SPEVIGO 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC22 Mechanismus účinku Spesolimab je humanizovaná antagonistická monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 (IgG1), blokující signalizaci receptoru pro interleukin 36 (IL36R) u člověka. Vazba spesolimabu na IL36R brání následné aktivaci IL36R jeho ligandy (IL36 alfa, beta a gama), a v důsledku toho pak aktivaci prozánětlivých signálních drah. Farmakodynamické účinky V 1. týdnu po intravenózní léčbě spesolimabem byla v séru a kůži u pacientů s GPP ve srovnání s výchozím stavem pozorována snížená hladina C‑reaktivního proteinu (CRP), IL6, cytokinů zprostředkovaných pomocnými T‑lymfocyty (Th1/Th17), markerů zánětu zprostředkovaného keratinocyty, mediátorů neutrofilů a prozánětlivých cytokinů; tyto snížené hodnoty byly spojovány se snížením klinické závažnosti. Uvedené snížení hodnot biomarkerů bylo ve studii Effisayil 1 ještě výraznější při posledním měření v 8. týdnu. Klinická účinnost a bezpečnost Studie Effisayil 2 (1368-0027) V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II b (Effisayil 2) byly hodnoceny účinnost a bezpečnost spesolimabu při subkutánním podání u dospělých a dospívajících pacientů s GPP diagnostikovanou podle kritérií ERASPEN v anamnéze, bez ohledu na mutační status IL36RN, a s nejméně dvěma vzplanutími GPP střední až závažné intenzity v minulosti. Pacienti byli randomizováni, pokud měli hodnotu souhrnného skóre GPPGA ve screeningu a při randomizaci 0 nebo 1. Pacienti museli před randomizací nebo při randomizaci ukončit systémovou i topickou léčbu GPP. Tito pacienti museli mít v anamnéze vzplanutí během souběžné léčby GPP nebo vzplanutí při snížení dávky nebo po ukončení těchto podávaných přípravků. Primárním cílovým parametrem ve studii byla doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (definovaného jako podskóre pustulace dle GPPGA ≥ 2 a zvýšení souhrnného skóre dle GPPGA oproti výchozímu stavu o ≥ 2). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem ve studii byl výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne. Doplňkovými sekundárními cílovými parametry ve 48. týdnu byly doba do prvního zhoršení na škále symptomů psoriázy (Psoriasis Symptom Scale, PSS) a zhoršení dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definovaného jako zvýšení souhrnného skóre o 4 body oproti výchozímu stavu. Randomizováno bylo celkem 123 pacientů (1 : 1 : 1 : 1) k podávání jednoho ze čtyř způsobů léčby (viz tabulka 2). Tabulka 2: Léčebná ramena ve studii Effisayil 2 Nasycovací dávka Další dávky spesolimab 600 mg subkutánně 300 mg subkutánně jednou za 4 týdny spesolimab 600 mg subkutánně 300 mg subkutánně jednou za 12 týdnů spesolimab 300 mg subkutánně 150 mg subkutánně jednou za 12 týdnů placebo subkutánní podání subkutánní podání jednou za 4 týdny Hodnocenou populaci tvořilo 38,2 % mužů a 61,8 % žen. Průměrný věk byl 40,4 (rozmezí: 14 až 75) let s 8 (6,5 %) dospívajícími pacienty (2 v každém léčebném rameni); 64,2 % pacientů byli Asijci a 35,8 % byli běloši. Pacienti zařazení do studie měli podskóre pustulace dle GPPGA 1 (28,5 %) nebo 0 (71,5 %) a souhrnné skóre dle GPPGA 1 (86,2 %) nebo 0 (13,8 %). V době randomizace bylo 74,8 % pacientů léčeno systémovou léčbou GPP, která byla ukončena při zahájení randomizované léčby ve studii. Ve studii Effisayil 2 byly hodnoceny tři dávkovací režimy; doporučený dávkovací režim k prevenci vzplanutí GPP je subkutánní nasycovací dávka 600 mg spesolimabu, následovaná subkutánním podáváním dávky 300 mg jednou za 4 týdny (viz bod 4.2 ). Výsledky shrnuté níže jsou výsledky doporučeného dávkovacího režimu. Pacienti, u nichž došlo ke vzplanutí, byli způsobilí k podání až dvou nezaslepených intravenózních dávek 900 mg spesolimabu (viz bod 4.2 ). Dva (6,7 %) pacienti v rameni se spesolimabem v doporučené dávce a 15 (48,4 %) pacientů v rameni s placebem podstoupilo intravenózní léčbu vzplanutí. Léčba spesolimabem v doporučené dávce vedla v porovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení na základě primárního a klíčového sekundárního cílového parametru (viz tabulka 3). Tabulka 3: Doba do prvního vzplanutí GPP a výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2) Placebo Doporučená dávka spesolimabu Počet analyzovaných pacientů, n 31 30 Pacienti se vzplanutími GPP, n (%)* 16 (51,6) 3 (10,0) Poměr rizik (HR)** v době do prvního vzplanutí vs. placebo (95% CI) 0,16(0,05; 0,54) p-hodnota*** 0,0005 Rozdíl rizika výskytu vzplanutí GPP vs. placebo (95% CI) -39,0 %(-62,1; -15,9) p-hodnota**** 0,0013 * Za nástup vzplanutí GPP bylo považováno použití intravenózní léčby spesolimabem nebo standardní léčby předepsané zkoušejícím lékařem k léčbě zhoršení GPP ** Coxův regresní model stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci *** Log-rank test stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci, jednostranná p-hodnota **** Cochranův-Mantelův-Haenszelův test po vícečetných imputacích, stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci, jednostranná p-hodnota Účinnost doporučené subkutánní dávky spesolimabu v porovnání s placebem byla zjištěna krátce po randomizaci a byla zachována až do 48. týdne (viz obrázek 1). Obrázek 1: Doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2) U primárního i klíčového sekundárního cílového parametru byl léčebný účinek zjištěn u všech pacientů bez ohledu na mutační status IL36RN. Jednomu dospívajícímu pacientovi v rameni s placebem byla podána zkoušejícím lékařem předepsaná standardní léčba při zhoršení GPP, což bylo považováno za vzplanutí GPP. U žádného dospívajícího pacienta v rameni s doporučenou dávkou spesolimabu nedošlo ke vzplanutí GPP. Byla rovněž zjištěna prevence zhoršení GPP na základě PSS a DLQI, jak ukazují poměry rizik u PSS 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) a u DLQI 0,26 (95% CI 0,11; 0,62). Imunogenita U pacientů s GPP léčených intravenózním spesolimabem ve studii Effisayil 1 se u 46 % pacientů vytvořily ADA. U většiny ADA pozitivních subjektů se vytvořily také neutralizační protilátky. Ve studii Effisayil 2 se po několika subkutánních dávkách spesolimabu u 41 % pacientů vytvořily ADA. U většiny ADA pozitivních subjektů se vytvořily také neutralizační protilátky. Clearance spesolimabu se zvyšovala se zvyšujícími se titry ADA. Protože u většiny pacientů ve studii Effisayil 1 nedošlo k dalšímu novému vzplanutí, jsou údaje o opakované léčbě u pacientů s ADA (n = 4) omezené. V současnosti není známo, zda existuje korelace mezi přítomností ADA proti spesolimabu a zachováním účinnosti při léčbě vzplanutí. Po subkutánním podání spesolimabu ve studii Effisavil 2 nebyl patrný vliv přítomnosti ADA na účinnost či bezpečnost. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spevigo u pediatrické populace ve věku do 12 let při léčbě generalizované pustulózní psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).