GIOTRIF 20MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB03 Mechanismus účinku Afatinib je silný a selektivní ireverzibilní blokátor receptorové rodiny ErbB.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Afatinib se na tyto receptory kovalentně váže a tím ireverzibilně blokuje signalizaci zprostředkovanou všemi homo- a heterodimery, které vytvářejí jednotliví členové rodiny receptorů ErbB – EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4. Farmakodynamické účinky K malignímu fenotypu přispívá aberantní signalizace ErbB spouštěná mutacemi receptorů a/nebo amplifikací a/nebo nadměrnou expresí ligandu pro daný receptor. Mutace EGFR definuje určitý molekulární podtyp plicního karcinomu. V neklinických modelech onemocnění s deregulací drah ErbB monoterapie afatinibem blokuje efektivně signalizaci přes ErbB receptor, což má za následek inhibici růstu nádoru nebo regresi nádoru. Na léčbu afatinibem při neklinickém i klinickém použití jsou zvláště citlivé nádory NSCLC s běžnými aktivačními mutacemi EGFR (Del 19, L858R) a s několika méně běžnými mutacemi EGFR v exonu 18 (G719X) a exonu 21 (L861Q). Omezená neklinická a/nebo klinická aktivita byla pozorována u nádorů NSCLC s mutacemi typu inzerce v exonu 20. Akvizice sekundární mutace T790M je významným mechanismem získané rezistence vůči afatinibu a genová dávka alel s T790M koreluje se stupněm rezistence in vitro. Mutace T790M se vyskytuje přibližně u 50 % nádorů pacientů s progresí onemocnění při léčbě afatinibem, a proto lze v těchto případech EGFR TKI cílené na T790M považovat za možnou další linii léčby. Předklinicky byly zjištěny i další možné mechanismy rezistence vůči afatinibu a klinicky byla pozorována amplifikace genu MET. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek GIOTRIF u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi EGFR LUX-Lung 3 Při nasazení v první linii byla účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF hodnocena u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC (ve stadiu IIIB nebo IV) a s pozitivitou mutací EGFR v globálním, randomizovaném, multicentrickém, otevřeném klinickém hodnocení. U pacientů byl prováděn screening na přítomnost 29 různých mutací EGFR za použití metody na bázi polymerázové řetězové reakce (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti byli randomizováni (2 : 1) k léčbě buď přípravkem GIOTRIF 40 mg jednou denně nebo k léčbě až 6 cykly pemetrexedu/cisplatiny. Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 61 let, výchozí hodnocení stavu výkonnosti dle ECOG bylo 0 (39 %) nebo 1 (61 %), 26 % pacientů bylo kavkazské rasy a 72 % tvořili Asiaté. Osmdesát devět procent pacientů mělo často se vyskytující mutace EGFR (Del 19 nebo L858R). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS, progression free survival) podle nezávislého hodnocení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití a míru objektivní odpovědi. V době analýzy, 14. listopadu 2013, 176 pacientů (76,5 %) v ramenu s afatinibem a 70 pacientů (60,9 %) v ramenu s chemoterapií uvádělo příhodu přispívající k analýze PFS, tj. progrese onemocnění, jak ji stanovilo centrální nezávislé hodnocení, nebo úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulkách 6 a 7. LUX-Lung 6 Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF byla hodnocena v randomizovaném, multicentrickém, otevřeném klinickém hodnocení u asijských pacientů pozitivních na mutace EGFR s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic ve stadiu IIIB nebo IV. Podobně jako u LUX-Lung 3 podstoupili pacienti s dosud neléčeným NSCLC screeningové vyšetření na mutace EGFR za použití TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 58 let a všichni pacienti byli asijského původu. Pacienti s často se vyskytujícími mutacemi EGFR představovali 89 % studijní populace. Primárním cílovým parametrem bylo PFS, jak jej vyhodnotilo centrální nezávislé hodnocení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS, overall survival) a míru objektivní odpovědi (ORR, overall response rate). Obě hodnocení prokázala významné zlepšení PFS u pacientů pozitivních na mutace EGFR léčených přípravkem GIOTRIF v porovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti jsou shrnuty na obrázku 1 (LUX-Lung 3) a v tabulkách 6 a 7 (LUX-Lung 3 a 6). Tabulka 7 ukazuje výsledky podskupin pacientů se dvěma častými mutacemi EGFR – Del 19 a L858R. