OPDIVO 10MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: L01FF01. Mechanismus účinku Nivolumab je humánní monoklonální protilátka (HuMAb) isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor označovaný jako PD-1 (receptor programované buněčné smrti) a blokuje jeho interakci s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že se účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Vazba receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách nebo mohou být na nádorových či jiných buňkách v mikroprostředí nádoru, má za následek inhibici proliferace T-buněk a blokádu sekrece cytokinů. Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, blokádou vazby receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenních myších modelech vedla blokační aktivita PD-1 k omezení růstu nádoru. Kombinovaná terapie nivolumabem (anti-PD-1) a ipilimumabem (anti-CTLA-4) měla větší vliv na inhibiční funkci T buněk ve srovnání s efektem samostatného podání jednotlivých přípravků a prokázala tak vyšší protinádorovou účinnost v léčbě metastazujícího melanomu. Na syngenních myších modelech nádorů vedla dvojí blokační aktivita PD-1 a CTLA-4 k synergickému protinádorovému působení. Klinická účinnost a bezpečnost Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U adjuvantní léčby melanomu, pokročilého melanomu a pokročilého RCC nebyly na základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly ani mezi dávkou nivolumabu ve výši 480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. Melanom Adjuvantní léčba melanomu Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem vs. placebo (CA20976K) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 480 mg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA20976K).Studie zahrnovala pacienty s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1, s histologicky potvrzeným melanomem stadia IIB nebo IIC podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC), který byl kompletně chirurgicky resekován. Podmínkou zařazení do studie byla kompletní resekce primárního melanomu s negativními okraji a negativní biopsie sentinelové lymfatické uzliny během 12 týdnů před randomizací. Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s očním/uveálním nebo slizničním melanomem, aktivním autoimunitním onemocněním, jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivy, jakož i pacienti po předchozí léčbě melanomu s výjimkou chirurgického zákroku. Celkem 790 pacientů bylo randomizováno (2 : 1) k léčbě buď nivolumabem (n = 526) podávaným intravenózně po dobu 30 minut v dávce 480 mg každé 4 týdny, nebo placebem (n = 264) po dobu až 1 roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle T-kategorie 8. vydání AJCC (T3b vs. T4a vs. T4b). Hodnocení nádoru byla prováděna každých 26 týdnů během 1.–3. roku a každých 52 týdnů od 3. do 5. roku. Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez recidivy (recurrence-free survival, RFS). RFS, hodnocené zkoušejícím, bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy), nového primárního melanomu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez vzdálených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS). Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 62 let (rozmezí 19–92), 61 % byli muži a 98 % byli běloši. Výchozí ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (94 %) nebo 1 (6 %). Šedesát procent mělo stadium IIB a 40 % stadium IIC. Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování 7,8 měsíce) bylo prokázáno statisticky významné zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s placebem s HR 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Při aktualizované deskriptivní analýze RFS (minimální doba následného sledování 15,6 měsíce) nivolumab nadále vykazoval zlepšení RFS s HR 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Výsledky OS nebyly kompletně zhodnoceny. Při další deskriptivní analýze RFS (minimální doba následného sledování 26,9 měsíce) nivolumab nadále vykazoval zlepšení RFS s HR 0,62 (95% CI: 0,47; 0,80). Medián doby následného sledování byl 34,25 měsíce v rameni nivolumabu a 33,92 měsíce v rameni placeba. Výsledky byly konzistentní s formální průběžnou analýzou. Výsledky hlášené z analýz s minimální dobou následného sledování 15,6 měsíce jsou shrnuty v tabulce 21 a na obrázku 1. Tabulka 21: Výsledky účinnosti (CA20976K) nivolumab (n = 526) placebo (n = 264) Přežití bez recidivy s minimální dobou následného sledování 15,6 měsíce Přežití bez recidivy Případy 102 (19,4 %) 84 (31,8 %) Poměr rizik a 0,53 95% CI (0,40; 0,71) Medián (95% CI) v měsících NR 36,14 (24,77; NR) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících b 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) Výskyt (95% CI) v 18 měsících b 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1) a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. b Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu. Přínos RFS byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami, včetně stadia onemocnění, T-kategorie a věku. Pravděpodobnost přežití bez recidivy Obrázek 1: Přežití bez recidivy (CA20976K) Přežití bez recidivy podle zkoušejícího (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (případy: 102/526), medián a 95% CI: NR - - -- - - Placebo (případy: 84/264), medián a 95% CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab vs. placebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71); Založeno na data cut-off: 21/02/2023, minimální doba následného sledování 15,6 měsíce Údaje o nádorové expresi PD-L1 byly k dispozici pro 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientů (36,3 % v rameni s nivolumabem a 42,0 % v rameni s placebem), protože exprese PD-L1 nepředstavovala při randomizaci stratifikační faktor. Explorativní analýzy RFS na základě exprese PD-L1 ukázaly, že HR u nivolumabu vs. placeba byl 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) u pacientů (n = 167) s expresí PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54) u pacientů (n = 135) s expresí PD-L1 < 1 % a 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) u pacientů (n = 488) s neurčenou/nenahlášenou/nehodnotitelnou expresí PD-L1. Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem proti ipilimumabu v dávce 10 mg/kg (CA209238) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209238). Studie zahrnovala dospělé pacienty se skóre fyzické aktivity 0 nebo 1, s histologicky potvrzeným melanomem stadia IIIB/C nebo IV podle 7. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC), který byl kompletně chirurgicky odstraněn. Podle 8. vydání AJCC to odpovídá pacientům s postižením lymfatických uzlin nebo metastázami. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich status nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo jiným onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (v dávce odpovídající ≥ 10 mg prednisonu denně) nebo jinou imunosupresivní léčbu, stejně jako pacienti s předchozí léčbou melanomu (kromě chirurgického zákroku, adjuvantní radioterapie po neurochirurgické resekci lézí centrálního nervového systému a předchozí adjuvantní léčby interferonem ukončené ≥ 6 měsíců před randomizací), předchozí léčbou protilátkami proti PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 nebo CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jiné protilátky nebo léku cíleného specificky na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů). Celkem 906 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu v dávce 3 mg/kg (n = 453) podávaného každé 2 týdny nebo ipilimumabu v dávce 10 mg/kg (n = 453) podávaného každé 3 týdny pro první 4 dávky a dále každých 12 týdnů počínaje týdnem 24 až do 1 roku. Randomizace byla stratifikována podle nádorové exprese PD-L1 (≥ 5 % vs. < 5 %/neurčeno) a stadia onemocnění podle AJCC systému. Hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno každých 12 týdnů během prvních 2 let a dále každých 6 měsíců. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez recidivy (RFS). RFS podle hodnocení zkoušejícího bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy), nového primárního melanomu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 55 let (rozmezí 18-86) 58 % byli muži a 95 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (90 %) nebo 1 (10 %). Většina pacientů měla onemocnění stadia III podle AJCC (81 %); 19 % mělo onemocnění stadia IV. Čtyřicet osm procent pacientů mělo makroskopicky zasažené mízní uzliny a 32 % mělo ulceraci nádoru. Čtyřicet dva procent pacientů bylo pozitivních na mutaci BRAF V600, zatímco 45 % bylo BRAF wild type a u 13 % byl BRAF status neznámý. U PD-L1 nádorové exprese, 34 % pacientů mělo PD-L1 expresi stanovenou testem ve studii ≥ 5 % a 62 % mělo < 5 %. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování v délce 18 měsíců) bylo prokázáno statisticky významné zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem s HR 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). Při aktualizované deskriptivní analýze RFS s minimální dobou následného sledování v délce 24 měsíců bylo zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem s HR 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) potvrzeno a výsledky OS nebyly hodnotitelné. Výsledky účinnosti s minimální dobou následného sledování v délce 36 měsíců (RFS v předem specifikované finální analýze) a 48 měsíců (OS v předem specifikované finální analýze) jsou uvedeny v tabulce 22 a na obrázku 2 a 3 (celá randomizovaná populace). Tabulka 22: Výsledky účinnosti (CA209238) nivolumab (n = 453) ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) Finální předem specifikovaná analýzaPřežití bez recidivy s minimální dobou následného sledování 36 měsíců Případy 188 (41,5 %) 239 (52,8 %) Poměr rizik a 0,68 95% CI (0,56; 0,82) p-hodnota p < 0,0001 Medián (95% CI) v měsících NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12) Přežití bez recidivy s minimální dobou následného sledování 48 měsíců Případy 212 (46,8 %) 253 (55,8 %) Poměr rizik a 0,71 95% CI (0,60; 0,86) Medián (95% CI) v měsících 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5) Výskyt (95% CI)v 18 měsících 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6) Výskyt (95% CI)ve 24 měsících 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8) Výskyt (95% CI)v 36 měsících 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1) Výskyt (95% CI)ve 48 měsících 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9) Finální předem specifikovaná analýzaCelkové přežití s minimální dobou následného sledování 48 měsíců Případy 100 (22,1 %) 111 (24,5 %) Poměr rizik a 0,87 95,03% CI (0,66; 1,14) p-hodnota 0,3148 Medián (95% CI) v měsících Nedosaženo Nedosaženo Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9) Výskyt (95% CI)v 18 měsících 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0) Výskyt (95% CI)ve 24 měsících 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6) Výskyt (95% CI)v 36 měsících 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0) Výskyt (95% CI)ve 48 měsících 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3) a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik. Při minimální době následného sledování v délce 36 měsíců studie prokázala statisticky významné zlepšení RFS u pacientů randomizovaných do ramene nivolumabu ve srovnání s ramenem ipilimumabu v dávce 10 mg/kg. Přínos RFS byl shodně prokázán napříč podskupinami, včetně úrovně nádorové exprese PD-L1, BRAF statusu a stadia onemocnění. Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 2, studie dále prokazovala zlepšení RFS v rameni s nivolumabem ve srovnání s ramenem s ipilimumabem. Přínos RFS byl zachován ve všech podskupinách. Pravděpodobnost přežití bez recidivy Obrázek 2: Přežití bez recidivy (CA209238) Přežití bez recidivy (v měsících) Počet pacientů v riziku Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0 - - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 3: Celkové přežití (CA209238) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0 - - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 3, nebyl medián OS dosažen ani v jedné skupině (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Výsledky celkového přežití jsou ovlivněny účinky následných efektivních protinádorových terapií. Následnou systémovou terapii dostalo 33 % a 42 % pacientů v rameni s nivolumabem, resp. ipilimumabem. Následnou imunoterapii (včetně léčby anti-PD1, protilátek proti CTLA-4 nebo jiné imunoterapie) dostalo 23 % a 34 % pacientů v ramenech s nivolumabem, resp. ipilimumabem. Kvalita života (QoL) zůstala během léčby u nivolumabu stabilní a blízká počátečním hodnotám, jak bylo posouzeno podle validních a spolehlivých škál jako např. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 a EQ-5D index užitečnosti a vizuální analogová škála (VAS). Léčba pokročilého melanomu Randomizovaná studie fáze 3 vs. dakarbazin (CA209066) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209066). Studie zahrnovala dospělé pacienty (18leté a starší), s potvrzeným, dosud neléčeným, BRAF wild-type melanomem ve stadiu III nebo IV a se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem, nebo aktivními mozkovými či leptomeningeálními metastázami. Celkem 418 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab (n=210) podávaný intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo dakarbazin (n=208) v dávce 1000 mg/m 2 každé 3 týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu nádorového PD-L1 a metastatického stadia (M0/M1a/M1b versus M1c). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Léčba po progresi onemocnění byla povolena u pacientů, u kterých stále měla klinický přínos a nevyskytovaly se významné nežádoucí účinky studovaného léku (podle posouzení zkoušejícím). Vyhodnocení účinku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) se provádělo po 9 týdnech od randomizace a opakovalo se každých 6 týdnů první rok a poté každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocené PFS a objektivní výskyt odpovědi (objective response rate – ORR). Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 18-87), 59 % byli muži a 99,5 % byli běloši. Většina pacientů měla ECOG skóre fyzické aktivity 0 (64 %) nebo 1 (34 %). Celkem 61 % pacientů mělo při vstupu do studie stadium M1c nemoci. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo kožní melanom a 11 % mělo slizniční melanom; 35 % pacientů mělo PD-L1 pozitivní melanom (exprese na ≥ 5 % buněčných membrán nádorových buněk). Šestnáct procent pacientů užívalo před tím adjuvantní léčbu; nejčastější adjuvantní léčbou bylo podávání interferonu (9 %). Čtyři procenta pacientů měla v anamnéze mozkové metastázy a 37 % pacientů mělo při vstupu do studie laktátdehydrogenázu (LDH) vyšší než ULN. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 4. Pravděpodobnost přežití Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209066) Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin 208 177 123 82 22 3 0 △ Nivolumab (případů: 50/210), medián a 95% CI: NA - - -- - - Dakarbazin (případů: 96/208), medián a 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09) Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů, včetně podskupin podle výchozího ECOG skóre fyzické aktivity, M stadia, anamnézy metastáz mozku, či podle úrovně LDH na počátku léčby. Přínos v celkovém přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (nádorová membránová exprese tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %). Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce. Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 23. Tabulka 23: Výsledky účinnosti (CA209066) nivolumab (n = 210) dakarbazin (n = 208) Celkové přežití Případy 50 (23,8 %) 96 (46,2 %) Poměr rizik 0,42 99,79% CI (0,25; 0,73) 95% CI (0,30; 0,60) p-hodnota < 0,0001 Medián (95% CI) Nedosaženo 10,8 (9,33; 12,09) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) ve 12 měsících 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Přežití bez progrese Případy 108 (51,4 %) 163 (78,4 %) Poměr rizik 0,43 95% CI (0,34; 0,56) p-hodnota < 0,0001 Medián (95% CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) ve 12 měsících 41,8 (34,0; 49,3) NA Objektivní odpověď 84 (40,0 %) 29 (13,9 %) (95% CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Míra relativního rizika (odds ratio) (95% CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-hodnota < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 16 (7,6 %) 2 (1,0 %) Částečná odpověď (PR) 68 (32,4 %) 27 (13,0 %) Stabilní onemocnění (SD) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) Nedosažen (0 + -12,5 + ) 6,0 (1,1-10,0 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) „ + “ označuje cenzorované sledování. Randomizovaná studie fáze 3 vs. chemoterapie (CA209037) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii pro léčbu pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209037). Studie zahrnovala dospělé pacienty, kteří progredovali při nebo po léčbě ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, pak progredovali při léčbě inhibitorem BRAF kinázy nebo po ní. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem, aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebo se známými předchozími nežádoucími účinky vysokého stupně spojených s ipilimumabem (stupeň 4 podle CTCAE v4.0) v anamnéze, kromě zvládnuté nauzey, únavy, reakcí na infuzi nebo endokrinopatií. Celkem 405 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózně po 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo chemoterapii (n = 133), která byla podávána dle volby zkoušejícího, a to buď dakarbazin (1 000 mg/m 2 každé 3 týdny), nebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týdny) a paklitaxel (175 mg/m 2 každé 3 týdny). Randomizace byla stratifikována podle BRAF a nádorového PD-L1 stavu a výskytu nejlepší odpovědi na předchozí léčbu ipilimumabem. Společným primárním měřítkem účinnosti byla potvrzená ORR u prvních 120 pacientů léčených nivolumabem, měřená nezávislou radiologickou kontrolní komisí (IRRC) s pomocí RECIST, verze 1.1, a srovnání OS u nivolumabu oproti chemoterapii. Další hodnocení účinnosti zahrnovalo nástup odpovědi a její trvání. Medián věku byl 60 let (rozmezí: 23-88). Celkem 64 % pacientů byli muži a 98 % byli běloši. U 61 % pacientů bylo skóre fyzické aktivity ECOG 0 a u 39 % pacientů bylo 1. Většina (75 %) pacientů měla při vstupu do studie stadium M1c choroby. Třicet sedm procent pacientů mělo kožní melanom a 10 % mělo mukózní melanom. Počet předchozích poskytnutých systémových terapií byl 1 u 27 % pacientů, 2 u 51 % pacientů, a > 2 u 21 % pacientů. Dvacet dva procent pacientů mělo nádory, které byly dle testování pozitivní na BRAF mutaci a 50 % pacientů mělo nádory, které byly posouzeny jako PD-L1 pozitivní. Celkem 64 % pacientů nemělo žádný přínos z předchozí léčby ipilimumabem (CR/PR nebo SD). Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami vyrovnané, kromě podílu pacientů, kteří měli v anamnéze metastázy v mozku (19 % ve skupině nivolumabu a 13 % ve skupině chemoterapie), a pacientů s LDH na počátku větším než ULN (51 %, resp. 35 %). V době této konečné analýzy ORR byly analyzovány výsledky od 120 pacientů léčených nivolumabem a 47 pacientů léčených chemoterapií, kteří měli za sebou minimálně 6 měsíců následného sledování. Výsledky účinnosti léčby jsou zachyceny v tabulce 24. Tabulka 24: Nejlepší celková odpověď, nástup a doba trvání odpovědi (CA209037) nivolumab (n = 120) chemoterapie (n = 47) Potvrzená objektivní odpověď (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %) (95% CI) (23,5, 40,8) (3,5; 23,1) Kompletní odpověď (CR) 4 (3,3 %) 0 Částečná odpověď (PR) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) Nedosažen 3,6 (Údaj není dostupný) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce. Aktualizovaná analýza (24měsíční následné sledování) U všech randomizovaných pacientů činil ORR ve skupině nivolumabu 27,2 % (95% CI: 22,0; 32,9) a ve skupině chemoterapie 9,8 % (95% CI: 5,3; 16,1). Medián trvání odpovědi byl 31,9 měsíce (rozmezí: 1,4 + -31,9), resp. 12,8 měsíce (rozmezí: 1,3 + -13,6 + ). HR u PFS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS byly hodnoceny IRRC podle RECIST verze 1.1. V konečné analýze OS nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly mezi nivolumabem a chemoterapií. V primární analýze OS nebyly zohledněny následné léčby, přičemž v rameni s chemoterapií dostávalo následně léčbu anti-PD1 54 pacientů (40,6 %). OS mohlo být ovlivněno úbytkem pacientů, nevyvážeností následných terapií a rozdíly ve výchozích faktorech. V rameni nivolumabu bylo více pacientů se špatnými prognostickými faktory (zvýšené LDH a mozkové metastázy) než v rameni chemoterapie. Účinnost podle BRAF statusu: Objektivní odpovědi na nivolumab (podle definice koprimárního cílového parametru) byly pozorovány u pacientů s pozitivitou na BRAF mutaci nebo bez ní. ORR v podskupině s BRAF pozitivní mutací byl 17 % (95% CI: 8,4; 29,0) u nivolumabu a 11 % (95% CI: 2,4; 29,2) u chemoterapie, resp. 30 % (95% CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95% CI: 4,6; 16,7) v podskupině BRAF wild-type pacientů. HR u PFS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u pacientů pozitivních na BRAF mutaci a 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u BRAF wild-type pacientů. HR u OS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacientů pozitivních na BRAF mutaci a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u BRAF wild-type pacientů. Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách: Objektivní odpovědi na nivolumab byly pozorovány nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna. U pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 %, byla ORR u nivolumabu 33,5 % (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) a u chemoterapie 13,5 % (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacientů s expresí nádorového PD-L1 < 1 % byla ORR podle IRRC 13,0 % (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3), resp. 12,0 % (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2). HR u PFS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 < 1 %. HR u OS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 < 1 %. Tyto analýzy podskupin je třeba interpretovat opatrně vzhledem k malé velikosti podskupin a nepřítomnosti statisticky významného rozdílu v OS u všech randomizovaných populací. Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky (MDX1106-03) Bezpečnost a snášenlivost nivolumabu byly zkoumány v otevřené studii fáze 1 s eskalací dávky u různých typů nádorů, včetně maligního melanomu. Z 306 pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu, zahrnutých do studie mělo 107 pacientů melanom a dostávali nivolumab v dávce 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg maximálně po dobu 2 let. V této pacientské populaci byla objektivní odpověď hlášena u 33 pacientů (31 %) se středním trváním odpovědi 22,9 měsíce (95% CI: 17,0; NR). Střední doba přežití bez progrese byla 3,7 měsíce (95% CI: 1,9; 9,3). Střední doba přežití byla 17,3 měsíce (95% CI: 12,5; 37,8) a odhadovaná míra celkového přežití byla 42 % (95% CI: 32; 51) po třech letech, 35 % (95% CI: 26; 44) po 4 letech a 34 % (95% CI: 25; 43) po 5 letech (minimální doba následného sledování v délce 45 měsíců). Jednoramenná studie fáze 2 (CA209172) Studie CA209172 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů s metastazujícím melanomem stadia III (neresekovatelným) nebo IV po předchozí léčbě zahrnující monoklonální protilátku proti CTLA-4. