RYSTIGGO 140MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory neonatálního Fc receptoru (FcRn), ATC kód: L04AL02. Mechanismus účinku Rozanolixizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4, která snižuje koncentraci IgG v séru inhibicí vazby IgG na FcRn, což je receptor, který za fyziologických podmínek chrání IgG před intracelulární degradací a recykluje IgG zpět na buněčný povrch. Stejným mechanismem rozanolixizumab snižuje koncentraci patogenních autoprotilátek IgG spojených s gMG. Klinické údaje o rozanolixizumabu neidentifikovaly žádný klinicky významný dopad na hladiny albuminu, který se váže na FcRn na jiném místě. Farmakodynamické účinky Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u pacientů s gMG vedlo subkutánní podávání rozanolixizumabu jednou týdně v doporučené dávce (viz bod 4.2 ) k rychlému a trvalému snížení celkových sérových koncentrací IgG, s významným snížením IgG o 45 % oproti výchozímu stavu během 1 týdne a maximálním snížením o 73 % přibližně za 3 týdny. Po ukončení podávání se koncentrace IgG zotavily na výchozí hodnoty přibližně během 8 týdnů. Podobné změny byly pozorovány i v dalších cyklech studie. Snížení celkového IgG rozanolixizumabem u pacientů pozitivních na neutralizační protilátky se nelišilo od pacientů, kteří byli negativní na protilátky proti přípravku (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost rozanolixizumabu byla hodnocena u pacientů s gMG v pivotní studii fáze 3 MG0003. Dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost rozanolixizumabu hodnotily 2 otevřené prodloužené (OLE) studie fáze 3, přičemž v 1 studii OLE (MG0007) byl rozanolixizumab podáván v 6týdenních léčebných cyklech na základě klinických potřeb. Studie MG0003 Studie MG0003 hodnotila 200 pacientů po dobu až 18 týdnů, kdy byli pacienti randomizováni k podávání dávek rozanolixizumabu vázaných na tělesnou hmotnost, které byly ekvivalentní přibližně (≈) 7 mg/kg (odpovídá doporučené dávce; viz bod 4.2 ) nebo vyšší dávce, nebo placeba. Léčba zahrnovala 1 dávku týdně po dobu 6 týdnů následovanou 8týdenním obdobím sledování. V této studii museli pacienti při screeningu splňovat následující hlavní kritéria: věk nejméně 18 let, tělesná hmotnost nejméně 35 kg, diagnóza gMG a autoprotilátky proti AChR nebo MuSK, třída II až IVa podle Americké nadace pro onemocnění myasthenia gravis (MGFA), skóre aktivity MG při každodenním životě (MG-ADL, měřítko pacientem hlášeného výsledku [PRO]) nejméně 3 (s ≥ 3 body od neočních příznaků), kvantitativní skóre onemocnění myasthenia gravis (QMG) nejméně 11, pokud je léčen na gMG, musí být stabilní před výchozím stavem a po dobu trvání studie (s výjimkou inhibitorů cholinesterázy), musí být zvažován k další léčbě, jako je IVIg a/nebo PLEX. Do studie nebyli zařazeni pacienti, pokud: měli celkovou hladinu IgG v séru ≤ 5,5 g/l nebo absolutní počet neutrofilů < 1 500 buněk/mm 3 , měli klinicky relevantní aktivní infekce nebo závažné infekce, mykobakteriální infekce, hepatitidu B, hepatitidu C, infekce virem HIV, byli léčeni PLEX, IVIg 1 měsíc a monoklonálními protilátkami 3 až 6 měsíců před zahájením léčby. Primárním cílovým parametrem byla změna skóre MG-ADL od výchozího stavu do 43. dne. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly změnu skóre MG-C (složené skóre onemocnění myasthenia gravis) a skóre QMG od výchozího stavu do 43. dne. Odezva byla v této studii definována jako zlepšení alespoň o 2,0 bodu u MG-ADL po 43 dnech oproti výchozímu stavu léčebného cyklu. Obecně byly demografické údaje pacientů studie a výchozí charakteristiky onemocnění vyváženy napříč léčebnými skupinami. Většina pacientů byly ženy (60,5 %) ve věku do 65 let (75,5 %), převážně bělošky (68,0 %) nebo Asijky (10,5 %) s přítomností MGFA třídy II nebo III gMG (96,0 %). Medián věku při stanovení diagnózy MG byl 44,0 let a medián doby od stanovení diagnózy byl 5,8 let. Ve skupině s placebem byl nižší podíl mužů (29,9 %) než ve skupině s rozanolixizumabem v dávce ≈ 7 mg/kg (40,9 %). Distribuce autoprotilátek mezi pacienty MG0003 byla 10,5 % anti MuSK pozitivních, 89,5 % anti AChR pozitivních. Celkem 95,5 % pacientů užívalo alespoň jeden základní lék na MG, v čemž pokračovali i během studie, včetně 85,5 % pacientů, kteří užívali inhibitory acetylcholinesterázy, a dále 64,0 % pacientů, kteří užívali kortikosteroidy, 50,0 % pacientů, kteří užívali imunosupresiva, a 35,5 % pacientů, kteří užívali kortikosteroidy a imunosupresiva ve stabilních dávkách. Ve skupinách s rozanolixizumabem a placebem byl medián celkového skóre MG-ADL 8,0 a medián celkového skóre QMG 15,0. Výsledky pro primární a sekundární cílové ukazatele účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2 níže. Celkem 71,9 % pacientů ve skupině s rozanolixizumabem a 31,3 % pacientů ve skupině s placebem splňovalo kritéria pro odpověď na MG-ADL. Tabulka 2: Změna výsledků účinnosti od výchozího stavu do 43. dne Placebo (n = 67) Rozanolixizumab≈ 7 mg/kg(n = 66) MG-ADL Průměr ve výchozím stavu 8,4 8,4 Změna oproti výchozímu stavu Průměr LS (SE) −0,784 (0,488) −3,370 (0,486) Rozdíl oproti placebu −2,586 95% CI pro rozdíl −4,091; −1,249 p-hodnota pro rozdíl < 0,001 MG-C Průměr ve výchozím stavu 15,6 15,9 Změna oproti výchozímu stavu Průměr LS (SE) −2,029 (0,917) −5,930 (0,916) Rozdíl oproti placebu −3,901 95% CI pro rozdíl −6,634; −1,245 p-hodnota pro rozdíl < 0,001 QMG Průměr ve výchozím stavu 15,8 15,4 Změna oproti výchozímu stavu Průměr LS (SE) −1,915 (0,682) −5,398 (0,679) Rozdíl oproti placebu −3,483 95% CI pro rozdíl −5,614; −1,584 p-hodnota pro rozdíl < 0,001 ≈ = přibližná dávka; CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů v léčebné skupině; LS = nejmenší čtverec; SE = standardní chyba; MG-ADL = aktivity MG každodenního života; MG-C = složené skóre onemocnění myasthenia gravis; QMG = kvantitativní myasthenia gravis; MG = myasthenia gravis. U pacientů MuSK+, kteří dostávali rozanolixizumab v dávce ≈ 7 mg/kg a byly u nich k dispozici údaje ve 43. den (n = 5), byly výsledky shodné s celkovou skupinou. Během léčebného období nedostali záchrannou léčbu žádní pacienti léčení rozanolixizumabem a dostali ji 3 pacienti léčení placebem. V průběhu období sledování byl u pacientů léčených dávkou ≈ 7 mg/kg jeden pacient léčen záchrannou terapií a 19 pacientů bylo předčasně převedeno do otevřeného prodloužení studie, kde byli léčeni rozanolixizumabem. Ve studii OLE MG0007 bylo po podání následných cyklů rozanolixizumabu pozorováno konzistentní Průměrná změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre MG-ADL klinické zlepšení. Den Cyklus 1 Cyklus 7 Cyklus 2 Cyklus 8 Cyklus 3 Cyklus 9 Cyklus 4 Cyklus 10 Cyklus 5 Cyklus 11 Cyklus 6 Skupina s dávkou: RLZ ~7 mg/kg Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rystiggo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě onemocnění myasthenia gravis (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).