Studie 1 Studie 2 Anifrolumab 300 mg Placebo Anifrolumab 300 mg Placebo Odpověď BICLA v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N) 47,1(85/180) 30,2(55/184) 47,8(86/180) 31,5(57/182) Studie 1 Studie 2 Anifrolumab 300 mg Placebo Anifrolumab 300 mg Placebo Rozdíl % (95% CI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3) Složky odpovědi BICLA: Zlepšení BILAG, n (%) † 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4) Žádné zhoršení SLEDAI-2K, n (%) † 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6) Žádné zhoršení PGA, n (%) † 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2) Žádné přerušení léčby, n (%) 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4) Žádné užívání omezených léků nad rámec povolený protokolem, n (%) 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) Odpověď SRI-4 v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N) † 49,0(88/180) 43,0(79/184) 55,5(100/180) 37,3(68/182) Rozdíl v % (95% CI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Trvalé snížení OCS ‡ Podíl respondérů, % (n/N) † 49,7(51/103) 33,1(34/102) 51,5(45/87) 30,2(25/83) Rozdíl % (95% CI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Míra vzplanutí Odhad roční míry vzplanutí,(95% CI) 0,57(0,43; 0,76) 0,68(0,52; 0,90) 0,43(0,31; 0,59) 0,64(0,47; 0,86) Odhad poměru četnosti (95% CI) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. * BICLA a SRI-4 jsou založeny na složeném odhadu, kde je přerušení léčby nebo omezené užívání léků součástí kritérií odpovědi. † Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léky nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-respondéry. † Podskupina pacientů s OCS ≥ 10 mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS na ≤7,5 mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne. Dlouhodobé prodloužení Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (výchozí studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE studii. Pacienti, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 150 mg nebo 300 mg ve Studii 1 a Studii 2, byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg v LTE studii. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo ve Studi 1 a Studii 2, byli opět randomizováni v poměru 1:1 a byl jim podáván anifrolumab v dávce 300 mg, nebo placebo, přičemž poměr anifrolumabu v dávce 300 mgku placebu byl v LTE studii přibližně 4:1. Dlouhodobá účinnost byla hodnocena u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg nebo placebo ve výchozí studii a nadále dostávali v LTE studii stejnou léčbu (anifrolumab n=257; placebo n=112). Z toho 69 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (177/257) a 46 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo (52/112), dokončilo celkem 4 roky léčby. V týdnu 208 bylo průměrné skóre SLEDAI-2K (SE) 3,4 (0,25) u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (n=44). Subkutánní podání Bezpečnost a účinnost anifrolumabu podávaného subkutánně byla hodnocena v 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III. Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let, měli diagnostikován SLE dle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997 revised), a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre dle Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupin bylo jim podáváno 120 mg anifrolumabu nebo placebo formou subkutánní injekce jednou týdně. Předem specifikovaná průběžná analýza byla provedena v čase, kdy 220 randomizovaných pacientů dokončilo 52. týden nebo z klinického hodnocení vystoupilo. Z tohoto souboru byly 89 % ženy, 78 % běloši, 7 % Asijci a 4 % černoši/Afroameričané. Medián věku byl 43 let (rozmezí: 19-70). Na začátku mělo 67 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI- 2K skóre ≥10), 45 % mělo těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 50 % mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B ve výchozím stavu) byly muskuloskeletální (95 %) a mukokutánní (92 %) systémy; 2 % postižení kardiorespirační a 2 % postižení renálního orgánového systému. Ve výchozím stavu bylo 95 % pacientů séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA) a 40 % bylo pozitivní na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 33 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 24% nízkou hladinu C4. Výchozí standardní terapie SLE zahrnovala OCS (prednison nebo jeho ekvivalent; průměrná denní dávka 9,8 mg) (82 %); imunosupresiva (56 %) a antimalarika (80 %). Během týdnů 8-40 týdnech museli pacienti s počáteční dávkou OCS ≥10 mg/den snížit dávku OCS na ≤7, 5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění. Randomizace byla stratifikována podle skóre SLEDAI- 2K ve výchozím stavu (<10 vs ≥10 bodů), dávky OCS v den 1 (<10 mg/den vs ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) a výsledků testů interferonového genového podpisu (vysoký vs nízký). Primární analýzy hodnotily snížení celkové aktivity onemocnění měřené odpovědí podle BICLA v 52. týdnu. V průběžné analýze bylo prokázáno statisticky významné a klinicky významné snížení celkové aktivity onemocnění při léčbě dávkou 120 mg anifrolumabu podávaného subkutánně v porovnání s placebem. Tabulka 3 Míra odpovědi dle BICLA v 52. týdnu Anifrolumab 120 mg Placebo Míra odpovědí dle BICLA Podíl respondérů, % (n/N)* 59,4 (65/109) 43,9 (49/111) Rozdíl v % (95 % CI) 15,5 (2,3; 28,6) Anifrolumab 120 mg Placebo Složky odpovědi BICLAǂ Zlepšení BILAG, n (%) 65 (59,5) 49 (44.1) Žádné zhoršení SLEDAI- 2K, n (%) 81 (74,3) 80 (71,6) Žádné zhoršení PGA, n (%) 81 (74,4) 82 (73,7) BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. * Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léky nad rámec limitů povolených protokolem, nebo zemřeli, nejsou považováni za respondéry. ǂ Chybějící data byla vložena pomocí vícenásobné imputace. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anifrolumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě systémového lupus erythematodes (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).