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost a sekundárním účinnost. Z 1008 léčených pacientů mělo 103 (10 %) okulární/uveální melanom, 66 (7 %) ECOG výkonnostní skóre 2, 165 (16 %) mělo asymptomatické léčené nebo neléčené CNS metastázy, 13 (1,3 %) mělo léčené leptomeningeální metastázy, 25 (2 %) autoimunitní onemocnění a 84 (8 %) mělo imunitně podmíněné nežádoucí účinky 3.-4. stupně při předchozí anti-CTLA4 léčbě. U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na výskytu odpovědi stanovené zkoušejícím v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 25 níže. Tabulka 25: Výskyt odpovědi v týdnu 12 – všichni hodnotitelní pacienti a dále podle podskupin (CA209172) Celkem Okulární/ uveální melanom ECOG PS 2 CNSmetastáza Autoimunní onemocnění Imunitně podmíněné NÚ 3.-4.stupně u anti-CTLA-4 n (%) a 161/588(27,4) 4/61 (6,6) 4/20 (20,0) 20/73 (27,4) 3/16 (18,8) 13/46 (28,3) a Odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 u 588/1008 (58,3 %) pacientů, kteří pokračovali v léčbě až do týdne 12 a prošli v týdnu 12 vyšetřením. Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumab v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii (CA209067) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg nebo nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v monoterapii k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209067). Rozdíly mezi oběma skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stadiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni. Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem (n = 314), nivolumabu v monoterapii (n = 316) nebo ipilimumabu v monoterapii (n = 315). Pacienti v rameni s kombinací užívali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (≥ 5 % vs. < 5 % exprese na nádorových buňkách), BRAF statusu a M stadia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) systému. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi. Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozmezí: 18 až 90 let), 65 % pacientů byli muži a 97 % byli běloši. ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (73 %) nebo 1 (27 %). Většina pacientů měla chorobu stadia IV podle AJCC (93 %); 58 % mělo onemocnění stadia M1c při vstupu do studie. Dvacet dva procent pacientů mělo předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci; 26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Při primární analýze (s minimální dobou následného sledování 9 měsíců) dosáhl medián PFS 6,9 měsíce ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS dosáhl 11,5 měsíce ve skupině léčené ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001). Výsledky PFS z deskriptivní analýzy (s minimální dobou následného sledování 90 měsíců) jsou uvedeny na obrázku 5 (veškerá randomizovaná populace), obrázku 6 (5% úroveň nádorové exprese PD-L1) a obrázku 7 (1% úroveň nádorové exprese PD-L1). Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 5: Přežití bez progrese (CA209067) Přežití bez progrese podle zkoušejícího (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 189/314), medián a 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95 % CI: 49 % (44; 55), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 36 % (32; 42),výskyt PFS v 90 měsících a 95% CI: 33 % (27, 39). △ Nivolumab (případy: 208/316), medián a 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95 % CI: 42 % (36; 47), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 29 % (24; 35),výskyt PFS v 90 měsících a 95% CI: 27 % (22, 33). - - -- - - Ipilimumab (případy: 261/315), medián a 95% CI: 2,86 (2,79, 3,09).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 18 % (14; 23), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 8 % (5; 12), výskytPFS v 90 měsících a 95% CI: 7 % (4, 11). Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97) Obrázek 6: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 5% hranice (CA209067) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 < 5 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 127/210), medián a 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51) △ Nivolumab (případy: 139/208), medián a 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (případy: 171/202), medián a 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 ≥ 5 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 36/68), medián a 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07) ----△---- Nivolumab (případy: 48/80), medián a 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -- - - I pilimumab (případy: 60/75), medián a 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35) Obrázek 7: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 1% hranice (CA209067) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 < 1 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 76/123), medián a 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18) △ Nivolumab (případy: 85/117), medián a 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - I pilimumab (případy: 94/113), medián a 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 ≥ 1 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 90/155), medián a 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08) ----△---- Nivolumab (případy: 102/171), medián a 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -- - - I pilimumab (případy: 137/164), medián a 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22) Finální (primární) analýza OS se uskutečnila, když byli všichni pacienti sledováni alespoň 28 měsíců. Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíce (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). U skupiny léčené nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem nebyl medián ve srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001). Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců potvrzující závěry původní primární analýzy jsou uvedeny na obrázku 8 (všichni randomizovaní pacienti), obrázcích 9 a 10 (5% a 1% úroveň nádorové exprese PD-L1). V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii a ipilimumabem. Následná imunoterapie (včetně anti-PD1 terapie, protilátky proti CTLA-4 nebo jiné imunoterapie) byla podávána u 19,1 %, 34,2 % a 48,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii a ipilimumabem. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 8: Celkové přežití (CA209067) - minimální doba následného sledování 90 měsíců Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 162/314), medián a 95% CI: 72,08 (38,18; NA)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % (68; 78), 24 měsících: 64 % (59; 69), 36 měsících: 58 % (52; 63),60 měsících: 52 % (46; 57) a 90 měsících: 48 % (42; 53) △ Nivolumab (případy: 182/316), medián a 95% CI: 36,93 měsíce (28,25; 58,71)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 74 % (69; 79), 24 měsících: 59 % (53; 64), 36 měsících: 52 % (46; 57)60 měsících: 44 % (39; 50) a 90 měsících: 42 % (36; 47) - - -- - - Ipilimumab (případy: 235/315), medián a 95% CI: 19,94 měsíce (16,85; 24,61)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 67 % (61; 72), 24 měsících: 45 % (39; 50), 36 měsících: 34 % (29; 39)60 měsících: 26 % (22; 31) a 90 měsících: 22 % (18; 27) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77); Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04) Obrázek 9: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice (CA209067) - minimální doba následného sledování 90 měsíců Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 < 5 % Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 109/210), medián a 95% CI: 65,94 (32,72; NA) △ Nivolumab (případy: 121/208), medián a 95% CI: 35,94 měsíce (23,06; 60,91) - - -- - - Ipilimumab (případy: 157/202), medián a 95% CI: 18,40 měsíce (13,70; 22,51) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79); Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07) Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 ≥ 5 % Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 33/68), medián a 95% CI: NA (39,06; NA) ----△---- Nivolumab (případy: 41/80), medián a 95% CI: 64,28 měsíce (33,64; N.A) - - -- - - Ipilimumab (případy: 51/75), medián a 95% CI: 28,88 měsíce (18,10; 44,16) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93); Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57) Obrázek 10: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice (CA209067) – minimální doba následného sledování 90 měsíců Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 < 1 % Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 66/123), medián a 95% CI: 61,44 (26,45; NA) △ Nivolumab (případy: 76/117), medián a 95% CI: 23,46 měsíce (13,01; 36,53) - - -- - - Ipilimumab (případy: 87/113), medián a 95% CI: 18,56 měsíce (13,67; 23,20) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05); Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99) Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 ≥1 % Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 76/155), medián a 95% CI: 82,30 (39,06, NA) ----△---- Nivolumab (případy: 86/171), medián a 95% CI: 85,09 měsíce (39,00; NA) - - -- - - Ipilimumab (případy: 121/164), medián a 95% CI: 21,49 měsíce (16,85; 29,08) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69); Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37) Minimální doba následného sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty v tabulce 26. Tabulka 26: Objektivní odpověď (CA209067) nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektivní odpověď 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (95% CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Míra relativního rizika (odds ratio) (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (95% CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Kompletní odpověď (CR) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Částečná odpověď (PR) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Stabilní onemocnění (SD) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Trvání odpovědi Medián (rozmezí) v měsících NA(69,1-NA) 90,8(45,7-NA) 19,3(8,8-47,4) Podíl trvání odpovědi ≥12 měsíců 68 % 73 % 44 % Podíl trvání odpovědi ≥24 měsíců 58 % 63 % 30 % ORR (95% CI) podle nádorové exprese PD-L1 < 5 % 56 % (48,7; 62,5)n = 210 43 % (36; 49,8)n = 208 18 % (12,8; 23,8)n = 202 ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3)n = 68 59 % (47,2; 69,6)n = 80 21 % (12,7; 32,3)n = 75 < 1 % 54 % (44,4; 62,7)n = 123 36 % (27,2; 45,3)n = 117 18 % (11,2; 26,0)n = 113 ≥ 1 % 65 % (56,4; 72)n = 155 55 % (47,2; 62,6)n = 171 20 % (13,7; 26,4)n = 164 V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stadia, věku, mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu s výsledky OS s minimální dobou následného sledování 90 měsíců. U 131 pacientů, kteří přerušili užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem kvůli nežádoucím účinkům, dosahoval po následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 % (93/131) přičemž 20 % (26/131) pacientů dosáhlo kompletní odpovědi a medián OS nebyl dosažen. U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi exprese PD-L1 (tabulka 26), přičemž množství kompletních odpovědí se promítlo do zlepšení celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití. Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese PD-L1 ≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací (rozmezí: 18,07-NA), 77,21 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem (rozmezí: 26,25-NA) a 31,28 měsíce (rozmezí: 6,08-NA) v rameni s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen v rameni s kombinací (rozmezí: 61,93-NA), přičemž v rameni s monoterapií nivolumabem činil 90,84 měsíce (rozmezí: 50,43-NA) a v rameni s monoterapií ipilimumabem činil 19,25 měsíce (rozmezí: 5,32-47,44). S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány charakteristiky pacienta a nádoru (ECOG skóre fyzické aktivity, M stadium, vstupní LDH, BRAF status, PD-L1 status a pohlaví), které mohou ovlivnit výsledek přežití. Účinnost dle BRAF statusu: Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem mediánu PFS 16,76 měsíce (95% CI: 8,28; 32,0) resp. 11,7 měsíce (95% CI: 7,0; 19,32), zatímco pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem měli medián PFS 5,62 měsíce (95% CI: 2,79; 9,46), resp. 8,18 měsíce (95% CI: 5,13; 19,55). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíce (95% CI: 2,79; 5,19), resp. 2,83 měsíce (95% CI: 2,76, 3,06). Po 90měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ORR 67,0 % (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) resp. 54,0 % (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatímco pacienti randomizovaní k nivolumabu v monoterapii měli medián ORR 37,87 % (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) resp. 48,2 % (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100 a 17,2 % (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215). Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíce. Medián OS u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíce. U BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíce v rameni s kombinovanou léčbou, 34,37 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíce v rameni s monoterapií ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u nivolumabu v kombinaci proti nivolumabu v monoterapii byl 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) u pacientů s BRAF[V600] pozitivní mutací a 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) u BRAF wild-type pacientů. Randomizovaná studie fáze II s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a ipilimumabem (CA209069) Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze II hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, se vstupními kritérii podobnými jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem (77 % pacientů). Zkoušejícím hodnocená ORR byla 61 % (95% CI: 48,9; 72,4) v rameni s kombinací (n = 72) vs 11 % (95% CI: 3,0; 25,4) v rameni s ipilimumabem (n = 37). Odhadovaný výskyt OS po 2 a 3 letech byl 68 % (95% CI: 56; 78), resp. 61 % (95% CI: 49; 71), u kombinace (n = 73) a 53 % (95% CI: 36, 68), resp. 44 % (95% CI: 28; 60), u ipilimumabu (n = 37). Nemalobuněčný karcinom plic Neoadjuvantní léčba NSCLC Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny vs. chemoterapie na bázi platiny (CA209816) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 3 cyklech byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209816). Do studie byli zařazeni pacienti se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1 s měřitelným onemocněním (podle RECIST kritérií verze 1.1), u nichž byl nádor resekovatelný, s histologicky potvrzeným stadiem IB (≥ 4 cm), II nebo IIIA NSCLC (podle 7. vydání stagingových kritérií AJCC / Unie pro mezinárodní kontrolu rakoviny (Union for International Cancer Control, UICC)). Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu II–IIIA podle 7. vydání stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti ≥ 5 cm; všichni pacienti s onemocněním N1 nebo N2 (bez ohledu na velikost primárního nádoru); pacienti s mnohočetnými nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními nádory, které pronikají do hrudních struktur (přímo zasahují viscerální pleuru, parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, zvratný nerv, jícen, tělo obratle, karinu); nebo s nádory, které zasahují hlavní průdušku; nebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci. Do studie nebyli zahrnuti pacienti, kteří měli status N2 s nádory zasahujícími také do mediastina, srdce, velkých cév, průdušnice, zvratného nervu, jícnu, těla obratle, kariny nebo se samostatnými nádorovými uzly v jiném ipsilaterálním laloku. Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, známými mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK (testování na přítomnost mutací EGFR nebo translokací ALK nebylo při vstupu do studie povinné), periferní neuropatií 2. nebo vyššího stupně, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle úrovně exprese PD-L1 v nádoru (≥ 1 % vs. < 1 % nebo nekvantifikovatelné), stadia onemocnění (IB/II vs. IIIA) a pohlaví (muži vs. ženy). Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Exprese PD-L1 v nádoru byla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Celkem 358 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny (n = 179), nebo chemoterapií na bázi platiny (n = 179). Pacienti v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií dostávali nivolumab 360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů. Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala podle výběru zkoušejícího paklitaxel 175 mg/m 2 nebo 200 mg/m 2 a karboplatinu AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie); pemetrexed 500 mg/m 2 a cisplatinu 75 mg/m 2 (neskvamózní histologie); nebo gemcitabin 1 000 mg/m 2 nebo 1 250 mg/m 2 a cisplatinu 75 mg/m 2 (skvamózní histologie). V rameni s chemoterapií byly k dispozici dva další léčebné režimy: vinorelbin 25 mg/m 2 nebo 30 mg/m 2 a cisplatina 75 mg/m 2 ; nebo docetaxel 60 mg/m 2 nebo 75 mg/m 2 a cisplatina 75 mg/m 2 (jakákoli histologie). Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po operaci, každých 12 týdnů po operaci po dobu 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu 3 let a každý rok po dobu 5 let až do recidivy nebo progrese onemocnění. Primárními parametry účinnosti byly přežití bez příhody (event-free survival, EFS) na základě hodnocení BICR a míra patologické kompletní odpovědi (pathological complete response, pCR) na základě zaslepeného nezávislého patologického hodnocení (blinded-independent pathology review, BIPR). Celkové přežití bylo klíčovým sekundárním parametrem účinnosti a mezi další výzkumné cíle patřila proveditelnost chirurgického zákroku. Charakteristiky ITT populace při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 34–84), 51 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 7 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let, 50 % pacientů byli Asijci, 47 % byli běloši a 71 % pacientů byli muži. Výchozí skóre fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 (67 %) nebo 1 (33 %); 50 % pacientů mělo PD-L1 ≥ 1 % a 43 % mělo PD-L1 < 1 %; 5 % mělo stadium IB, 17 % mělo stadium IIA, 13 % mělo stadium IIB a 64 % mělo stadium IIIA nemoci; 51 % mělo skvamózní a 49 % neskvamózní histologii a 89 % byli bývalí nebo současní kuřáci. Definitivní chirurgický zákrok byl proveden u 83 % pacientů v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a u 75 % pacientů v rameni s chemoterapií. Adjuvantní systémovou léčbu podstoupilo 14,8 % pacientů v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 25 % pacientů v rameni s chemoterapií. Při závěrečné analýze pCR a předem specifikované průběžné analýze EFS (minimální doba následného sledování 21 měsíců) u všech randomizovaných pacientů bylo prokázáno statisticky významné zlepšení pCR a EFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií. Míra odpovědi pCR byla v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií 24 % a v rameni s chemoterapií 2,2 % (rozdíl pCR 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; míra relativního rizika pCR 13,9; 99% CI: 3,49; 55,7 stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS byl 31,6 měsíce v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 20,8 měsíce v rameni s chemoterapií (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). Při předem specifikované průběžné analýze byl HR pro OS (minimální doba následného sledování v délce 21 měsíců) 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie. Při finální OS analýze s minimální dobou následného sledování v délce 59,9 měsíce byl HR pro OS 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) se statisticky významnou p-hodnotou 0,0479 (stratifikovaný log rank test) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie. Explorativní analýza podskupin podle exprese PD-L1 v nádoru a stadia onemocnění Klíčové výsledky účinnosti u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–IIIA pocházející z explorativní analýzy s minimální dobou následného sledování 32,9 měsíce jsou shrnuty v tabulce 27. Tabulka 27: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II– IIIA * (CA209816) nivolumab + chemoterapie (n = 81) chemoterapie (n = 86) Přežití bez příhody podle BICR Příhody 22 (27,2 %) 39 (45,3 %) Poměr rizik a (95% CI) (0,49)(0,29; 0,83) Medián (měsíce) b (95% CI) NR(44,42; NR) 26,71(13,40; NR) Patologická kompletní odpověď podle BIPR Odpovědi 26 (32,1 %) 2 (2,3 %) (95% CI) c (22,2; 43,4) (0,3; 8,1) Rozdíl v pCR (95% CI) d 29,8 % (19,0; 40,7) a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. b Kaplanův Meierův odhad. c Založeno na Clopperově a Pearsonově metodě. d Oboustranný 95% interval spolehlivosti pro nevážený rozdíl byl vypočten pomocí Newcombovy metody. * 7.vydání stagingových kritérií AJCC/UICC. Minimální doba následného sledování u EFS byla 32,9 měsíce, data cut-off: 06/09/2022 Data cut-off pro pCR: 28/07/2020 Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou následného sledování 32,9 měsíce, jsou znázorněny na obrázku 11. Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA (CA209816) Přežití bez příhody podle BICR (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Chemoterapie 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0  Nivolumab + chemoterapie (případy: 22/81), medián a 95% CI: NR (44,42; NR) - - -△- - - Chemoterapie (případy: 39/86), medián a 95% CI: 26,71 (13,40; NR) Založeno na data cut-off: 06/09/2022, minimální doba následného sledování 32,9 měsíce V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS (minimální doba následného sledování 32,9 měsíce). Explorativní, deskriptivní HR pro OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA byl 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie. Při finální analýze (minimální doba následného sledování v délce 59,9 měsíce) byl HR pro OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie. Odpovídající Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 12. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA (CA209816) Celkové přežití (v měsících) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Chemoterapie 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0  Nivolumab + chemoterapie (případy: 24/81), medián a 95% CI: NR (71,59; NR) - - -△- - - Chemoterapie (případy: 38/86), medián a 95% CI: 73,72 (47,34; NR) Založeno na data cut-off: 23/01/2025, minimální doba následného sledování 59,9 měsíce Neoadjuvantní a adjuvantní léčba NSCLC Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v neoadjuvanci následovaná nivolumabem v adjuvanci vs. chemoterapie na bázi platiny v neoadjuvanci následovaná placebem v adjuvanci (CA20977T). Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 4 cyklech následovaných nivolumabem v monoterapii byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (CA20977T). Do studie byli zařazeni pacienti se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1, u nichž byl nádor resekovatelný, s podezřením nebo s histologickým potvrzením stadia IIA (> 4 cm) až IIIB (T3–T4 N2) NSCLC (podle 8. vydání stagingových kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC)). Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status nádorového PD-L1. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu IIA–IIIB podle 8. vydání stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti > 4 cm; všichni pacienti s onemocněním N1 nebo N2 (bez ohledu na velikost primárního nádoru); pacienti s mnohočetnými nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními nádory, které pronikají do hrudních struktur (přímo zasahují viscerální pleuru, parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, zvratný nerv, jícen, tělo obratle, karinu); nebo s nádory, které zasahují hlavní průdušku; nebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci. Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, mutacemi EGFR nebo známými translokacemi ALK (testování na přítomnost translokací ALK nebylo při vstupu do studie povinné), mozkovými metastázami, periferní neuropatií 2. nebo vyššího stupně, intersticiálním plicním procesem, aktivní, neinfekční pneumonitidou (symptomatickou anebo vyžadující léčbu), aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi. Celkem 461 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny následované nivolumabem v monoterapii (n = 229), nebo chemoterapií na bázi platiny následované placebem (n = 232). Při neoadjuvantní léčbě pacienti dostávali buď 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut a chemoterapii platinovým dubletem podávanou každé 3 týdny, nebo placebo a chemoterapii platinovým dubletem podávanou každé 3 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po dobu až 4 cyklů. Pacienti v obou ramenech mohli podstoupit pooperační radioterapii (PORT) odpovídající standardní léčbě. Při adjuvantní léčbě pacienti dostávali po dobu 90 dní po operaci buď 480 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každé 4 týdny, nebo placebo podávané každé 4 týdny až do progrese nebo recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 13 cyklů. Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala paklitaxel 175 mg/m 2 nebo 200 mg/m 2 a karboplatinu AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie); pemetrexed 500 mg/m 2 a cisplatinu 75 mg/m 2 nebo karboplatinu AUC 5 nebo AUC 6 (neskvamózní histologie); nebo cisplatinu 75 mg/m 2 a docetaxel 75 mg/m 2 (skvamózní histologie). Stratifikačními faktory pro randomizaci byla úroveň nádorové exprese PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % versus neurčená/nehodnotitelná), stádium onemocnění (stádium II versus stádium III) a histologie nádoru (skvamózní versus neskvamózní). Hladiny exprese PD-L1 v nádoru byly hodnoceny za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po poslední dávce neoadjuvantní léčby a před operací, během 7 dnů před začátkem adjuvantní léčby po operaci, každých 12 týdnů po první dávce adjuvantní léčby po dobu 2 let, poté každých 24 týdnů po dobu až 5 let až do recidivy nebo progrese onemocnění potvrzené pomocí BICR. Ze 442 pacientů v CA20977T mělo 256 (58 %) z nich nádorovou expresi PD-L1 ≥ 1 % dle PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 35 až 86), 55 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 7 % pacientů ve věku ≥ 75 let, 69 % pacientů byli běloši, 28 % Asijci, 2 % černoši a 75 % pacientů byli muži. Výchozí skóre fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 (59 %) nebo 1 (41 %); 36 % mělo onemocnění ve stadiu II a 63 % ve stadiu III; 24 % mělo N1 a 39 % mělo N2; 25 % mělo nádor na jednom místě a 14 % na více místech; 61 % mělo nádory se skvamózní histologií a 39 % mělo nádory s neskvamózní histologií a 91 % byli bývalí nebo současní kuřáci. Sedmdesát osm procent pacientů v rameni s neoadjuvantním podáním nivolumabu v kombinaci s chemoterapii platinovým dubletem následovaným adjuvantním podáním nivolumabu mělo definitivní chirurgický zákrok ve srovnání s 77 % pacientů v rameni s neoadjuvantním podáním placeba a chemoterapie platinovým dubletem následovaným placebem. Přibližně 5 % pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo PORT. Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez příhody (EFS) na základě hodnocení BICR. Dalšími parametry účinnosti byly celkové přežití (OS), míra patologické kompletní odpovědi (pCR) a míra významné patologické odpovědi na základě zaslepeného nezávislého patologického hodnocení (BIPR). Při předem specifikované průběžné analýze studie prokázala u všech randomizovaných pacientů s mediánem doby následného sledování 25,4 měsíce (rozmezí: 15,7–44,2 měsíce) statisticky významné zlepšení EFS. Mediánu EFS nebylo dosaženo (95% CI: 28,94; NE) v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií/nivolumabem a medián EFS byl 18,43 měsíce (95% CI: 13,63; 28,06) v rameni s placebem s chemoterapií/placebem (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,00025). Při předem specifikované průběžné analýze všech randomizovaných pacientů s mediánem doby následného sledování 41 měsíců (rozmezí: 31,3– 59,8 měsíce) nebylo dosaženo mediánu OS ani v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií/nivolumabem, ani v rameni s placebem s chemoterapií/placebem (HR = 0,85; 97,63% CI: 0,58; 1,25). Explorativní analýza podskupin podle nádorové exprese PD-L1 EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a mediánem doby následného sledování 41 měsíců (rozmezí: 31,3–59,8 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 28 a na obrázku 13. Tabulka 28: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T) nivolumabs chemoterapií/nivolumabem (n = 128) placebos chemoterapií/placebem (n = 128) Přežití bez příhody (EFS) podle BICR Případy (%) 47 (37 %) 70 (55 %) Medián (měsíce) a 46,55 15,08 (95% CI) (35,81; NE) (9,33; 31,41) Poměr rizik b 0,53 (95% CI) (0,36; 0,76) NE = nelze stanovit Minimální doba následného sledování u EFS byla 31,3 měsíce, data cut-off: 11/11/2024. a Kaplanův-Meierův odhad b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR Obrázek 13: Kaplanovy-Meierovy křivky EFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T) Přežití bez příhody podle BICR (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie/nivolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0 Placebo + chemoterapie/placebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0 △ Nivolumab + chemoterapie/nivolumab (případy: 47/128), medián a 95% CI: 46,55 (35,81; NE) - - -- - - Nivolumab + chemoterapie/placebo (případy: 70/128), medián a 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41) Založeno na data cut-off: 11/11/2024, minimální doba následného sledování 31,3 měsíce V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS (minimální doba následného sledování 31,3 měsíce). Explorativní, deskriptivní HR pro OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % byl 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) pro rameno s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií/nivolumabem vs. rameno s placebem s chemoterapii/placebem. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % jsou uvedeny na obrázku 14. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 14: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T) Celkové přežití (v měsících) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie/nivolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0 Placebo + chemoterapie/placebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0 △ Nivolumab + chemoterapie/nivolumab (případy: 31/128), medián a 95% CI: NR - - -- - - Placebo + chemoterapie/placebo (případy: 46/128), medián a 95% CI: NR (38,08; NE) Založeno na data cut-off: 11/11/2024, minimální doba následného sledování 31,3 měsíce Léčba NSCLC v první linii Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny (CA2099LA) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA2099LA). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním NSCLC (podle klasifikace 7. Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic), ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby (včetně inhibitorů EGFR a ALK). Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru. Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK, aktivními (neléčenými) mozkovými metastázami, karcinomatózní meningitidou, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se neurologicky vrátili na výchozí hodnotu alespoň 2 týdny před zařazením, a to buď bez kortikosteroidů, nebo při stabilní nebo klesající dávce odpovídající < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Randomizace byla stratifikována podle histologie (skvamózní vs. neskvamózní), úrovně exprese PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 %) a pohlaví (muži vs. ženy). Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny (n = 361) nebo chemoterapií na bázi platiny (n = 358). Pacienti v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali nivolumab v dávce 360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů a chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli dostávat volitelnou udržovací léčbu pemetrexedem. Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny (AUC 5 nebo 6) a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a pemetrexedu 500 mg/m 2 u neskvamózního NSCLC nebo karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu v dávce 200 mg/m 2 u skvamózního NSCLC. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle názoru zkoušejícího přinášela přínos. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba ve studii ukončena. Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 26-86) s 51 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 10 % ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (89 %) a muži (70 %). Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (31 %) nebo 1 (68 %), 57 % pacientů bylo s PD-L1 ≥ 1 % a 37 % s PD-L1 < 1 %, 31 % mělo skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii. Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti byly PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR. Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno 351 případů (87 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu). Minimální doba následného sledování u OS byla 8,1 měsíce. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 15 (aktualizovaná analýza OS s minimální dobou následného sledování 12,7 měsíce) a v tabulce 29 (primární analýza s minimální dobou následného sledování 8,1 měsíce). Aktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální dobu následného sledování 12,7 měsíce (viz obrázek 15). V době této analýzy byl poměr rizik u OS 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80) a poměr rizik u PFS byl 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82). Pravděpodobnost přežití Obrázek 15: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA2099LA) Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Chemoterapie 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 △ Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie (případy: 190/361), medián a 95% CI: 15,64 (13,93;19,98) - - -- - - Chemoterapie (případy: 242/358), medián a 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55) Tabulka 29: Výsledky účinnosti (CA2099LA) nivolumab + ipilimumab +chemoterapie (n = 361) chemoterapie (n = 358) Celkové přežití Případy 156 (43,2 %) 195 (54,5 %) Poměr rizik (96,71% CI) a 0,69(0,55; 0,87) Stratifikovaná log-rank p-hodnota b 0,0006 Medián (měsíce)(95% CI) 14,1(13,24; 16,16) 10,7(9,46; 12,45) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7) nivolumab + ipilimumab +chemoterapie (n = 361) chemoterapie (n = 358) Přežití bez progrese Případy 232 (64,3 %) 249 (69,6 %) Poměr rizik (97,48% CI) a 0,70(0,57; 0,86) Stratifikovaná log-rank p-hodnota c 0,0001 Medián (měsíce) d (95% CI) 6,83(5,55; 7,66) 4,96(4,27; 5,55) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Celkové přežití e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %) (95% CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifikovaný CMH test:p-hodnota f 0,0003 Kompletní odpověď (CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %) Částečná odpověď (PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %) Trvání odpovědi Medián (měsíce)(95% CI) d 10,02(8,21; 13,01) 5,09(4,34; 7,00) % s trváním ≥ 6 měsíců g 74 41 a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu d Kaplanův-Meierův odhad. e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě. f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu. g Založeno na odhadu doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii (včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA4) dostalo 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií. V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos OS u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií se skvamózní histologií (HR [95% CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) a u pacientů s neskvamózní histologií (HR [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492). Tabulka 30 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka 30: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 (CA2099LA) nivolumab+ipilimumab+chemo-terapie chemo-terapie nivolumab+ipilimumab+chemoterapie chemo-terapie nivolumab+ipilimumab+chemo-terapie chemo-terapie nivolumab+ipilimumab+chemo-terapie chemo-terapie PD-L1 < 1 % (n = 264) PD-L1 ≥ 1 % (n = 406) PD-L1 ≥ 1 % až 49%(n = 233) PD-L1 ≥ 50 % (n = 173) OS poměr rizik (95% CI) a 0,65(0,46; 0,92) 0,67(0,51; 0,89) 0,69(0,48; 0,98) 0,64(0,41; 1,02) PFSpoměr rizik (95% CI) a 0,77(0,57; 1,03) 0,67(0,53; 0,85) 0,71(0,52; 0,97) 0,59(0,40; 0,86) ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a poměr rizik odvozen z Coxova modelu nestratifikovaných proporčních rizik. Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (37 pacientů v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni s chemoterapií). V příslušné podskupině byla pro nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) u OS a HR 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) u PFS. ORR byla 27,0 % v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo léčbu nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené. V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry. Léčba NSCLC po předchozí chemoterapii Skvamózní NSCLC Randomizovaná studie fáze 3 vs. docetaxel (CA209017) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého nebo metastazujícího skvamózního NSCLC byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209017). Studie zahrnovala dospělé (18leté a starší), kteří měli progresi onemocnění během nebo po jedné předchozí chemoterapii platinovým dubletem a s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo aktivními mozkovými metastázami. Pacienti s léčenými metastázami mozku byli vhodní, pokud se neurologicky vrátili na výchozí hodnotu nejméně 2 týdny před zařazením, a byli buď bez léčby kortikosteroidy, nebo byli na stabilní nebo snižující se dávce odpovídající < 10 mg prednisonu denně. Celkem 272 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu podávanému intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny (n = 135) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m 2 každé 3 týdny (n = 137). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Vyhodnocení účinku léčby na tumor pomocí RECIST 1.1 se provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo OS. Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocený ORR a PFS). Navíc bylo hodnoceno zlepšení příznaků pomocí škály (Lung cancer symptom score - LCSS) průměrného indexu symptomové zátěže a celkový zdravotní stav pomocí skóre EQ-5D a vizuální analogovou škálou (EQ-VAS). Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 39-85), 44 % ≥65 let a 11 % ≥75 let. Většina pacientů byli běloši (93 %) a muži (76 %). Třicet jedna procent mělo progresi onemocnění hlášenou jako nejlepší odpověď na jejich poslední předchozí režim a 45 % pacientů dostalo nivolumab do 3 měsíců od ukončení svého posledního předchozího režimu. Počáteční skóre fyzické aktivity podle škály ECOG bylo 0 (24 %) nebo 1 (76 %). Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 16. Pravděpodobnost přežití Obrázek 16: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209017) Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (případů: 86/135), medián a 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaxel (případů: 113/137), medián a 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33) Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Přínos v přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda pacienti měli nádory, které byly označeny jako PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (membránová exprese tumoru s hraniční hodnotou 1 %, 5 % nebo 10 %). Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna. Po následném sledování pacientů trvajícím minimálně 62,6 měsíce byl již pozorovaný přínos v celkovém přežití shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Součástí studie CA209017 byl i omezený počet pacientů ≥ 75 let (11 ve skupině nivolumabu a 18 ve skupině docetaxelu). Nivolumab vykázal numericky menší vliv na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) a ORR (9,1 % vs. 16,7 %). Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze z těchto údajů vyvodit žádné definitivní závěry. Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 31. Tabulka 31: Výsledky účinnosti (CA209017) nivolumab (n = 135) docetaxel (n = 137) Primární analýzaMinimální doba následného sledování: 10,6 měsíce Celkové přežití Případy 86 (63,7 %) 113 (82,5 %) Poměr rizik 0,59 96,85% CI (0,43; 0,81) p-hodnota 0,0002 Medián (95% CI) měsíce 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1) Potvrzená objektivní odpověď 27 (20,0 %) 12 (8,8 %) (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Míra relativního rizika (odds ratio) (95% CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-hodnota 0,0083 Kompletní odpověď (CR) 1 (0,7 %) 0 Částečná odpověď (PR) 26 (19,3 %) 12 (8,8 %) Stabilní onemocnění (SD) 39 (28,9 %) 47 (34,3 %) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) Nedosažen (2,9-20,5 + ) 8,4 (1,4 + -15,2 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,2 (1,6 - 11,8) 2,1 (1,8 - 9,5) Přežití bez progrese Případy 105 (77,8 %) 122 (89,1 %) Poměr rizik 0,62 95% CI (0,47; 0,81) p-hodnota < 0,0004 Medián (95% CI) (měsíce) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 24,2 měsíce Celkové přežití a Případy 110 (81,4 %) 128 (93,4 %) Poměr rizik 0,62 95% CI (0,47; 0,80) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3) Potvrzená objektivní odpověď 20,0 % 8,8 % (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) nivolumab (n = 135) docetaxel (n = 137) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4 + -18,0 + ) Přežití bez progrese Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 15,6 (9,7; 22,7) Všichni pacienti buď progredovali, byli cenzorováni nebo nemohli být následně sledováni Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 62,6 měsíce Celkové přežití a Případy 118 (87,4 %) 133 (97,1 %) Poměr rizik 0,62(0,48; 0,79) 95% CI Výskyt (95% CI) v 60 měsících 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8) Potvrzená objektivní odpověď 20,0 % 8,8 % (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 25,2 (2,9-70,6 + ) 7,5 (0,0 + -18,0 + ) Přežití bez progrese Výskyt (95% CI) v 60 měsících 9,4 (4,8; 15,8) Všichni pacienti buď progredovali, byli cenzorováni nebo nemohli být následně sledováni a Šest pacientů (4 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem. „ + “ Označuje cenzorované sledování. Výskyt zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním, měřeno pomocí LCSS, byl podobný mezi skupinami s nivolumabem (18,5 %) a docetaxelem (21,2 %). Průměrná hodnota EQ-VAS se v průběhu času zvýšila u obou léčebných skupin, což naznačuje lepší celkový zdravotní stav pacientů, kteří zůstali na léčbě. Jednoramenná studie fáze 2 (CA209063) Studie CA 209063 byla jednoramenná, otevřená studie hodnotící 117 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC po dvou nebo více terapeutických režimech; kromě toho byla použita podobná vstupní kritéria jako ve studii CA209017. Nivolumab v dávce 3 mg/kg vykázal stejný ORR 14,5 % (95% CI: 8,7-22,2), medián OS byl 8,21 měsíce (95% CI: 6,05-10,9) a medián PFS 1,87 měsíce (95% CI: 1,77-3,15 měsíce). PFS byl měřen pomocí RECIST, verze 1.1. Odhadovaný výskyt 1ročního přežití byl 41 %. Jednoramenná studie fáze 2 (CA209171) Studie CA209171 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů s již léčeným pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost a sekundárním účinnost. Z 811 léčených pacientů mělo 103 (13 %) ECOG výkonnostní skóre 2, 686 (85 %) bylo mladších 75 let a 125 (15 %) starších 75 let. U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR stanoveném zkoušejícím jsou uvedeny v tabulce 32 níže. Tabulka 32: ORR založený na odpovědi hodnotitelných pacientů – celkem a podle podskupin (CA209171) Výsledky Celkem ECOG PS 2 < 75 let ≥ 75 let n odpovídající/ n hodnotitelní a (%)95% CI b 66/671(9,8)(7,7; 12,3) 1/64 (6,1)(0,0; 8,4) 55/568(9,7)(7,4; 12,4) 11/103(10,7)(5,5; 18,3) a zahrnuje potvrzené i nepotvrzené odpovědi, vyšetření byla povinná pouze v týdnu 8/9 a týdnu 52. b CR+PR, interval spolehlivosti podle Clopperova-Pearsonovy metody Neskvamózní NSCLC Randomizovaná studie fáze 3 proti docetaxelu (CA209057) Bezpečnost a účinnost samotného nivolumabu v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého nebo metastazujícího neskvamózního NSCLC byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 (CA209057). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po podání jedné terapie založené na platinovém dubletu, která mohla zahrnovat udržovací terapii, a kteří měli hodnoty ECOG skóre 0 nebo 1. Další linie TKI léčby byla povolena pacientům se známou mutací EGFR nebo translokací ALK. Pacienti byli zahrnuti bez ohledu na jejich PD-L1 stav. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo aktivními mozkovými metastázami byli ze studie vyloučeni. Pacienty s léčenými mozkovými metastázami bylo možné zařadit, pokud se neurologický obraz vrátil k počátečnímu stavu alespoň týdny před vstupem do studie a to bez kortikosteroidů nebo s jejich stabilní nebo klesající dávkou odpovídající < 10 mg prednisonu denně. Celkem bylo randomizováno 582 pacientů buď k nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávané 60 minut intravenózně každé 2 týdny (n = 292) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m 2 každé 3 týdny (n = 290). Léčba probíhala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud nepřestala být tolerována. Hodnocení nádoru bylo provedeno podle RECIST verze 1.1. Primárním cílem v hodnocení účinnosti bylo OS. Hlavními sekundárními cíly v hodnocení účinnosti byly ORR a PFS hodnocené zkoušejícím. Byly provedeny další předem specifikované analýzy podskupin k posouzení účinnosti u exprese PD-L1 na nádorových buňkách na předdefinované úrovni 1 %, 5 % a 10 % nádorových buněk. Posouzení podle intervalů PD-L1 exprese nebylo do předem specifikovaných analýz zahrnuto vzhledem k malé velikosti vzorků v jednotlivých intervalech. Před randomizací byly systematicky shromažďovány vzorky nádorové tkáně odebrané před vstupem do studie, aby bylo možno provést předem plánované analýzy účinnosti podle úrovně exprese PD-L1 na nádorových buňkách. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Medián věku byl 62 let (rozmezí: 21 až 85), přičemž 34 % pacientů bylo ≥ 65 let a 7 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (92 %) a muži (55 %). Počáteční ECOG skóre bylo 0 (31 %) nebo 1 (69 %). Sedmdesát devět procent pacientů byli bývalí nebo současní kuřáci. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 17. Pravděpodobnost přežití Obrázek 17: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209057) Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (případy: 190/292), medián a 95% CI: 12.19 (9,66; 14,98) - - -- - - Docetaxel (případy: 223/290), medián a 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68) Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu ve srovnání s docetaxelem v předem specifikované průběžné analýze, ve které bylo pozorováno 413 případů (93 % počtu případů plánovaných pro finální analýzu). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 33. Tabulka 33: Výsledky účinnosti (CA209057) nivolumab (n = 292) docetaxel (n = 290) Předem specifikovaná průběžná analýzaMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce Celkové přežití Případy 190 (65,1 %) 223 (76,9 %) Poměr rizik a 0,73 (95,92% CI) (0,59; 0,89) p-hodnota b 0,0015 Medián (95% CI) měsíce 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6) nivolumab (n = 292) docetaxel (n = 290) Potvrzená objektivní odpověď 56 (19,2 %) 36 (12,4 %) (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Míra relativního rizika (odds ratio) (95% CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-hodnota 0,0246 Kompletní odpověď (CR) 4 (1,4 %) 1 (0,3 %) Částečná odpověď (PR) 52 (17,8 %) 35 (12,1 %) Stabilní onemocnění (SD) 74 (25,3 %) 122 (42,1 %) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 17,15 (1,8-22,6 + ) 5,55 (1,2 + -15,2 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3) Přežití bez progrese Případy 234 (80,1 %) 245 (84,5 %) Poměr rizik 0,92 95% CI (0,77; 1,11) p-hodnota 0,3932 Medián (95% CI) (měsíce) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0) Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 24,2 měsíce Celkové přežití c Případy 228 (78,1 %) 247 (85,1 %) Poměr rizik a 0,75 (95% CI) (0,63; 0,91) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3) Potvrzená objektivní odpověď 19,2 % 12,4 % (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 17,2 (1,8 - 33,7 + ) 5,6 (1,2 + - 16,8) Přežití bez progrese Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3) nivolumab (n = 292) docetaxel (n = 290) Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 62,7 měsíce Celkové přežití d Případy 250 (85,6 %) 279 (96,2 %) Poměr rizik a 0,70 (95% CI) (0,58; 0,83) Výskyt (95% CI) v 60 měsících 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4) Potvrzená objektivní odpověď 19,5 % 12,4 % (95% CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 17,2 (1,8 - 70,4 + ) 5,6 (0,0 + - 33,4) Přežití bez progrese Výskyt (95% CI) v 60 měsících 7,5 (4,5; 11,4) Všichni pacienti buď progredovali, byli cenzorováni nebo nemohli být následně sledováni a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik. b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozí udržovací terapie a linie terapie; odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0408. c 16 pacientů (6 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem. d 17 pacientů (6 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem. „ + “ Označuje cenzorované sledování. Kvantitativní exprese nádorového PD-L1 byla měřena u 79 % pacientů ve skupině nivolumabu a u 77 % pacientů ve skupině docetaxelu. Výskyt exprese nádorového PD-L1 u obou léčebných skupin (nivolumab vs. docetaxel) byl vyvážený u všech předdefinovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs. 38 %) a ≥ 10 % (37 % vs. 35 %). Pacienti se všemi předdefinovanými úrovněmi exprese PD-L1 na nádorových buňkách ve skupině nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem, zatímco u pacientů s nízkou nebo žádnou expresí nádorového PD-L1 bylo přežití podobné jako u docetaxelu. Pokud jde o ORR, zvýšená exprese PD-L1 byla spojena s vyšším ORR. Ve srovnání s celkovou populací se medián trvání odpovědi zvýšil u nivolumabu proti docetaxelu u pacientů bez PD-L1 exprese (18,3 měsíce vs. 5,6 měsíce) a u pacientů s PD-L1 expresí (16,0 měsíců vs. 5,6 měsíce). Tabulka 34 shrnuje výsledky ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách. Tabulka 34: ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách (CA209057) PD-L1 exprese nivolumab docetaxel ORR podle exprese PD-L1 na nádorových buňkáchMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce Míra relativního rizika (odds ratio) (95% CI) < 1 % 10/108 (9,3 %)95% CI: 4,5; 16,4 15/101 (14,9 %)95% CI: 8,6; 23,3 0,59 (0,22; 1,48) ≥ 1 % 38/123 (30,9 %)95% CI: 22,9; 39,9 15/123 (12,2 %)95% CI: 7,0; 19,3 3,22 (1,60; 6,71) ≥ 1 % až < 10 % a 6/37 (16,2 %)95% CI: 6,2; 32,0 5/ 44 (11,4 %)95% CI: 3,8; 24,6 1,51 (0,35; 6,85) ≥ 10 % až < 50 % a 5/20 (25,0 %)95% CI: 8,7; 49,1 7/33 (21,2 %)95% CI: 9,0; 38,9 1,24 (0,26; 5,48) ≥ 50 % a 27/66 (40,9 %)95% CI: 29,0; 53,7 3/46 (6,5 %)95% CI: 1,4; 17,9 9,92 (2,68; 54,09) Celkové přežití podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách Minimální doba následného sledování: 13,2 měsíce Počet případů (počet pacientů) Nestratifikovaný poměr rizik (95% CI) < 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82) ≥ 1 % až < 10 % a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24) ≥ 10 % až < 50 % a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23) ≥ 50 % a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53) Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 24,2 měsíce < 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83) Aktualizovaná analýzaMinimální doba následného sledování: 62,7 měsíce < 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16) ≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Následná analýza; výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorků a ke skutečnosti, že test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nebyl pro expresi na úrovni 10 % a 50 % buněk analyticky validován. Podíl úmrtí během prvních 3 měsíců u pacientů v rameni nivolumabu byl vyšší (59/292, 20,2 %) než v rameni docetaxelu (44/290, 15,2 %). Výsledky následné komplexní analýzy ukazují, že pacienti s horší prognózou nebo agresivním onemocněním léčení nivolumabem mohou mít vyšší riziko úmrtí během prvních 3 měsíců, pokud mají zároveň nižší (t.j. < 50 %) nebo žádnou expresi PD-L1 na nádorových buňkách. V analýze podskupin pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo jejichž nádory obsahovaly mutace aktivující EGFR, nebylo prokázáno lepší přežití; nicméně vzhledem k malým počtům pacientů nelze z těchto údajů učinit definitivní závěry. Maligní mezoteliom pleury Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti chemoterapii (CA209743) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA209743). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s histologicky potvrzeným a dříve neléčeným maligním pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru. Pacienti s primárním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete (tunica vaginalis), pacienti s intersticiálním plicním procesem, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami (pokud nejsou po chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie nedošlo k jejich dalšímu vývoji) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle histologie (epiteloidní vs. sarkomatoidní nebo smíšené histologické subtypy) a pohlaví (muž vs. žena). Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (n = 303) nebo chemoterapií (n = 302). Pacienti v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu 30 minut každých 6 týdnů po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii v délce až 6 cyklů (každý cyklus trval 21 dní). Chemoterapie sestávala z cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 nebo z karboplatiny (AUC 5) a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 . Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba ve studii ukončena. Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčených skupinách. Medián věku byl 69 let (rozmezí: 25-89) se 72 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 26 % ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (85 %) a muži (77 %). Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (40 %) nebo 1 (60 %), 80 % pacientů s PD-L1 ≥ 1 % a 20 % s PD-L1 < 1 %, 75 % pacientů mělo epiteloidní histologii a 25 % mělo neepiteloidní histologii. Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle Blinded Independent Central Review (BICR) s využitím modifikovaných kritérií podle RECIST pro pleurální mezoteliom. Deskriptivní analýzy pro tyto sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 35. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze, přičemž bylo pozorováno 419 případů (89 % plánovaného počtu případů pro finální analýzu). Minimální doba následného sledování u OS byla 22 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 18 a v tabulce 35. Pravděpodobnost přežití Obrázek 18: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209743) Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Chemoterapie 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  Nivolumab + ipilimumab (případy: 200/303), medián a 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45) - - -🞡- - - Chemoterapie (případy: 219/302), medián a 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23) Tabulka 35: Výsledky účinnosti (CA209743) nivolumab + ipilimumab (n = 303) chemoterapie (n = 302) Celkové přežití Případy 200 (66 %) 219 (73 %) Poměr rizik(96,6% CI) a 0,74(0,60; 0,91) Stratifikovaná log-rank p-hodnota b 0,002 Medián (měsíce) c (95% CI) 18,1(16,8; 21,5) 14,1(12,5; 16,2) Hodnota (95% CI) ve 24 měsících c 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4) Přežití bez progrese Případy 218 (72 %) 209 (69 %) Poměr rizik(95% CI) a 1,0(0,82; 1,21) Medián (měsíce) c (95% CI) 6,8(5,6; 7,4) 7,2(6,9; 8,1) nivolumab + ipilimumab (n = 303) chemoterapie (n = 302) Celková míra odpovědi 40 % 43 % (95% CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Kompletní odpověď (CR) 1,7 % 0 Částečná odpověď (PR) 38 % 43 % Trvání odpovědi Medián (měsíce) c (95% CI) 11,0(8,1; 16,5) 6,7(5,3; 7,1) a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345. c Kaplanův-Meierův odhad. Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii (včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4) dostalo 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií. Tabulka 36 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka 36: Výsledky účinnosti podle histologie (CA209743) Epiteloiodní (n = 471) Neepiteloidní (n = 134) nivolumab+ipilimumab (n = 236) chemoterapie (n = 235) nivolumab+ipilimumab (n = 67) chemoterapie (n = 67) Celkové přežití Případy 157 164 43 55 Poměr rizik(95% CI) a 0,85(0,68; 1,06) 0,46(0,31; 0,70) Medián (měsíce)(95% CI) 18,73(17,05; 21,72) 16,23(14,09; 19,15) 16,89(11,83; 25,20) 8,80(7,62; 11,76) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 41,2(34,7; 47,6) 31,8(25,7; 38,1) 39,5(27,5; 51,2) 9,7(3,8; 18,9) Přežití bez progrese Poměr rizik(95% CI) a 1,14(0,92; 1,41) 0,58(0,38; 0,90) Medián (měsíce)(95% CI) 6,18(5,49; 7,03) 7,66(7,03; 8,31) 8,31(3,84; 11,01) 5,59(5,13; 7,16) Celková míra odpovědi 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 % (95% CI) b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1) Trvání odpovědi 8,44 6,83 24,02 4,21 Medián (měsíce)(95% CI) c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; NA) (2,79; 7,03) a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik. b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě. c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody. Tabulka 37 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-L1 v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka 37: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 (CA209743) PD-L1 < 1 % (n = 135) PD-L1 ≥ 1 % (n = 451) nivolumab+ipilimumab (n = 57) chemoterapie (n = 78) nivolumab+ipilimumab (n = 232) chemoterapie (n = 219) Celkové přežití Případy 40 58 150 157 Poměr rizik 0,94 0,69 (95% CI) a (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Medián (měsíce) 17,3 16,5 18,0 13,3 (95% CI) b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Výskyt (95% CI) ve 38,7 24,6 40,8 28,3 24 měsících (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7) Přežití bez progrese Poměr rizik 1,79 0,81 (95% CI) a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Medián (měsíce) 4,1 8,3 7,0 7,1 (95% CI) b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6) Celková míra odpovědi 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 % (95% CI) c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik. b Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody. c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě. Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let (78 v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a 79 v rameni s chemoterapií). Pro nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS pozorován HR 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48). Byl prokázán vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve srovnání se všemi ostatními pacienty, kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem (viz bod 4.8 ). Avšak vzhledem k explorativnímu charakteru této analýzy podskupin nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry. Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti sunitinibu (CA209214) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA209214). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s dosud neléčeným, pokročilým nebo metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární účinnosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritérií (méně než jeden rok od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normy). Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami (současnými nebo v anamnéze), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti. Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce rizikový RCC a dostávali buď nivolumab v dávce 3 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny nebo sunitinib (n = 422) 50 mg denně podávaný perorálně 4 týdny, následovaný 2týdenní přestávkou v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během prvního roku a dále každých 12 týdnů do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl pacient klinický přínos a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené dle BICR u pacientů se středním/vysokým rizikem. Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let (rozmezí: 21-85) přičemž 38 % pacientů bylo ≥ 65 let a 8 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (73 %) a běloši (87 %) a 31 % resp. 69 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 resp. 80 % a 90 resp. 100 %. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíce (rozmezí: 1 den – 21,4 + měsíce) u pacientů léčených nivolumabem s ipilimumabem a 7,8 měsíce (rozmezí: 1 den – 20,2 + měsíce) u pacientů léčených sunitinibem. U 29 % pacientů pokračovalo podávání nivolumabu s ipilimumabem i po progresi onemocnění. Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 38 (primární analýza s minimální dobou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální dobou následného sledování 60 měsíců) a na obrázku 19 (minimální doba následného sledování 60 měsíců). Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců potvrzují závěry původní primární analýzy. Tabulka 38: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Primární analýzaminimální doba následného sledování: 17,5 měsíce Celkové přežití Případy 140 (33 %) 188 (45 %) Poměr rizik a 0,63 99,8% CI (0,44; 0,89) p-hodnota b, c < 0,0001 Medián (95% CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) ve 12 měsících 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Přežití bez progrese Případy 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Poměr rizik a 0,82 99,1% CI (0,64; 1,05) p-hodnota b,h 0,0331 Medián (95% CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Potvrzená objektivní odpověď (BICR) 177 (41,6 %) 112 (26,5 %) (95% CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Rozdíl v ORR (95% CI) d 16,0 (9,8; 22,2) p-hodnota e,f < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Částečná odpověď (PR) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Stabilní onemocnění (SD) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) Medián doby trvání odpovědi g Měsíce (rozmezí) NE (1,4 + -25,5 + ) 18,17 (1,3 + -23,6 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) Aktualizovaná analýza*minimální doba následného sledování: 60 měsíců Celkové přežití Případy 242 (57 %) 282 (67 %) Poměr rizik a 0,68 95% CI (0,58; 0,81) Medián (95% CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) v 36 měsících 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) ve 48 měsících 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) v 60 měsících 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) Přežití bez progrese Případy 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Poměr rizik a 0,73 95% CI (0,61; 0,87) Medián (95% CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Potvrzená objektivní odpověď (BICR) 179 (42,1 %) 113 (26,8 %) (95% CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Rozdíl v ORR (95% CI) d,e 16,2 (10,0; 22,5) Kompletní odpověď (CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Částečná odpověď (PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) Medián doby trvání odpovědi g Měsíce (rozmezí) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik. b Založeno na stratifikovaném log-rank testu. c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti. d Rozdíl zohledňuje podskupiny. e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu. f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti. g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody. h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti. „+“ označuje cenzorované sledování. NE = nelze stanovit * Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021. Pravděpodobnost přežití Obrázek 19: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214) - následné sledování v délce minimálně 60 měsíců Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 △ Nivolumab + ipilimumab (případy: 242/425), medián a 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -- - - Sunitinib (případy: 282/422), medián a 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54) Když všichni pacienti dosáhli minimální doby následného sledování 24 měsíců, byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91) se 166/425 případy v rameni s kombinací a s 209/422 případy v rameni sunitinibu. U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92). Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií IMDC k nivolumabu s ipilimumabem (n = 125) nebo sunitinibu (n = 124). Tito pacienti nebyli hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících nivolumab s ipilimumabem proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). S minimální dobou následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37). Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v první linii u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií. Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním nebo vysokým rizikem a kombinace nivolumabu s ipilimumabem vykazovala při minimální době následného sledování 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) v této podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto údajů učinit konečné závěry. Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem (CA2099ER) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA2099ER). Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s pokročilým nebo metastazujícím RCC s komponentou světlých buněk, se skóre podle Karnofského (KPS) ≥ 70 % a měřitelným onemocněním podle definice RECIST verze 1.1 bez ohledu na jejich PD-L1 nebo míru rizika podle kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo jinými zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří byli dříve léčeni protilátkami proti PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 nebo CTLA-4, pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními mozkovými metastázami a s nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle prognostického skóre IMDC, exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu. Celkově bylo randomizováno 651 pacientů, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg (n = 323) podávaný intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg jednou denně perorálně nebo sunitinib (n = 328) v dávce 50 mg denně, podávaný perorálně po dobu 4 týdnů s následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, přičemž nivolumab byl podáván po dobu až 24 měsíců. Léčba u pacientů po počáteční progresi definované kritérii RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po vstupu do studie bylo provedeno 12 týdnů (± 7 dní) po randomizaci. Následně se hodnocení nádoru provádělo každých 6 týdnů (± 7 dní) do 60. týdne, poté každých 12 týdnů (± 14 dní) až do rentgenové progrese potvrzené BICR. Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Další měřítka účinnosti zahrnovala OS a ORR jako klíčové sekundární cílové parametry. Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozmezí: 28-90), přičemž 38,4 % ≥ 65 let a 9,5 % ≥ 75 let věku. Většina pacientů byli muži (73,9 %) a běloši (81,9 %). Osm procent pacientů byli Asijci, 23,2 % pacientů mělo výchozí KPS 70 až 80 % a 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100 %. Distribuce pacientů podle kategorií míry rizika podle kritéria IMDC byla u 22,6 % nízká, u 57,6 % střední a u 19,7 % vysoká. Pro expresi nádorového PD-L1 mělo 72,5 % pacientů expresi PD-L1 <1 % nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientů mělo nádory se sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl 14,26 měsíce (rozmezí: 0,2-27,3 měsíce) u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem a 9,23 měsíce (rozmezí: 0,8-27,6 měsíce) u pacientů léčených sunitinibem. Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti z primární analýzy (minimální doba následného sledování 10,6 měsíce; medián doby následného sledování 18,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 39. Tabulka 39: Výsledky účinnosti (CA2099ER) nivolumab + kabozantinib (n = 323) sunitinib (n = 328) Přežití bez progrese Případy 144 (44,6 %) 191 (58,2 %) Poměr rizik a 0,51 95% CI (0,41; 0,64) p-hodnota b,c < 0,0001 Medián (95% CI) d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Celkové přežití Případy 67 (20,7 %) 99 (30,2 %) Poměr rizik a 0,60 99,89% CI (0,40; 0,89) p-hodnota b, c, e 0,0010 Medián (95% CI) NE NE (22,6; NE) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5) Potvrzená objektivní odpověď (BICR) 180 (55,7 %) 89 (27,1 %) (95% CI) f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Rozdíl v ORR (95% CI) g 28,6 (21,7; 35,6) p-hodnota h < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %) Částečná odpověď (PR) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %) Medián doby trvání odpovědi d Měsíce (rozmezí) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3) a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. Poměr rizik ukazuje nivolumab a kabozantinib proti sunitinibu b Založeno na stratifikovaném log-rank testu podle prognostického skóre IMDC (0, 1-2, 3-6), nádorové exprese PD-L1 (≥1 % vs. <1 % nebo neurčitá) a regionu (USA/Kanada/Západní Evropa/Severní Evropa, zbytek světa) jak bylo zadáno do IRT. c oboustranné p-hodnoty ze stratifikovaného pravidelného log-rank testu. d Založeno na odhadu podle Kaplanovy-Meierovy metody. e Hranice pro statistickou významnost p-hodnoty < 0,0111. f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě. g Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) založený na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu. h oboustranné p-hodnoty z CMH testu. NE = nelze stanovit Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu (tabulka 39). Výsledky PFS s cenzorováním s ohledem na novou protinádorovou léčbu a bez něj byly konzistentní. Přínos PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem oproti sunitinibu bez ohledu na míru rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s nízkou mírou rizika nebyl dosažen u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a byl 12,81 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medián PFS pro skupinu se střední mírou rizika byl 17,71 měsíce pro nivolumab v kombinaci s kabozantinibem a 8,38 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medián PFS pro skupinu s vysokým rizikem byl 12,29 měsíce pro nivolumab v kombinaci s kabozantinibem a 4,21 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58). Přínos u PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi PD-L1 ≥1 % byl 13,08 měsíce u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a 4,67 měsíce v rameni sunitinibu (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). U nádorové exprese PD-L1 <1 % byl medián PFS u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem 19,84 měsíce a v rameni sunitinibu 9,26 měsíce (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65). Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální doby následného sledování v délce 16,0 měsíce a mediánu doby následného sledování 23,5 měsíce (viz obrázky 20 a 21). Poměr rizik u PFS byl 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Poměr rizik u OS byl 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Aktualizované údaje o účinnosti (PFS a OS) v podskupinách podle kategorií rizik IMDC a hladiny exprese PD-L1 potvrdily původní výsledky. Dle aktualizované analýzy je medián PFS dosažen u skupiny s příznivým rizikem. Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 20: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS (CA2099ER) Přežití bez progrese dle BICR (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + kabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 △ Nivolumab + kabozantinib (případy: 175/323), medián a 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38) - - -- - - Sunitinib (případy: 206/328), medián a 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69) Pravděpodobnost přežití Obrázek 21: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA2099ER) Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů v riziku Nivolumab + kabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 △ Nivolumab + kabozantinib (případy: 86/323), medián a 95% CI: NE - - -- - - Sunitinib (případy: 116/328), medián a 95% CI: 29,47 (28,35; NE) Renální karcinom Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii ve srovnání s everolimem (CA209025) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého RCC s komponentou světlých buněk byla hodnocena v randomizované otevřené studii (CA209025) 3. fáze. Ve studii byli zahrnuti pacienti (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po 1 nebo 2 předcházejících anti-angiogenních terapiích a po ne více než celkem 3 předchozích systémových léčebných režimech. Pacienti museli mít skóre podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %. Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na status nádorového PD-L1. Pacienti s výskytem mozkových metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s předchozí léčbou inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR, mammalian target of rapamycin), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyřazeni. Celkem 821 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávanému intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny (n = 410) nebo everolimu v dávce 10 mg denně perorálně (n = 411). Léčba pokračovala, pokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 8 týdnů po randomizaci a dále každých 8 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měla léčba podle hodnocení zkoušejícího pro pacienta klinický přínos a byla jím tolerována. Primárním cílem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundární hodnocení účinnosti zahrnovala ORR a PFS podle posouzení zkoušejícího. Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 62 let (rozmezí: 18-88) přičemž 40 % pacientů bylo ≥ 65 let a 9 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (75 %) a běloši (88 %), všechny rizikové skupiny Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) byly zastoupeny a 34 % resp. 66 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 až 80 % resp. 90 až 100 %. Většina pacientů (72 %) prošla jednou předchozí anti-angiogenní léčbou. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila 2,6 roku jak ve skupině nivolumabu, tak everolimu. Střední doba trvání léčby byla 5,5 měsíce (rozmezí: 0–29,6+ měsíce) u pacientů léčených nivolumabem a 3,7 měsíce (rozmezí: 6 dní – 25,7+ měsíce) u pacientů léčených everolimem. U 44 % pacientů podávání nivolumabu pokračovalo i po progresi onemocnění. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 22. Pravděpodobnost přežití Obrázek 22: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209025) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (případů: 183/410), medián a 95% CI: 25,00 (21,75; NA) - - -- - - Everolimus 10 mg (případů: 215/411), medián a 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06) Studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu ve srovnání s everolimem v předem specifikované průběžné analýze, která hodnotila 398 případů (70 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu) (tabulka 40a obrázek 22). Přínos v OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PDL1 na nádorových buňkách. Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 40. Tabulka 40: Výsledky účinnosti (CA209025) nivolumab (n = 410) everolimus (n = 411) Celkové přežití Případy 183 (45 %) 215 (52 %) Poměr rizik 0,73 98,52% CI (0,57; 0,93) p-hodnota 0,0018 Medián (95% CI) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) ve 12 měsících 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0) Objektivní odpověď 103 (25,1 %) 22 (5,4 %) (95% CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Míra relativního rizika (odds ratio) (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-hodnota < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 4 (1,0 %) 2 (0,5 %) Částečná odpověď (PR) 99 (24,1 %) 20 (4,9 %) Stabilní onemocnění (SD) 141 (34,4 %) 227 (55,2 %) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 11,99 (0,0–27,6 + ) 11,99 (0,0 + -22,2 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 3,5 (1,4–24,8) 3,7 (1,5–11,2) Přežití bez progrese Případy 318 (77,6 %) 322 (78,3 %) Poměr rizik 0,88 95% CI (0,75; 1,03) p-hodnota 0,1135 Medián (95% CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+“ označuje cenzorované sledování. NE = nelze stanovit Medián doby do nástupu objektivní odpovědi byl 3,5 měsíce (rozmezí: 1,4-24,8 měsíce) po zahájení terapie nivolumabem. U čtyřiceti devíti (47,6 %) respondérů byla odpověď setrvalá po dobu v rozmezí 0,0-27,6 + měsíce. Celkové přežití mohlo být spojeno se zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním i v nespecifické QoL, což bylo hodnoceno podle validních a spolehlivých škál Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) a EuroQoL EQ-5D. Zjevně významné zlepšení příznaků (změna hodnoty MID = 2 ve skóre FKSI-DRS; p < 0,001) a doby do zlepšení (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) bylo významně lepší u pacientů v rameni nivolumabu. Protože obě ramena ve studii užívala aktivní léčbu, mají být QoL data interpretována v kontextu otevřeného designu studie a tedy přijímána s opatrností. Studie bezpečnosti fáze 3b/4 (CA209374) Další výsledky bezpečnosti a deskriptivní data o účinnosti jsou k dispozici ze studie CA209374, otevřené studie bezpečnosti fáze 3b/4 s nivolumabem v monoterapii (v dávce 240 mg každé 2 týdny) u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC (n = 142) včetně 44 pacientů s nesvětlobuněčnou histologií. U pacientů s nesvětlobuněčnou histologií byly při minimální době následného sledování v délce přibližně 16,7 měsíce ORR a medián trvání odpovědi 13,6 %, resp. 10,2 měsíce. Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1. Klasický Hodgkinův lymfom Otevřená studie fáze 2 (CA209205) a otevřená studie fáze 1b (CA209039) s nivolumabem v monoterapii Bezpečnost a účinnost nivolumabu 3 mg/kg v monoterapii v léčbě recidivujícího nebo rezistentního cHL po ASCT byla hodnocena ve dvou multicentrických, otevřených, jednoramenných klinických studiích (CA209205 a CA209039). CA209205 je otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze 2 s nivolumabem u cHL. Zahrnuje 243 pacientů, kteří prodělali ASCT; kohorta A zahrnovala 63 (26 %) pacientů, kteří neužívali brentuximab vedotin; kohorta B zahrnovala 80 (33 %) pacientů, kteří dostávali brentuximab vedotin po selhání ASCT a kohorta C zahrnovala 100 (41 %) pacientů, kteří užívali brentuximab vedotin před a/nebo po ASCT, z nichž 33 (14 %) dostávalo brentuximab vedotin pouze před ASCT. Všichni pacienti dostávali nivolumab 3 mg/kg v monoterapii intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny. První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 9 týdnů po zahájení léčby a dále pokračovala až do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR stanovená podle IRRC. Další měřítka účinnosti zahrnovala dobu trvání odpovědi, PFS a OS. CA209039 je otevřená, multicentrická, vícedávková studie fáze 1b s eskalací dávky hodnotící nivolumab u recidivujících/rezistentních hematologických malignit zahrnující i 23 pacientů s cHL léčených nivolumabem 3 mg/kg v monoterapii; z nich pak 15 pacientů s předchozí léčbou brentuximabem vedotinem jako záchrannou léčbou po ASCT, podobně jako v kohortě B studie CA209205. První hodnocení nádorové odpovědi byla prováděna 4 týdny po zahájení léčby a dále pokračovala až do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Hodnocení účinnosti zahrnovalo zkoušejícím hodnocenou ORR, hodnocenou dále retrospektivně podle IRRC a dobu trvání odpovědi. Údaje od 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 a 15 pacientů ze studie CA209039, kteří dostávali předchozí léčbu brentuximabem vedotinem po provedené ASCT, byly sloučeny. Jsou rovněž uvedeny i další údaje od 100 pacientů z kohorty C studie CA209205, kteří dostávali brentuximab před a/nebo po ASCT. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly v obou studiích a kohortách podobné (viz tabulka 41 níže). Tabulka 41: Charakteristiky pacientů při vstupu do studie v kohortě B a C studie CA209205 a ve studii CA209039 CA209205kohorta B a CA209039 CA209205kohorta B a CA209039 CA209205kohorta C b (n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100) Medián věku, roky (rozmezí) 37,0 (18–72) 37,0 (18–72) 40,0 (24–54) 32,0 (19-69) Pohlaví 61 (64 %) M34 (36 %) Ž 51 (64 %) M29 (36 %) Ž 10 (67 %) M5 (33 %) Ž 56 (56 %) M44 (44 %) Ž ECOG status 0 49 (52 %) 42 (52,5 %) 7 (47 %) 50 (50 %) 1 46 (48 %) 38 (47,5 %) 8 (53 %) 50 (50 %) ≥ 5 předchozích systémovýchterapií 49 (52 %) 39 (49 %) 10 (67 %) 30 (30 %) Předchozí radioterapie 72 (76 %) 59 (74 %) 13 (87 %) 69 (69 %) Předchozí ASCT 1 87 (92 %) 74 (92,5 %) 13 (87 %) 100 (100 %) ≥ 2 8 (8 %) 6 (7,5 %) 2 (13 %) 0 (0 %) Počet let mezi poslední transplantací a první dávkou studijní léčby, medián(min-max) 3,5 (0,2–19,0) 3,4 (0,2–19,0) 5,6 (0,5–15,0) 1,7 (0,2-17,0) a 18/80 (22,5 %) pacientů v kohortě B CA209205 mělo B-příznaky na začátku léčby. b 25/100 (25 %) pacientů v kohortě C CA209205 mělo B-příznaky na začátku léčby. Účinnost v obou studiích byla hodnocena stejnou IRRC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 42. Tabulka 42: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem CA209205kohorta B a a CA209039 CA209205 kohorta B a CA209039 Počet (n)/ minimální doba následného sledování (měsíce) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Objektivní odpověď, n (%); (95% CI) 63 (66 %); (56; 76) 54 (68 %); (56; 78) 9 (60 %); (32;84) Kompletní remise, n (%); (95% CI) 6 (6 %); (2; 13) 6 (8 %); (3; 16) 0 (0 %); (0; 22) Částečná remise, n (%); (95% CI) 57 (60 %); (49; 70) 48 (60 %); (48; 71) 9 (60 %); (32;84) Stabilní onemocnění, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33) Doba trvání odpovědi (měsíce) b Medián (95% CI) 13,1 (9,5; NE) 13,1 (8,7; NE) 12,0 (1,8; NE) Rozmezí 0,0 + - 23,1 + 0,0 + -14,2 + 1,8- 23,1 + Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,0 (0,7-11,1) 2,1 (1,6-11,1) 0,8 (0,7-4,1) Medián doby následného sledování Měsíce (rozmezí) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6) Přežití bez progrese Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88) „+“ označuje cenzorované sledování. a Následné sledování v době, kdy byly údaje ze studie předkládány, dosud probíhalo. b Nestabilní údaje vzhledem k omezenému trvání odpovědi v kohortě B v důsledku cenzorování. NE = nelze stanovit Aktualizované údaje účinnosti z delšího následného sledování kohorty B (minimálně 68,7 měsíce) a kohorty C (minimálně 61,9 měsíce) studie CA209205 jsou uvedeny v tabulce 43. Tabulka 43: Aktualizované výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem z delšího následného sledování ve studii CA209205 CA209205 kohorta B CA209205 kohorta C Počet (n)/ minimální doba následného sledování (měsíce) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9) a Objektivní odpověď, n (%); (95% CI) 57 (71 %); (60; 81) 75 (75 %); (65; 83) Úplná remise (CR), n (%); (95% CI) 11 (14 %); (7; 23) 21 (21 %); (14; 30) Částečná remise (PR), n (%); (95% CI) 46 (58 %); (46; 69) 54 (54 %); (44; 64) Stabilní onemocnění, n (%) 14 (18 %) 12 (12 %) Doba trvání odpovědi u všech respondérů (měsíce) b Medián (95% CI) 16,6 (9,3; 25,7) 18,2 (11,6; 30,9) Rozmezí 0,0 + -71,0 + 0,0 + - 59,8 + Doba trvání odpovědi u CR (měsíce) Medián (95% CI) 30,3 (2,4; NE) 26,4 (7,1; NE) Rozmezí 0,7 + -50,0 + 0,0 + -55,7 + Doba trvání odpovědi u PR (měsíce) Medián (95% CI) 10,6 (7,5; 25,3) 14,7 (9,4; 30,4) Rozmezí 0,0 + -67,9 + 0,0 + - 55,9 + Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8; 17,9) Medián délky sledování Měsíce (rozmezí) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4) Přežití bez progrese Medián (95% CI) 14,8 (11,0; 19,8) 15,1 (11,1; 19,1) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 52 (39; 63) 53 (42; 64) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 36 (24; 48) 37 (25; 48) Výskyt (95% CI) v 60 měsících 16 (6; 29) 15 (6; 28) Celkové přežití Medián nedosažen nedosažen Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 95 (87; 98) 90 (82; 94) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 87 (77; 93) 86 (77; 91) Výskyt (95% CI) v 60 měsících 72 (60; 81) 67 (56; 75) „+“ označuje cenzorované sledování a Pacienti v kohortě C (n = 33), kteří užívali brentuximab vedotin pouze před ASCT, dosáhli ORR 73 % (95% CI: 55; 87), CR 21 % (95% CI: 9; 39) a PR 52 % (95% CI: 34; 69). Medián doby trvání odpovědi byl 13,5 měsíce (95% CI: 9,4; 30,9) b Stanoveno pro pacienty s CR nebo PR. NE = nelze stanovit B-příznaky byly při vstupu do studie přítomny u 22 % (53/243) pacientů ve studii CA209205. Léčba nivolumabem měla za následek rychlé vymizení B-příznaků u 88,7 % (47/53) pacientů; medián doby do vymizení činil 1,9 měsíce. V dodatečné analýze 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 nemělo 37 z nich žádnou odpověď na předchozí léčbu brentuximabem vedotinem. U těchto 37 pacientů bylo po léčbě nivolumabem dosaženo ORR 62,2 % (23/37). U 23 pacientů odpovídajících na nivolumab, kteří nedosáhli odpovědi v předchozí léčbě brentuximabem vedotinem, je medián trvání odpovědi 25,6 měsíce (10,6; 56,5). Otevřená studie fáze 2 s nivolumabem v kombinaci s brentuximabem vedotinem (CA209744) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s brentuximabem vedotinem v dávce 1,8 mg/kg v léčbě relabujícího nebo refrakterního cHL po jedné předchozí linii léčby byly hodnoceny v otevřené studii fáze 2 s terapií přízpůsobenou riziku onemocnění a odpovědi na léčbu. Kohorta R1 zahrnovala 28 pacientů s nízkým rizikem relapsu a kohorta R2 zahrnovala 44 pacientů se standardním rizikem relapsu. Stratifikace rizik byla založena na stadiu onemocnění při počáteční diagnóze, době do relapsu (od ukončení léčby), přítomnosti B-příznaků nebo extranodálního onemocnění při relapsu, rozsahu onemocnění, kdy byla radioterapie (RT) při relapsu kontraindikována, nebo při relapsu v oblasti dříve ozářené radioterapií, jak je uvedeno v tabulce 44. Exprese CD30 nebyla před zařazením do studie hodnocena. Tabulka 44: Algoritmus stratifikace rizik ve studii CA209744 Stadium při počáteční diagnóze Doba do relapsu (od ukončení léčby) B-příznaky nebo extranodální onemocnění při relapsu, rozsáhlé onemocnění, u něhož byla při relapsu kontraindikována radioterapie, nebo relaps v oblasti dříve ozářené radioterapií Kategorie rizika relapsu IA, IIA ≥ 12 měsíců Ne Kohorta R1 Nízké riziko 3–12 měsíců(≤ 3 cykly a žádná RT) Ne IB, IIB, IIIA > 12 měsíců Ne Všechny ostatní Kohorta R2 Standardní riziko První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena za 6 týdnů po zahájení léčby a dále pokračovala až do progrese onemocnění nebo dokončení či předčasného ukončení léčby. Společným primárním měřítkem účinnosti v kohortě R1 byly míra kompletní metabolické odpovědi (CMR) hodnocená dle BICR kdykoli před radioterapií a míra EFS hodnocená dle BICR po 3 letech. Primárním měřítkem účinnosti v kohortě R2 byla míra CMR hodnocená dle BICR kdykoli před vysokodávkovanou chemoterapií (HDCT/ASCT). Další měřítka účinnosti zahrnovala ORR hodnocenou dle BICR po 4 cyklech nivolumabu v kombinaci s brentuximabem vedotinem a míru PFS hodnocenou dle BICR po 3 letech. Pacienti s předchozí expozicí anti-PD-(L)1/2 nebo brentuximabu vedotinu byli ze studie vyloučeni. Všichni pacienti vstoupili do indukční fáze a byli léčeni nivolumabem v kombinaci s brentuximabem vedotinem. Pacienti s progresí nádoru zhodnocenou zkoušejícím lékařem po dvou cyklech byli z léčby vyřazeni. Pacienti, kteří nedosáhli CMR po 4 cyklech nivolumabu v kombinaci s brentuximabem vedotinem, přešli do intenzifikační fáze a obdrželi 2 cykly (kohorta R1) nebo 2–4 cykly (kohorta R2) brentuximab vedotinu s bendamustinem v dávce 90 mg/m 2 /den s cílem podpořit dosažení CMR. Pacienti v kohortě R1, kteří dosáhli CMR po 4 cyklech nivolumabu v kombinaci s brentuximabem vedotinem, obdrželi před konsolidační fází další 2 cykly nivolumabu v kombinaci s brentuximabem vedotinem. Pacienti, kteří dosáhli CMR po indukční nebo intenzifikační léčbě, přešli do konsolidační fáze, ve které podstoupili radioterapii (kohorta R1) nebo HDCT/ASCT (kohorta R2). Výchozí charakteristiky byly u léčebných skupin vyvážené. Většina pacientů byla ve věkové skupině ≥ 5 let až < 18 let v kohortě R1 i v kohortě R2 (64,3 %, resp. 70,5 %). V kohortě R1 byly léčeny 3 děti (5–11 let), 15 dospívajících (12–17 let) a 10 dospělých (18–30 let) a v kohortě R2 byly 4 děti (5– 11 let), 27 dospívajících (12–17 let) a 13 dospělých (18–30 let). V kohortě R1 bylo 64,3 % žen, zatímco v kohortě R2 bylo 65,9 % mužů. V kohortě R1 mělo při vstupu do studie 64,3 % pacientů stadium IIA, zatímco v kohortě R2 mělo při vstupu do studie 25 % pacientů stadium IIA, 22,7 % pacientů stadium IIB a 25 % pacientů stadium IVA. Průměrná hodnota na Karnofského a Lanského stupnici funkční zdatnosti byla > 95 % v obou kohortách. V kohortě R1 mělo 82,1 % pacientů dobu od ukončení předchozí léčby do relapsu ≥ 12 měsíců. V kohortě R2 mělo 36,4 % pacientů dobu od ukončení předchozí léčby do relapsu < 3 měsíce, zatímco 40,9 % pacientů mělo dobu od ukončení předchozí léčby do relapsu ≥ 3 měsíce až < 12 měsíců. V kohortě R1 mělo 96,4 % pacientů relaps po předchozí linii léčby, zatímco v kohortě R2 bylo obecně rovnoměrné rozložení mezi relapsem (45,5 %) a refrakterní (54,5 %) odpovědí na předchozí linii léčby. V kohortách R1 i R2 podstoupili všichni pacienti předchozí protinádorovou léčbu. Nejčastější předchozí protinádorovou léčbou byl režim OEPA/COPDAC v kohortě R1 (42,9 %) i v kohortě R2 (45,5 %). Výchozí charakteristiky a předchozí protinádorové léčby léčených pediatrických pacientů byly v souladu s charakteristikami a léčbami všech léčených pacientů ve studii CA209744. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 45. Tabulka 45: Výsledky účinnosti (CA209744) Kohorta R1 Nízké riziko relapsu Kohorta R2 Standardní riziko relapsu Všichni léčení pacienti(n = 28) Léčení pediatričtí pacienti(n = 18) Všichni léčení pacienti(n = 44) Léčení pediatričtí pacienti(n = 31) Kompletní metabolická odpověď před konsolidační léčbou a,b n (%) 26 (92,9) 16 (88,9) 39 (88,6) 28 (90,3) 95% CI (76,5; 99,1) (65,3; 98,6) (75,4; 96,2) (74,2; 98,0) Celková míra odpovědi po 4 cyklech indukční léčby c n (%) 95% CI 27 (96,4)(81,7; 99,9) 17 (94,4)(72,7; 99,9) 41 (93,2)(81,3; 98,6) 29 (93,5)(78,6; 99,2) Kompletní metabolická odpověď, n (%) 23 (82,1) 13 (72,2) 33 (75,0) 23 (74,2) Částečná metabolická odpověď, n (%) 4 (14,3) 4 (22,2) 8 (18,2) 6 (19,4) a Jmenovatel představuje počet pacientů hodnotitelných z hlediska odpovědi. Všichni léčení pacienti / léčení pediatričtí pacienti byli hodnotitelní z hlediska odpovědi. Šest pacientů v kohortě R1 a 11 pacientů v kohortě R2 dostalo brentuximab vedotin v kombinaci s bendamustinem jako intenzifikační chemoterapii před konsolidační léčbou, protože po 4 cyklech indukční léčby nivolumabem v kombinaci s brentuximabem vedotinem nedosáhli CMR. b V kohortě R1 pokračovalo 22 pacientů ve studii do konsolidační fáze s RT. V kohortě R2 podstoupilo 41 pacientů HDCT + ASCT jako konsolidační léčbu (32 pacientů ve studii a 9 pacientů mimo studii podle uvážení hlavního zkoušejícího). c Jmenovatel představuje počet pacientů hodnotitelných po 4 cyklech léčby nivolumabem v kombinaci s brentuximabem vedotinem. Skvamózní karcinom hlavy a krku Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě metastazujícího nebo recidivujícího SCCHN byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 (CA209141). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší), s histologicky potvrzeným rekurentním nebo metastazujícím SCCHN (ústní dutina, farynx, larynx), stadia III/IV, kteří nebyli léčeni lokální terapií s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapie s nebo bez chemoterapie) a kteří prodělali progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po terapii léčebným režimem založeným na platinových derivátech a měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Předchozí terapie platinovými deriváty byla podávána jako adjuvantní, neoadjuvantní, primární, v případě recidivy nebo metastáz. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na PD-L1 stav nádoru a přítomnost lidského papilomaviru (HPV). Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, stavy vyžadujícími imunosupresi, recidivujícím nebo metastazujícím nádorem nosohltanu, skvamózním karcinomem s neznámou primární histologií, karcinomem slinných žláz nebo karcinomem s neskvamózní histologií (např. slizniční melanom) a dále s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebyli do studie zařazeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický nález vrátil do výchozího stavu alespoň 2 týdny před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy buď vůbec nebo jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Celkem 361 pacientů bylo randomizováno k používání buď nivolumabu 3 mg/kg (n = 240) podávaného intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny nebo (podle volby zkoušejícího) cetuximabu (n = 15) s úvodní dávkou 400 mg/m 2 následovanou 250 mg/m 2 týdně nebo methotrexátu (n = 52) 40 až 60 mg/m 2 týdně nebo docetaxelu (n = 54) 30 až 40 mg/m 2 týdně. Randomizace byla stratifikována podle předchozí léčby cetuximabem. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla tolerována. Hodnocení nádoru podle RECIST verze 1.1 se provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Léčba po progresi vyhodnocené zkoušejícím podle RECIST verze 1.1 byla povolena pacientům používajícím nivolumab, pokud podle názoru zkoušejícího pacient z léčby profitoval a toleroval ji. Primárním parametrem účinnosti bylo OS. Klíčovými sekundárními parametry účinnosti byly zkoušejícím posuzované PFS a ORR. Další předdefinované analýzy podskupin byly prováděny k hodnocení účinnosti podle předem stanovených úrovní exprese nádorového PD-L1 ve výši 1 %, 5 % a 10 %. Vzorky nádorové tkáně byly systematicky shromažďovány před randomizací, aby bylo možné provést předem naplánované analýzy podle úrovně exprese nádorového PD-L1. Exprese nádorového PD-L1 byla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 60 let (rozmezí 28-83) s 31 % ≥ 65 let a 5 % ≥ 75 let; 83 % byli muži a 83 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (20 %) nebo 1 (78 %), 77 % byli bývalí/současní kuřáci, 90 % pacientů mělo onemocnění stupně IV, 66 % mělo 2 nebo více lézí, 45 %, 34 % a 20 % prošlo 1, 2 resp. nebo více liniemi předchozí systémové terapie a 25 % bylo HPV-16 pozitivní. S minimální dobou následného sledování v délce 11,4 měsíce prokázala studie statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s léčbou podle volby zkoušejícího. Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 23. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 46. Pravděpodobnost přežití Obrázek 23: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209141) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Volba zkoušejícího 121 88 51 32 22 9 4 3 0 ■ Nivolumab 3 mg/kg (případy: 184/240), medián a 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77) - - -▲- - - Volba zkoušejícího (případy: 105/121), medián a 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24) Tabulka 46: Výsledky účinnosti (CA209141) nivolumab (n = 240) volba zkoušejícího (n = 121) Celkové přežití Případy 184 (76,7 %) 105 (86,8 %) Poměr rizik a 0,71 (95% CI) (0,55; 0,90) p-hodnota b 0,0048 Medián (95% CI) (měsíce) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7) Výskyt (95% CI) v 12 měsících 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3) Výskyt (95% CI) v 18 měsících 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7) Přežití bez progrese Případy 204 (85,0 %) 104 (86,0 %) Poměr rizik 0,87 95% CI (0,69; 1,11) p-hodnota 0,2597 Medián (95% CI) (měsíce) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3) Výskyt (95% CI) v 12 měsících 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8) nivolumab (n = 240) volba zkoušejícího (n = 121) Potvrzená objektivní odpověď c 32 (13,3 %) 7 (5,8 %) (95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Míra relativního rizika (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82) Úplná odpověď (CR) 6 (2,5 %) 1 (0,8 %) Částečná odpověď (PR) 26 (10,8 %) 6 (5,0 %) Stabilní onemocnění (SD) 55 (22,9 %) 43 (35,5 %) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6) Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+) a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik. b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozího podání cetuximabu; odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0227. c Ve skupině nivolumabu s úrovní exprese nádorového PD-L1 < 1 % dosáhli dva pacienti CR a sedm pacientů PR. Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla kvantifikována u 67 % pacientů ve skupině nivolumabu a u 82 % pacientů ve skupině podle volby zkoušejícího. Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla mezi oběma léčebnými skupinami (nivolumab vs. volba zkoušejícího) vyvážená u každé z předem definovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %), a ≥ 10 % (27 % vs. 34 %). Pacienti s expresí nádorového PD-L1 všech předem definovaných úrovní ve skupině nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšeného přežití ve srovnání se skupinou s léčbou podle volby zkoušejícího. Výše přínosu u OS byla u všech úrovní exprese nádorového PD-L1 (≥ 1 %, ≥ 5 % a ≥ 10 %) konzistentní (viz tabulka 47). Tabulka 47: OS podle exprese nádorového PD-L1 (CA209141) PD-L1 exprese nivolumab volba zkoušejícího OS podle exprese nádorového PD-L1 Počet případů (počet pacientů) Nestratifikovaný poměr rizik (95% CI) < 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29) ≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77) ≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80) ≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95) V následné výzkumné analýze byla za použití nevalidovaného testu analyzována jak exprese PD-L1 na nádorových buňkách, tak exprese PD-L1 na imunitních buňkách asociovaných s nádorem (tumor-associated immune cell – TAIC), a to ve vztahu k míře účinku léčby nivolumabem ve srovnání s léčbou podle volby zkoušejícího. Tato analýza ukázala, že nejen exprese PD-L1 na nádorových buňkách, ale i na TAIC PD-L1 se zdá být spojena s přínosem u léčby nivolumabem vzhledem k léčbě podle volby zkoušejícího (viz tabulka 48). Vzhledem k malému počtu pacientů v podskupinách a výzkumnému charakteru analýzy nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry. Tabulka 48: Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorové buňce a TAIC (CA209141) Medián OS a (měsíce) Medián PFS a (měsíce) ORR (%) HR b (95% CI) HR b (95% CI) (95% CI) c nivolumab volba zkoušejícího nivolumab volba zkoušejícího nivolumab volba zkoušejícího PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ TAICčastá d (61 nivolumab,47 volbazkoušejícího) 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5) PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ TAICvzácná d (27 nivolumab,14 volba zkoušejícího) 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9) PD-L1 < 1 %, PD-L1+ TAICčastá d (43 nivolumab,25 volba zkoušejícího) 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2) PD-L1 < 1 %, PD-L1+ TAICvzácná d (27 nivolumab,10 volba zkoušejícího) 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5) a OS a PFS byly stanoveny Kaplanovou-Meierovou metodou. b Poměr rizik v každé podskupině je odvozen z Coxova modelu proporčních rizik, s léčbou jako jedinou závislou proměnnou c Interval spolehlivosti u ORR je vypočítán Clopper-Personovou metodou d PD-L1 + TAIC v mikroprostředí nádoru bylo kvalitativně zhodnoceno a na základě posouzení patologa definováno jako „četné“, „středně četné“ a „vzácné“. Skupiny „četné“ a „středně četné“ byly následně společně zahrnuty do skupiny „častá“. Pacienti, u nichž byl jako místo primárního výskytu nádoru určen orofarynx, byli testováni na HPV (stanovenou p16-imunohistochemickým testem [IHC]). Přínos u OS byl pozorován bez ohledu na přítomnost HPV (HPV-pozitivní: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativní: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; a HPV-neznámý: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10). Výsledky hlášené pacienty (patient-reported outcomes – PROs) byly posuzovány podle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3úrovňového EQ-5D. Během 15týdenního následného sledování vykazovali pacienti léčení nivolumabem stabilní PROs, zatímco skupina léčená podle volby zkoušejícího vykazovala významný pokles funkcí (např. fyzických, zvládání rolí, sociálních) a zhoršení zdravotního stavu, stejně jako zvýšení symptomatologie (např. únava, dušnost, ztráta chuti k jídlu, bolest, smyslové obtíže, problémy se sociálním kontaktem). PRO údaje je třeba interpretovat v kontextu otevřené studie a přijímat je s opatrností. Pokročilý uroteliální karcinom Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v adjuvanci vs. placebo (CA209274) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v monoterapii u adjuvantní léčby uroteliálního karcinomu byla hodnocena v multicentrické randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209274). Studie zahrnovala pacienty (ve věku 18 let nebo starší), kteří podstoupili radikální resekci uroteliálního karcinomu postihujícího svalovinu (MIUC) s původem v močovém měchýři nebo horním močovém traktu (ledvinové pánvičce nebo močovodu) a mají vysoké riziko recidivy. Kritéria patologického stadia MIUC, definující pacienty s vysokým rizikem, byla ypT2-ypT4a nebo ypN + u dospělých pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny, a pT3-pT4a nebo pN + u dospělých pacientů, kteří nedostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a nebyli vhodní k léčbě adjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny nebo ji odmítli. Do studie byli zařazeni pacienti bez ohledu na jejich PD-L1 status, kteří měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 nebo 1 (ECOG PS 2 byl povolen u pacientů, kteří nebyli vhodní k léčbě neoadjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny). Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Pacienti s aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním, pacienti, kteří byli léčeni jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickou protinádorovou terapií, intravezikulární terapií nebo experimentální terapií v období 28 dní před prvním podáním studijní léčby byli ze studie vyloučeni. Celkem 709 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v dávce 240 mg (n = 353) každé 2 týdny nebo placebu (n = 356) každé 2 týdny až do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po maximální dobu trvání léčby až 1 rok. Z nich 282 mělo úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %; 140 v rameni nivolumabu a 142 v rameni placeba. Randomizace byla stratifikována podle patologického stavu lymfatických uzlin (N+ vs. N0/x s < 10 odstraněnými uzlinami vs. N0 s ≥ 10 odstraněnými uzlinami), úrovně nádorové exprese PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 %/ nejasná) a použití neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny. Hodnocení léčby pomocí zobrazovacích metod byla prováděna každých 12 týdnů od data podání první dávky do týdne 96, poté každých 16 týdnů od týdne 96 do týdne 160, poté každých 24 týdnů do recidivy onemocnění mimo močový trakt nebo do ukončení léčby (cokoliv nastalo později) po dobu maximálně 5 let. Primárními měřítky účinnosti byly přežití bez progrese (DFS) u všech randomizovaných pacientů a DFS u randomizovaných pacientů s úrovní exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. DFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první zdokumentované recidivy hodnocené zkoušejícím (lokální v močovém traktu, lokální mimo močový trakt nebo vzdálená), nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), cokoliv nastalo jako první. Sekundární měřítka účinnosti zahrnovala celkové přežití (OS). Charakteristiky při vstupu do studie byly napříč léčebnými skupinami v zásadě vyvážené. U pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % byl medián věku 66 let (rozmezí: 34–92 let), 76 % byli muži a 76 % byli běloši. Osmdesát dva procent pacientů mělo uroteliální karcinom postihující svalovinu (MIBC), 18 % mělo karcinom horního močového traktu (UTUC) (ledvinné pánvičky nebo močovodu), 42 % pacientů bylo dříve léčeno cisplatinou v neoadjuvanci, 45 % pacientů mělo N+ při radikální resekci, pacienti měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 (61 %), 1 (37 %) nebo 2 (2 %) a 7 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl. V primární předem specifikované průběžné analýze pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % (minimální doba následného sledování v délce 6,3 měsíce a medián doby následného sledování 22,1 měsíce v rameni nivolumabu) studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS hodnocený zkoušejícím nebyl u nivolumabu dosažen (95% CI: 21,19; N.R.) vs. 8,41 měsíce (95% CI: 5,59; 21,19) u placeba, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-hodnota = 0,0005. Primární analýza DFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS s a bez cenzorování pro novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. V aktualizované deskriptivní analýze DFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % (minimální doba následného sledování v délce 11,4 měsíce a medián doby následného sledování v délce 25,5 měsíce v rameni nivolumabu) bylo zlepšení DFS potvrzeno. Výsledky účinnosti z této deskriptivní aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 49 a na obrázku 24. Tabulka 49: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA209274) nivolumab(n = 140) placebo(n = 142) Přežití bez progrese Minimální doba následného sledování 11,4 měsíce Příhody (%) 56 (40,0) 85 (59,9) Poměr rizik (95% CI) a 0,53 (0,38; 0,75) Medián (95% CI) (měsíce) b NR (22,11; NE) 8,41 (5,59; 20,04) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8) NR: nedosaženo, NE: nelze stanovit. a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. Poměr rizik: nivolumab vzhledem k placebu. b Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu. Pravděpodobnost přežití bez onemocnění Obrázek 24: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA209274) Přežití bez onemocnění (měsíce) Počet pacientů v riziku Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0 - - -△- - - Placebo (případy: 85/142), medián a 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)  Nivolumab (případů: 56/140), medián a 95% CI: NA (22,11; NA) Minimální doba následného sledování 11,4 měsíce Exploratorní deskriptivní analýzy předem specifikovaných podskupin byly provedeny u pacientů na základě předchozí léčby cisplatinou v neoadjuvanci. V podskupině pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří byli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci (n = 118), byl DFS HR 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) s nedosaženým mediánem DFS v rameni nivolumabu a s mediánem DFS 8,41 měsíce v rameni placeba. V podskupině pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří nebyli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci (n = 164), byl DFS HR 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) s mediánem DFS 29,67 a 11,37 měsíce v rameni nivolumabu, resp. placeba. Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií (CA209901) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem, po nichž následovala monoterapie nivolumabem, byla hodnocena v randomizované, otevřené studii CA209901 u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří byli vhodní pro léčbu cisplatinou. Do studie byly zařazeni pacienti (od 18 let) s histologicky nebo cytologicky prokázaným metastazujícím nebo chirurgicky neresekovatelným uroteliálním karcinomem z přechodných buněk (transitional cell carcinoma, TCC), postihujícím ledvinnou pánvičku, močovod, močový měchýř nebo močovou trubici, kteří byli vhodní pro léčbu cisplatinou a gemcitabinem. Menší histologické varianty (< 50 % celkově) byly přijatelné (dominantní histologií musel být TCC). Všichni pacienti museli mít onemocnění měřitelné pomocí výpočetní tomografie (computed tomography, CT) nebo magnetické rezonance (MR) podle kritérií RECIST 1.1. Předchozí systémová protinádorová léčba metastazujícího nebo chirurgicky neresekovatelného uroteliálního karcinomu nebyla povolena. Předchozí neoadjuvantní chemoterapie nebo předchozí adjuvantní chemoterapie na bázi platiny po radikální cystektomii byly povoleny, pokud k recidivě onemocnění došlo ≥ 12 měsíců od ukončení léčby. Předchozí intravezikální léčba byla povolena, pokud byla ukončena nejméně 4 týdny před zahájením hodnocené léčby. Radioterapie (s chemoterapií nebo bez ní) s kurativním záměrem byla povolena, pokud byla léčba ukončena ≥ 12 měsíců před zařazením do studie. Paliativní radioterapie byla povolena, pokud byla ukončena nejméně 2 týdny před léčbou. Celkem 608 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě nivolumabem v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem (n = 304), nebo samotnou cisplatinou a gemcitabinem (n = 304). Randomizace byla stratifikována podle stavu exprese PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitá) a jaterních metastáz (ano vs. ne). Medián věku byl 65 let (rozmezí: 32 až 86 let), 51 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 12 % pacientů ve věku ≥ 75 let, 23 % pacientů byli Asijci, 72 % běloši, 0,3 % černoši; 77 % byli muži, 23 % byly ženy. Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (53 %) nebo 1 (46 %). Pacienti v rameni s nivolumabem v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem byli léčeni nivolumabem 360 mg každé tři týdny, v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem po dobu až 6 cyklů, poté pacienti dostávali monoterapii nivolumabem 480 mg každé 4 týdny po dobu až 24 měsíců. Pacienti dostávali gemcitabin v dávce 1 000 mg/m 2 intravenózně po dobu 30 minut 1. a 8. den 3týdenního léčebného cyklu a cisplatinu v dávce 70 mg/m 2 intravenózně po dobu 30 až 120 minut 1. den 3týdenního léčebného cyklu. Celkem 92 pacientů (49 v rameni s nivolumabem v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem a 43 v rameni se samotnou cisplatinou a gemcitabinem) přešlo z cisplatiny na karboplatinu po alespoň jednom cyklu cisplatiny. Studie prokázala statisticky významný přínos v OS a PFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem ve srovnání se samotnou cisplatinou a gemcitabinem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 50 a na obrázcích 25 a 26. Tabulka 50: Výsledky účinnosti (CA209901) Nivolumab a chemoterapie cisplatina + gemcitabin(n = 304) Chemoterapie cisplatina + gemcitabin(n = 304) Celkové přežití a Případy 172 (56,6) 193 (63,5) Medián (měsíce)(95% CI) 21,7(18,6; 26,4) 18,9(14,7; 22,4) Poměr rizik (95% CI) b (0,78)(0,63; 0,96) p-hodnota c (0,0171) Nivolumab a chemoterapie cisplatina + gemcitabin(n = 304) Chemoterapie cisplatina + gemcitabin(n = 304) Přežití bez progrese a Příhody 211 (69,4) 191 (62,8) Medián (měsíce)(95% CI) 7,92(7,62; 9,49) 7,56(6,05; 7,75) Poměr rizik (95% CI) b 0,72(0,59; 0,88) p-hodnota c 0,0012 Míra objektivní odpovědi Odpovídající 175 (57,6) 131 (43,1) (95% CI) (51,8; 63,2) (37,5; 48,9) a Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu. a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. c oboustranná p-hodnota ze stratifikovaného log-rank testu. Pravděpodobnost přežití Obrázek 25: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209901) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie gemcitabin + cisplatina 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Chemoterapie gemcitabin + cisplatina 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0 ▲- Nivolumab + chemoterapie gemcitabin + cisplatina (případy: 172/304), medián a 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38) - - -- - - Chemoterapie gemcitabin + cisplatina (případy: 193/304), medián a 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44) Založeno na data cut-off: 9. května 2023, minimální doba následného sledování 7,4 měsíce Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 26: Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS (CA209901) Přežití bez progrese (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie gemcitabin + cisplatina 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Chemoterapie gemcitabin + cisplatina 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0 ▲ Nivolumab + chemoterapie gemcitabin + cisplatina (případy: 211/304), medián a 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49) - - -- - - Chemoterapie gemcitabin + cisplatina (případy: 191/304), medián a 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75) Založeno na data cut-off: 9. května 2023, minimální doba následného sledování 7,4 měsíce Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu před progresí onemocnění (tabulka 50). Výsledky PFS s cenzorováním a bez něj s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. Otevřená studie fáze 2 (CA209275) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze 2 (CA209275). Studie zahrnovala dospělé pacienty (18leté a starší), kteří měli progresi pokročilého nebo metastazujícího onemocnění při nebo po léčbě chemoterapií zahrnující platinové deriváty nebo měli progresi onemocnění během 12měsíční neoadjuvantní či adjuvantní léčby chemoterapií zahrnující platinové deriváty. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivními mozkovými metastázami či leptomeningeálními metastázami, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi. Ze studie byli také vyloučeni pacienti s předchozími více než dvěma léčbami chemoterapií a jaterními metastázami. Celkem 270 pacientů, kterým byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg intravenózně 60 minut každé 2 týdny s minimální dobou následného sledování 8,3 měsíce, bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. První hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno 8 týdnů po začátku léčby a dále každých 8 týdnů až do 48. týdne, poté každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měl pacient podle zhodnocení zkoušejícího z léčby klinický přínos, nedošlo k rychlé progresi onemocnění a léčba byla tolerována. Primárním kritériem účinnosti byl ORR hodnocený dle BICR. Další hodnocení účinnosti zahrnovala trvání odpovědi, PFS a OS. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 38 až 90) přičemž 55 % pacientů bylo ≥ 65 let a 14 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (86 %) a muži (78 %). Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (54 %) nebo 1 (46 %). Tabulka 51: Výsledky účinnosti (CA209275) a nivolumab (n = 270) Potvrzená objektivní odpověď 54 (20,0 %) (95% CI) (15,4; 25,3) Kompletní odpověď (CR) 8 (3,0 %) Částečná odpověď (PR) 46 (17,0 %) Stabilní onemocnění (SD) 60 (22,2 %) Medián doby trvání odpovědi b Měsíce (rozmezí) 10,4 (1,9 + -12,0 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 1,9 (1,6; 7,2) Přežití bez progrese Příhody (%) 216 (80) Medián (95% CI) v měsících 2,0 (1,9; 2,6) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 26,1 (20,9; 31,5) Celkové přežití c Příhody (%) 154 (57) Medián (95% CI) v měsících 8,6 (6,05; 11,27) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 41,0 (34,8; 47,1) Úroveň nádorové exprese PD-L1 < 1 % ≥ 1 % Potvrzená objektivní odpověď (95% CI) 16 % (10,3; 22,7)n = 146 25 % (17,7; 33,6)n = 124 Medián doby trvání odpovědi Měsíce (rozmezí) 10,4 (3,7; 12,0 + ) Nedosažen (1,9 + ; 12,0 + ) Přežití bez progrese Medián (95% CI) v měsících 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3) Celkové přežití Medián (95% CI) v měsících 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) „ + “označuje cenzorované sledování. a medián doby následného sledování 11,5 měsíce. b Nestabilní data vzhledem k omezené době trvání odpovědi. c včetně 4 úmrtí souvisejících s podáním: 1 pneumonitida, 1 akutního respiračního selhání, 1 respirační selhání a 1 kardiovaskulární selhání. NE = nelze stanovit Výsledky z post-hoc výzkumné analýzy ukazují, že u pacientů s nízkou (např. < 1 %) či žádnou expresí nádorového PD-L1 mohly další pacientovy charakteristiky (např. jaterní metastázy, viscerální metastázy, výchozí hemoglobin < 10 g/dl a skóre fyzické aktivity ECOG = 1) přispět ke klinickému výsledku studie. Otevřená studie fáze 1/2 (CA209032) CA209032 byla otevřená, multikohortová studie fáze 1/2, která zahrnovala kohortu 78 pacientů s uroteliálním karcinomem (včetně 18 pacientů léčených plánovanou zkříženou léčbou kombinací nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg) s podobnými zařazovacími kritérii jako u studie CA209275 s monoterapií nivolumabem 3 mg/kg. Po minimální 9měsíční době následného sledování bylo dosaženo zkoušejícím hodnocené potvrzené ORR 24,4 % (95% CI: 15,3; 35,4). Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo (rozmezí: 4,4-16,6 + měsíce). Medián OS byl 9,7 měsíce (95% CI: 7,26; 16,16) a očekávané hodnoty OS po 6 měsících byly 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) a po 12 měsících 45,6 % (CI: 34,2; 56,3). Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H Otevřená studie s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem oproti chemoterapii u dosud neléčených pacientů s metastazujícím CRC s dMMR nebo MSI-H Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího CRC s potvrzeným statusem MSI-H nebo dMMR nádoru byly hodnoceny v randomizované, víceramenné, otevřené studii fáze 3 (CA2098HW). Léčebná ramena studie zahrnovala monoterapii nivolumabem, nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo chemoterapii dle výběru zkoušejícího lékaře. Status MSI-H nebo dMMR nádoru byl stanoven v souladu s místními standardy pomocí testů PCR, NGS nebo IHC. Centrální hodnocení statusu MSI-H pomocí testu PCR (Idylla MSI) a statusu dMMR pomocí testu IHC (Omnis MMR) bylo provedeno retrospektivně na vzorcích nádorů pacientů použitých pro lokální stanovení statusu MSI-H/dMMR. Populaci pro stanovení primární účinnosti tvořili pacienti, u kterých byl jedním z centrálních testů potvrzen status MSI-H/dMMR. Ze studie byli vyloučeni pacienti s přítomností symptomatických mozkových metastáz, aktivním autoimunitním onemocněním, užívající systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva, nebo pacienti v minulosti léčení inhibitory kontrolních bodů. Randomizace byla stratifikována podle umístění nádoru (pravostranný vs. levostranný). Po progresi hodnocené BICR mohli pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií dostat kombinaci nivolumab plus ipilimumab. Do studie bylo randomizováno celkem 303 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním, z toho 202 pacientů k terapii nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 101 pacientů k chemoterapii. Z nich 255 mělo centrálně potvrzený status MSI-H/dMMR, 171 v rameni s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 84 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni s nivolumabem plus ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, po nichž následovala monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorin a fluoruracil) současně buď s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Oxaliplatina v dávce 85 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m 2 a následně fluoruracil v dávce 2 400 mg/m 2 po dobu 46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m 2 podávaný před mFOLFOX6 každé 2 týdny; nebo FOLFIRI (irinotekan, leukovorin a fluoruracil) současně buď s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Irinotecan v dávce 180 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil v dávce 2 400 mg/m 2 po dobu 46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m 2 podávaný před FOLFIRI každé 2 týdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců v případě nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST v1.1 se provádělo každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů, poté každých 8 týdnů až do 96. týdne, poté každých 16 týdnů až do 146. týdne a poté každých 24 týdnů. Základní charakteristiky všech randomizovaných pacientů dříve neléčených pro metastatické onemocnění byly následující: medián věku byl 63 let (rozmezí: 21 až 87 let), přičemž 46 % bylo ≥ 65 let a 18 % ≥ 75 let; 46 % tvořili muži a 86 % běloši. Výchozí výkonnostní stav podle ECOG byl 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); 68 % pacientů mělo pravostrannou lokalizaci nádoru a 32 % pacientů mělo levostrannou lokalizaci nádoru; a u 39 pacientů z 223 pacientů se známým stavem byl potvrzen Lynchův syndrom. Výchozí charakteristiky pacientů dříve neléčených pro metastatické onemocnění s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR se shodovaly s výchozími charakteristikami všech randomizovaných pacientů. Ze 101 pacientů randomizovaných k podávání chemoterapie dostalo 88 pacientů chemoterapii podle protokolu zahrnujícího režimy obsahující oxaliplatinu (58 %) a režimy obsahující irinotekan (42 %). Navíc 66 pacientů dostalo cílenou léčbu, buď bevacizumab (64 %), nebo cetuximab (11 %). Primárním parametrem účinnosti studie bylo PFS hodnocené BICR podle kritérií RECIST 1.1. Další parametry účinnosti zahrnovaly ORR hodnocenou BICR, OS a délku trvání odpovědi. Studie splnila primární cílový parametr v plánované průběžné analýze, která prokázala statisticky významné zlepšení PFS hodnoceného BICR u pacientů s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR v rameni s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií. Výsledky PFS hodnoceného BICR jsou uvedeny v tabulce 52 a na obrázku 27. V době této průběžné analýzy nebyly ostatní cílové parametry, včetně údajů z ramene s monoterapií nivolumabem, testovány z důvodu hierarchie testování. Tabulka 52: Výsledky účinnosti léčby první linie CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR (CA2098HW) a nivolumab + ipilimumab (n = 171) chemoterapie (n = 84) Přežití bez progrese Případy 48 (28 %) 52 (62 %) Poměr rizik 0,21 95% CI (0,14; 0,32) p-hodnota b < 0,0001 Medián (95% CI) (měsíce) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Medián doby následného sledování 31,5 měsíce (rozmezí: 6,1 až 48,4 měsíce). c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 27: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS pacientů s CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR v první linii (CA2098HW) Přežití bez progrese (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chemoterapie 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 🞡 Nivolumab + ipilimumab (příhody: 48/171), medián a 95% CI: NA (38,44; NA) - - -  - - - Chemoterapie (příhody: 52/84), medián a 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79) Otevřená studie nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H, kteří dříve dostávali kombinovanou chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg při léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze 2 (CA209142). Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s lokálně stanoveným výskytem dMMR nebo MSI-H, u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Celkem 119 pacientů bylo léčeno nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována. Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních 24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím. Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění. Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka účinnosti zahrnovala PFS a OS. Medián věku byl 58 let (rozmezí: 21-88), přičemž 32 % ≥ 65 let a 9 % ≥ 75 let, dále 59 % byli muži a 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (45 %) nebo 1 (55 %), 25 % pacientů mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 118 (99 %) fluoruracil, 111 (93 %) oxaliplatinu a 87 (73 %) irinotekan jako součást předchozích terapií; 82 (69 %) bylo dříve léčeno fluorpyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem. Dvacet tři procent, 36 %, 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo inhibitor EGFR. Výsledky účinnosti (minimální doba následného sledování 46,9 měsíce; medián doby následného sledování 51,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 53. Tabulka 53: Výsledky účinnosti (CA209142)* nivolumab + ipilimumab (n = 119) Potvrzená objektivní odpověď, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2) Kompletní odpověď (CR), n (%) 15 (12,6) Částečná odpověď (PR), n (%) 62 (52,1) Stabilní onemocnění (SD), n (%) 25 (21,0) Délka trvání odpovědi Medián (rozmezí) v měsících NR (1,4; 58,0 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (1,1; 37,1) * dle hodnocení zkoušejícího „ + “ označuje cenzorované sledování. NR = nedosaženo ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % (95% CI: 52,0; 70,1), včetně výskytu CR 20,2 % (95% CI: 13,4; 28,5), výskytu PR 41,2 % (95% CI: 32,2; 50,6) a výskytu stabilního onemocnění hlášeného u 22,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího. Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese PD-L1 v nádoru. Ze 119 pacientů bylo 11 (9,2 %) pacientů ≥ 75 let. Zkoušejícím hodnocená ORR u pacientů ≥ 75 let byla 45,5 % (95% CI: 16,7; 76,6). Skvamózní karcinom jícnu Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie a nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie v první linii léčby (CA209648) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabu v kombinaci s chemoterapií byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii (CA209648). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s dříve neléčeným neresekovatelným pokročilým rekurentním nebo metastazujícím ESCC. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na status nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní karcinom jícnu nebo skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické léčby. Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie byla povolena, pokud byla součástí režimu podaného s kurativním záměrem před zařazením do studie. Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické mozkové metastázy, aktivní autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů v okolí nádoru jícnu byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na základě statusu PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neznámý), regionu (jižní Asie vs. zbytek Asie vs. zbytek světa), stavu fyzické výkonnosti podle ECOG (0 vs. 1) a počtu orgánů s metastázami (≤ 1 vs. ≥ 2). Celkem 970 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem (n = 325), nivolumabu v kombinaci s chemoterapií (n = 321) nebo k chemoterapii (n = 324). Z nich 473 pacientů mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, 158 bylo v rameni nivolumabu s ipilimumabem, 158 v rameni nivolumabu s chemoterapií a 157 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a pacienti v rameni s nivolumabem a chemoterapií dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 2 týdny ve dnech 1 a 15, fluoruracil v dávce 800 mg/m 2 /den intravenózně ve dnech 1 až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu v dávce 80 mg/m 2 intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu). Pacienti v rameni s chemoterapií obdrželi fluoruracil v dávce 800 mg/m 2 /den intravenózně ve dnech 1 až 5 (po dobu 5 dní) a cisplatinu v dávce 80 mg/m 2 intravenózněv den 1 (4týdenního cyklu). Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům v rameni s nivolumabem a ipilimumabem, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovaných ipilimumabu, bylo umožněno pokračovat v léčbě nivolumabem v monoterapii. Pacientům v rameni s nivolumabem a chemoterapií, u nichž byla ukončena buď léčba fluoruracilem a/nebo cisplatinou, bylo umožněno pokračovat v léčbě ostatními složkami léčebného režimu. Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let (rozmezí: 26-85), 8,2 % bylo ve věku ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asijci a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky potvrzený skvamózní karcinom (98,9 %) nebo adenoskvamózní karcinom (1,1 %) jícnu. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (45,2 %) nebo 1 (54,8 %). Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS (podle BICR) a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování zahrnovaly OS, PFS (podle BICR) a ORR (podle BICR) u všech randomizovaných pacientů. Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a poté každých 12 týdnů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou následného sledování v délce 13,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 54. Tabulka 54: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) nivolumab + ipilimumab (n = 158) chemoterapie a (n = 157) Celkové přežití Případy 106 (67,1 %) 121 (77,1 %) Poměr rizik (98,6% CI) b 0,64 (0,46; 0,90) p-hodnota c 0,0010 Medián (95% CI) (měsíce) d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Přežití bez progrese e Případy 123 (77,8 %) 100 (63,7 %) Poměr rizik (98,5% CI) b 1,02 (0,73; 1,43) p-hodnota c 0,8958 Medián (95% CI) (měsíce) d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) Celková četnost odpovědí, n (%) e 56 (35,4) 31 (19,7) (95% CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Kompletní odpověď 28 (17,7) 8 (5,1) Částečná odpověď 28 (17,7) 23 (14,6) nivolumab + ipilimumab (n = 158) chemoterapie a (n = 157) Trvání odpovědi e Medián (95% CI) (měsíce) d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Rozmezí 1,4 + ; 34,5 + 1,4 + ; 31,8 + a Fluoruracil a cisplatina. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. d Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu. e Potvrzeno pomocí BICR. V aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 20 měsíců byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce (95% CI: 11,24; 17,41) pro nivolumab a ipilimumab vs. 9,07 měsíce (95% CI: 7,69; 10,02) pro chemoterapii (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). Medián PFS byl 4,04 měsíce (95% CI: 2,40; 4,93) pro nivolumab a ipilimumab vs. 4,44 měsíce (95% CI: 2,89; 5,82) pro chemoterapii (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR byl 35,4 % (95% CI: 28,0; 43,4) pro nivolumab a ipilimumab vs. 19,7 % (95% CI: 13,8; 26,8) pro chemoterapii. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimální dobou následného sledování 20 měsíců jsou uvedeny na obrázku 28. Pravděpodobnost přežití Obrázek 28: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Chemoterapie 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  Nivolumab + ipilimumab (případy: 119/158), medián a 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41) - - - 🞡 - - - Chemoterapie (případy: 130/157), medián a 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02) Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální doba následného sledování 20 měsíců Nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie Primárními měřítky účinnosti byly PFS (podle BICR) a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování zahrnovaly OS, PFS (podle BICR) a ORR (podle BICR) u všech randomizovaných pacientů. Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a poté každých 12 týdnů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou následného sledováním v délce 12,9 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese ≥ 1 %. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 55. Tabulka 55: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) nivolumab + chemoterapie (n = 158) chemoterapie a (n = 157) Celkové přežití Případy 98 (62,0 %) 121 (77,1 %) Poměr rizik (99,5% CI) b 0,54 (0,37; 0,80) p-hodnota c < 0,0001 Medián (95% CI) (měsíce) d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) Přežití bez progrese e Případy 117 (74,1 %) 100 (63,7 %) Poměr rizik (98,5% CI) b 0,65 (0,46; 0,92) p-hodnota c 0,0023 Medián (95% CI) (měsíce) d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8) Celková míra odpovědi, n (%) e 84 (53,2) 31 (19,7) (95% CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Kompletní odpověď 26 (16,5) 8 (5,1) Částečná odpověď 58 (36,7) 23 (14,6) Trvání odpovědi e Medián (95% CI) (měsíce) d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67) Rozmezí 1,4 + ; 34,6 1,4 + ; 31,8 + a Fluoruracil a cisplatina. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. d Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu. e Potvrzeno pomocí BICR. V aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 20 měsíců, byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 15,05 měsíce (95% CI: 11,93; 18,63) pro nivolumab a chemoterapii vs. 9,07 měsíce (95% CI: 7,69; 10,02) pro chemoterapii (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Medián PFS byl 6,93 měsíce (95% CI: 5,68; 8,35) pro nivolumab a chemoterapii vs. 4,44 měsíce (95% CI: 2,89; 5,82) pro chemoterapii (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR byl 53,2 % (95% CI: 45,1; 61,1) pro nivolumab a chemoterapii vs. 19,7 % (95% CI: 13,8; 26,8) pro chemoterapii. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS s minimální dobou následného sledování 20 měsíců jsou uvedeny na obrázcích 29 a 30. Pravděpodobnost přežití Obrázek 29: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Chemoterapie 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 - - -△- - - Nivolumab + chemoterapie (případy: 118/158), medián a 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63) - - -🞡- - - Chemoterapie (případy: 130/157), medián a 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02) Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální doba následného sledování 20 měsíců Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 30: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Přežití bez progrese (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Chemoterapie 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 - - -△- - - Nivolumab + chemoterapie (případy: 123/158), medián a 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35) - - -🞡- - - Chemoterapie (případy: 101/157), medián a 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82) Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální doba následného sledování 20 měsíců Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii u dříve léčených pacientů (ONO-4538-24/CA209473) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v monoterapii v léčbě neresekovatelného pokročilého, rekurentního nebo metastazujícího skvamózního karcinomu jícnu (ESCC) byla hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 (ONO-4538-24/CA209473). Studie zahrnovala dospělé pacienty (20 let a starší), kteří neodpovídali nebo netolerovali léčbu u alespoň jednoho kombinovaného režimu na bázi fluorpyrimidinu a platiny, přičemž byli pacienti zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádorového PD-L1. Pacienti, kteří neodpovídali nebo netolerovali léčbu při podávání taxanů, měli mozkové metastázy, které byly symptomatické nebo vyžadovaly léčbu, měli aktivní autoimunitní onemocnění, zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi a pacienti se zjevnou invazí nádoru do orgánů sousedících s jícnem (např. aorty nebo respiračního traktu) byli ze studie vyloučeni. Celkem 419 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 a dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny (n = 210), nebo chemoterapii taxany podle volby zkoušejícího: buď docetaxel (n = 65) v dávce 75 mg/m 2 podávaný intravenózně každé 3 týdny, nebo paklitaxel (n = 144) v dávce 100 mg/m 2 intravenózně jednou týdně po dobu 6 týdnů a poté 1 týden bez léčby. Randomizace byla stratifikována podle místa (Japonsko vs. zbytek světa), počtu orgánů s metastázami (≤ 1 vs. ≥ 2) a exprese nádorového PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neznámá). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícím podle RECIST verze 1.1, nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 1 roku a poté každých 12 týdnů. Léčba přes počáteční progresi podle hodnocení zkoušejícího byla povolena u pacientů užívajících nivolumab bez rychlé progrese, s přínosem podle hodnocení zkoušejícího, s dobrou tolerancí léčby, stabilní fyzickou výkonností a u pacientů, u nichž léčba přes progresi nezapříčinila odklad bezprostřední intervence zabraňující vážným komplikacím spojeným s progresí onemocnění (např. mozkové metastázy). Primárním měřítkem účinnosti bylo OS. Klíčovými sekundárními měřítky účinnosti byly ORR a PFS podle hodnocení zkoušejícího. Byly provedeny další analýzy podle předem specifikovaných podskupin k vyhodnocení účinnosti podle exprese nádorového PD-L1 na předem definované úrovni 1 %. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Výchozí charakteristiky ve studii byly u obou skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 33-87), 53 % bylo ve věku ≥ 65 let, 10 % bylo ve věku ≥ 75 let, 87 % byli muži, 96 % byli Asijci a 4 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (50 %) nebo 1 (50 %). S minimální dobou následného sledování 17,6 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s chemoterapií taxany podle volby zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 56 a na obrázku 31. V prvních 2,5 měsících byl pozorován vyšší počet úmrtí u nivolumabu (32/210; 15,2 %) ve srovnání s chemoterapií (15/209; 7,2 %). Žádné specifické faktory související s časnými úmrtími identifikovány nebyly. Tabulka 56: Výsledky účinnosti (ONO-4538-24/CA209473) nivolumab (n = 210) volba zkoušejícího (n = 209) Celkové přežití a Případy 160 (76 %) 173 (83 %) Poměr rizik (95% CI) b 0,77 (0,62; 0,96) p-hodnota c 0,0189 Medián (95% CI) (měsíce) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9) Objektivní odpověď d,e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %) (95% CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8) Kompletní odpověď 1 (0,6 %) 2 (1,3 %) Částečná odpověď 32 (18,7 %) 32 (20,3 %) Stabilní onemocnění 31 (18,1 %) 65 (41,1 %) Medián doby trvání odpovědi (95% CI) (měsíce) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2) Přežití bez progrese a Případy 187 (89 %) 176 (84 %) Medián (95% CI) (měsíce) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2) Poměr rizik (95% CI) b 1,1 (0,9; 1,3) a Založeno na analýze ITT. b Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném log-rank testu. d Založeno na analýze dle Response Evaluable Set (RES), n = 171 ve skupině nivolumabu a n = 158 ve skupině podle volby zkoušejícího. e Není významné, p-hodnota 0,6323. Pravděpodobnost celkového přežití (%) Obrázek 31: Kaplanova-Meierova křivka OS (ONO-4538-24/CA209473) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 Volba zkoušejícího 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  Nivolumab - - - - - - Volba zkoušejícího Ze 419 pacientů mělo 48 % úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥1 %. Zbývajících 52 % pacientů mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 < 1 %. V pozitivní PD-L1 podskupině byl u OS poměr rizik (HR) 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) s mediánem přežití 10,9 měsíce v rameni nivolumabu a 8,1 měsíce v rameni s chemoterapií taxanem. V negativní PD-L1 podskupině s ESCC byl HR u OS 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) s mediánem přežití 10,9 měsíce v rameni nivolumabu a 9,3 měsíce v rameni s chemoterapií. Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce Bezpečnost a účinnost monoterapie nivolumabem u adjuvantní léčby karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209577). Studie zahrnovala dospělé pacienty, kteří dostávali CRT, následovanou úplnou chirurgickou resekcí karcinomu do 16 týdnů před randomizací a kteří měli reziduální patologické onemocnění potvrzené zkoušejícím s minimálně ypN1 nebo ypT1. Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, pacienti, kteří před operací nedostali souběžně CRT, s resekovatelným onemocněním stadia IV, aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádoru PD-L1. Celkem bylo randomizováno 794 pacientů v poměru 2:1, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg (n = 532), nebo placebo (n = 262). Pacientům byl nivolumab podáván intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté následovalo podávání nivolumabu v dávce 480 mg infuzí po dobu 30 minut každé 4 týdny počínaje 17. týdnem. Pacienti dostávali placebo po dobu 30 minut se stejným dávkovacím schématem jako u nivolumabu. Randomizace byla stratifikována podle stavu nádorového PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitý nebo nehodnotitelný), patologického stavu lymfatických uzlin (pozitivní ≥ ypN1 vs. negativní ypN0) a histologie (skvamózní karcinom vs. adenokarcinom). Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 1 roku celkem. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS), hodnocené zkoušejícím, definované jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené od primárního resekovaného místa) nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Pacienti na léčbě podstoupili vyšetření nádoru pro recidivu zobrazovací metodou každých 12 týdnů po dobu 2 let a poté bylo provedeno minimálně jedno vyšetření každých 6 až 12 měsíců v letech 3 až 5. Základní charakteristiky byly obecně mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku byl 62 let (rozmezí: 26-86) s 36 % ≥ 65 let a 5 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (82 %) a muži (85 %). Výchozí stav ECOG skóre fyzické aktivity byl 0 (58 %) nebo 1 (42 %). Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování v délce 6,2 měsíce a medián doby následného sledování v délce 24,4 měsíce) studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS tak, jak byl zhodnocen zkoušejícím, byl 22,41 měsíce (95% CI: 16,62; 34,00) pro nivolumab versus 11,04 měsíce (95% CI: 8,34; 14,32) pro placebo, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), p-hodnota < 0,0003. Primární analýza DFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS cenzorované i necenzorované s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. V aktualizované deskriptivní analýze DFS s minimální dobou sledování v délce 14 měsíců a mediánem v délce 32,2 měsíce bylo zlepšení DFS potvrzeno. Výsledky účinnosti z této sekundární deskriptivní analýzy jsou uvedeny v tabulce 57 a na obrázku 32. Tabulka 57: Výsledky účinnosti (CA209577) nivolumab (n = 532) placebo (n = 262) Přežití bez onemocněnía s minimální dobou následného sledování v délce 14 měsícůc Případy (%) 268 (50) 171 (65) Poměr rizik (95% CI) b 0,67 (0,55; 0,81) Medián (95% CI) (měsíce) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1) Výskyt (95% CI) v 12 měsících 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0) a Odvozeno ze všech randomizovaných pacientů. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Deskriptivní analýza na základě data cut-off:18/02/2021. Pravděpodobnost přežití bez onemocnění Obrázek 32: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS (CA209577) Přežití bez onemocnění (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Placebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0  Nivolumab (případy: 268/532), medián a 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64) - - -- - - Placebo (případy: 171/262), medián a 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93) Založeno na data cut-off: 18/02/2021, minimální doba následného sledování 14 měsíců Při finální OS analýze s minimální dobou následného sledování v délce 60 měsíců byl HR pro OS 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-hodnota = 0,1064. Medián OS byl 51,71 (95% CI: 41,03; 61,63) měsíce v rameni s nivolumabem v porovnání s 35,25 (95% CI: 30,72; 48,76) měsíce v rameni s placebem. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimální dobou následného sledování 60 měsíců jsou uvedeny na obrázku 33. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 33: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209577) Celkové přežití (měsíce) Nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0 Placebo 262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (případy: 299/532), medián a 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63) - - -- - - Placebo (případy: 162/262), medián a 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76) Založeno na data cut-off: 17/12/2024, minimální doba následného sledování 60 měsíců Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce v 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (dávka a dávkovací schema nivolumabu zvolené v závislosti na použitém chemoterapeutickém režimu, viz níže) byla hodnocena v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209649). Studie zahrnovala dospělé pacienty (ve věku 18 let a starší) s předchozím neléčeným pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku, gastroezofageální junkce (GEJ) nebo jícnu bez předchozí systémové terapie (včetně inhibitorů HER2) a ECOG skóre fyzické výkonnosti 0 nebo 1. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na status PD-L1 nádorových buněk a exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDX testu. Retrospektivní opětovné hodnocení statusu PD-L1 pomocí CPS bylo provedeno za užití vzorků nádorové tkáně barvených za účelem zjištění exprese PD-L1 použitých pro randomizaci. Pacienti s HER2-pozitivními tumory, výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, neléčenými metastázami centrálního nervového systému, aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Do studie bylo zařazeno celkem 643 pacientů s neurčeným statusem HER2 (40,3 % studijní populace). Randomizace byla stratifikována podle nádorového statusu PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitý), regionu (Asie vs. USA vs. zbytek světa), ECOG skóre fyzické výkonnosti (0 vs. 1) a režimu chemoterapie. Chemoterapie se skládala z režimu FOLFOX (fluoruracil, leukovorin a oxaliplatina) nebo režimu CapeOX (kapecitabin a oxaliplatina). Celkem 1581 pacientů bylo randomizováno buď k užívání nivolumabu v kombinaci s chemoterapií nebo k chemoterapii. Z toho 955 pacientů mělo PD-L1 CPS ≥ 5; 473 pacientů bylo v rameni s nivolumabem a chemoterapií a 482 pacientů v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni s nivolumabem a chemoterapií obdrželi buď nivolumab v dávce 240 mg intravenózní infuzí v délce 30 minut v kombinaci s režimem FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m 2 , leukovorin 400 mg/m 2 a fluoruracil 400 mg/m 2 intravenózně 1. den a fluoruracil 1200 mg/m 2 intravenózně kontinuální infuzí po dobu 24 hodin denně nebo dle lokálních zvyklostí 1. a 2. den) každé 2 týdny nebo nivolumab v dávce 360 mg intravenózní infuzí po dobu 30 min v kombinaci s režimem CapeOX (oxaliplatina 130 mg/m 2 intravenózně 1. den a kapecitabin 1000 mg/m 2 perorálně dvakrát denně 1.-14. den) každé 3 týdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo v případě nivolumabu až 24 měsíců. U pacientů, kteří obdrželi nivolumab v kombinaci s chemoterapií a u kterých byla chemoterapie ukončena, byla povolena monoterapie nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny, 360 mg každé 3 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny až po dobu 24 měsíců od zahájení léčby. Hodnocení nádoru byla prováděna každých 6 týdnů až do týdne 48 (včetně) a poté každých 12 týdnů. Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. U pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 činil medián věku 62 let (rozmezí: 18-90), 11 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let, 71 % byli muži, 25 % byli Asijci a 69 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (42 %) nebo 1 (58 %). Lokalizace tumoru byla následující: 70 % žaludek, 18 % gastroezofageální junkce a 12 % jícen. Primárními kritérii účinnosti byly PFS (podle BICR) a OS hodnocené u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 na základě PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundární cílové parametry účinnosti podle předem specifikované hierarchie testování byly OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 a u všech randomizovaných pacientů; další cílové parametry zahrnovaly ORR (BICR) u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 a všech randomizovaných pacientů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou následného sledování 12,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5. Medián OS byl 14,4 měsíce (95% CI: 13,1; 16,2) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. 11,1 měsíce (95% CI: 10,0; 12,1) pro chemoterapii (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-hodnota < 0,0001). Medián PFS byl 7,69 měsíce (95% CI: 7,03; 9,17) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. 6,05 měsíce (95% CI: 5,55; 6,90) pro chemoterapii (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-hodnota < 0,0001). ORR byl 60 % (95% CI: 55; 65) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. 45 % (95% CI: 40; 50) pro chemoterapii. Při aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 19,4 měsíce, byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 58 a na obrázcích 34 a 35. Tabulka 58: Výsledky účinnosti u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) nivolumab + chemoterapie (n = 473) chemoterapie (n = 482) Minimální doba následného sledování 19,4 měsíce a Celkové přežití Případy 344 (73 %) 397 (82 %) Poměr rizik (95% CI) b 0,69 (0,60; 0,81) Medián (95% CI) (měsíce) c Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 14,4 (13,1; 16,3)57,3 (52,6; 61,6) 11,1 (10,0; 12,1)46,4 (41,8; 50,8) Přežití bez progrese d Případy 342 (72,3 %) 366 (75,9 %) Poměr rizik (95% CI) b 0,68 (0,59; 0,79) Medián (95% CI) (měsíce) c Výskyt (95% CI) ve 12 měsících 8,31 (7,03; 9,26)36,3 (31,7; 41,0) 6,05 (5,55; 6,90)21,9 (17,8; 26,1) nivolumab + chemoterapie (n = 473) chemoterapie (n = 482) Objektivní odpověď, n d,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %) (95% CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2) Kompletní odpověď 12,2 % 6,7 % Částečná odpověď 47,9 % 38,5 % Délka trvání odpovědi d,e Medián (95% CI) (měsíce) c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a Deskriptivní anylýza na základě data cut-off: 04/01/2021. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Kaplanův-Meierův odhadu. d Potvrzeno pomocí BICR. e Na základě pacientů s měřitelným onemocněním při vstupu do studie. Pravděpodobnost přežití Obrázek 34: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Chemoterapie 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0 △ Nivolumab + chemoterapie (případy: 344/473), medián a 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26) - - -- - - Chemoterapie (případy: 397/482), medián a 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09) Minimální doba následného sledování 19,4 měsíce Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 35: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) Přežití bez progrese (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + chemoterapie 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Chemoterapie 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0 △ Nivolumab + chemoterapie (případy: 342/473), medián a 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26) - - -- - - Chemoterapie (případy: 397/482), medián a 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90) Minimální doba následného sledování 19,4 měsíce Hepatocelulární karcinom Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC) byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 (CA2099DW). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s histologicky potvrzeným HCC s jaterní funkcí klasifikovanou třídy A dle Childa a Pugha, se skóre fyzické aktivity dle ECOG 0 nebo 1 a bez předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění. Ezofagogastroduodenoskopie nebyla před zařazením do studie povinná. Do studie byli zařazeni dospělí, jejichž onemocnění nebylo vhodné k chirurgické a/nebo lokoregionální terapii nebo u nichž po těchto terapiích došlo k progresi onemocnění. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní systémová terapie byla povolena. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, po předchozí transplantaci jater, s anamnézou hepatální encefalopatie (během 12 měsíců před randomizací), s klinicky významným ascitem, se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi, s infekcí HIV nebo aktivní koinfekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) nebo HBV a virem hepatitidy D (HDV) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle etiologie (HBV vs. HCV vs. nevirální), makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního rozšíření (přítomno nebo nepřítomno) a hladin alfa-fetoproteinu (≥ 400 nebo < 400 ng/ml). Celkem 668 pacientů bylo randomizováno k léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (n = 335) nebo lenvatinibem či sorafenibem (n = 333) podle volby zkoušejícího. V rameni s volbou zkoušejícího dostalo 85 % léčených pacientů lenvatinib a 15 % sorafenib. Pacienti v rameni s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny, maximálně až 4 dávky, po nichž následovala monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s volbou zkoušejícího dostávali buď lenvatinib v dávce 8 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti < 60 kg), nebo 12 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti ≥ 60 kg), nebo sorafenib v dávce 400 mg perorálně dvakrát denně. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru bylo provedeno při vstupu do studie, v 9. a 16. týdnu po randomizaci, poté každých 8 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ukončení léčby nebo zahájení následné terapie. Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 20 až 89), 53 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 16 % ve věku ≥ 75 let, 53 % pacientů byli běloši, 44 % Asijci, 2,2 % černoši a 82 % pacientů byli muži. Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (71 %) nebo 1 (29 %). Třicet čtyři procent (34 %) pacientů mělo infekci HBV, 28 % mělo infekci HCV a 36 % nemělo žádné známky infekce HBV ani HCV. Devatenáct procent (19 %) pacientů mělo poškození jater alkoholem a 11 % mělo nealkoholickou steatózu jater. Většina pacientů měla při vstupu do studie onemocnění BCLC stadia C (73 %), 19 % mělo stadium B a 6 % mělo stadium A. Pacienti se skóre 5 dle Childa a Pugha tvořili 77 %, skóre 6 tvořilo 20 % a skóre ≥ 7 tvořilo 3 %. Celkem 54 % pacientů mělo extrahepatální rozšíření; 25 % mělo makrovaskulární invazi a 33 % mělo hladiny AFP ≥ 400 µg/l. Studie prokázala statisticky významný přínos v OS a ORR u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s lenvatinibem nebo sorafenibem podle volby zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 59 a na obrázku 36. Tabulka 59: Výsledky účinnosti léčby v první linii HCC (CA2099DW) a nivolumab + ipilimumab (n = 335) lenvatinib nebo sorafenib (n = 333) Celkové přežití Případy 194 (58 %) 228 (68 %) Medián (měsíce)(95% CI) 23,7(18,8; 29,4) 20,6(17,5; 22,5) Poměr rizik (95% CI) b 0,79 (0,65; 0,96) p-hodnota c 0,0180 Celková četnost odpovědí, n (%) d 121 (36,1) 44 (13,2) (95% CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3) p-hodnota e < 0,0001 Kompletní odpověď (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Částečná odpověď (%) 98 (29,3) 38 (11,4) Doba trvání odpovědi (měsíce) d Medián (95% CI) 30,4(21,2; NA) 12,9(10,2; 31,2) a Minimální doba následného sledování 26,8 měsíce. Medián doby následného sledování 35,2 měsíce. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,0257. d Hodnoceno podle BICR s využitím RECIST 1.1. e Založeno na stratifikovaném oboustranném Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,025. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 36: Kaplanova-Meierova křivka OS v první linii u pacientů s HCC (CA2099DW) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Volba zkoušejícího 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (případy: 194/335), medián a 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44) - - -+- - - Lenvatinib nebo sorafenib (případy: 228/333), medián a 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54) Pediatrická populace Otevřená studie fáze 1/2 (CA209070) Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu (non-Hodgkin lymphoma, NHL). Ze 126 léčených pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii (3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny) a 33 pacientů bylo léčeno nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (nivolumab 1 mg/kg nebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab 3 mg/kg jako monoterapie každé 2 týdny). Pacienti dostávali buď nivolumab v monoterapii s mediánem 2 dávek (rozmezí: 1; 89), nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem s mediánem 2 dávek (rozmezí: 1; 24). Hlavními primárními cílovými parametry byly bezpečnost, snášenlivost a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS. Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů s hodnotitelnou odpovědí (melanom n = 1, solidní nádory n = 47 a hematologické nádory n = 12). U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % (95% CI: 5,5; 57,2), včetně 1 kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián OS 6,67 měsíce (95% CI: 5,98; NA); 6,14 měsíce (95% CI: 5,39; 24,67) u pacientů s melanomem nebo solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory. U 30 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (pouze solidní nádory jiné než melanom), u kterých bylo možné hodnotit odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce (95% CI: 5,45; 16,95). Otevřená studie fáze 1b/2 (CA209908) Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab v monoterapii a nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických pacientů a mladých dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního pontinního gliomu (DIPG), gliomů s vysokým stupněm malignity, meduloblastomu, ependymomu a dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity (např. pineoblastom, atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNS). Ze 151 pediatrických pacientů (ve věku od ≥ 6 měsíců do < 18 let) zařazených do studie bylo 77 léčeno nivolumabem v monoterapii (3 mg/kg každé 2 týdny) a 74 bylo léčeno nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (nivolumab v dávce 3 mg/kg následovaný ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, každé 3 týdny u prvních 4 dávek, následováno nivolumabem v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny). Primárními kritérii účinnosti byly OS v kohortě DIPG a PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech ostatních typů nádorů. Medián OS v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce (80% CI: 9,92; 12,16) u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a 10,50 měsíce (80% CI: 9,10; 12,32) u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS u pediatrických pacientů se medián PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem. Ve studii nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou jednoho pacienta s ependymomem léčeného nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované ve studii CA209908 nenaznačují klinicky významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací pacientů očekávat. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s nivolumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních novotvarů lymfatické tkáně (informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2 ). Bezpečnost a účinnost u starších pacientů Celkově nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi staršími (≥ 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let). Data získaná sledováním pacientů se SCCHN, pacientů s adjuvantní léčbou melanomu a pacientů s adjuvantní léčbou EC nebo GEJC ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace. Data získaná sledováním pacientů s cHL ve věku 65 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů pro tuto populaci. Data získaná sledováním pacientů s MPM ukázala vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších (68 %, resp. 35 %) v porovnání se všemi pacienty, kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem (54 % resp. 28 %).