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS podle nezávislého hodnocení a podle léčebných skupin v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 (celková populace) Tabulka 6: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (LUX-Lung 6) (nezávislé hodnocení) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF(n = 230) pemetrexed/ cisplatina(n = 115) GIOTRIF(n = 242) gemcitabin/ cisplatina(n = 122) Přežití bez progrese Měsíce (medián) 11,2 6,9 11,0 5,6 Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39) Hodnota p 1 0,0002 < 0,0001 Jednoroční výskyt PFS 48,1 % 22,0 % 46,7 % 2,1 % Míra objektivní odpovědi (CR + PR) 2 56,5 % 22,6 % 67,8 % 23,0 % Poměr šancí (OR) (95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68) Hodnota p 1 < 0,0001 < 0,0001 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) 28,2 28,2 23,1 23,5 Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22) Hodnota p 1 0,3850 0,6137 1 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro míru objektivní odpovědi na základě logistické regrese 2 CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď Tabulka 7: Výsledky účinnosti PFS a OS s přípravkem GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (LUX-Lung 6) v předem definovaných podskupinách s mutacemi Del 19 a L858R v EGFR (nezávislé hodnocení) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Del 19 GIOTRIF(n = 112) pemetrexed/ cisplatina(n = 57) GIOTRIF(n = 124) gemcitabin/ cisplatina(n = 62) Přežití bez progrese Měsíce (medián) 13,8 5,6 13,1 5,6 Poměr rizik (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33) Hodnota p 1 < 0,0001 < 0,0001 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) 33,3 21,1 31,4 18,4 Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94) Hodnota p 1 0,0015 0,0229 L858R GIOTRIF(n = 91) pemetrexed/ cisplatina(n = 47) GIOTRIF(n = 92) gemcitabin/ cisplatina(n = 46) Přežití bez progrese Měsíce (medián) 10,8 8,1 9,6 5,6 Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52) Hodnota p 1 0,2191 < 0,0001 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) 27,6 40,3 19,6 24,3 Poměr rizik (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83) Hodnota p 1 0,2919 0,3432 1 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu V předem definované podskupině běžných mutací (kombinace Del 19 a L858R) byl v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 medián PFS u přípravku GIOTRIF 13,6 měsíce oproti 6,9 měsíce u chemoterapie (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,66; p < 0,0001; n = 307) a v hodnocení LUX-Lung 6 to bylo 11,0 měsíců oproti 5,6 měsíce (HR 0,24; 95% CI 0,17-0,35; p < 0,0001, n = 324). Přínos v PFS byl provázen zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním a oddálením času do zhoršení (viz tabulka 8). Průměrná skóre v průběhu času pro celkovou kvalitu života, celkový zdravotní stav a fyzické, funkční, kognitivní, sociální a emocionální fungování byla významně lepší u přípravku GIOTRIF. Tabulka 8: Dopad na příznaky onemocnění u přípravku GIOTRIF oproti chemoterapii v klinických hodnoceních LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13) LUX-Lung 3 Kašel Dyspnoe Bolest % zlepšených pacientů a 67 % vs. 60 %;p = 0,2133 65 % vs. 50 %;p = 0,0078 60 % vs. 48 %;p = 0,0427 Oddálení mediánu doby do zhoršení (v měsících) a,b 27,0 vs. 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 vs. 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 vs. 3,1HR 0,83; p = 0,1882 LUX-Lung 6 Kašel Dyspnoe Bolest % zlepšených pacientů a 76 % vs. 55 %;p = 0,0003 71 % vs. 48 %;p < 0,0001 65 % vs. 47 %;p = 0,0017 Oddálení mediánu doby do zhoršení (v měsících) a,b 31,1 vs. 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 vs. 1,7HR 0,53; p < 0,0001 6,9 vs. 3,4HR 0,70; p = 0,0220 a Hodnoty uvedeny pro přípravek GIOTRIF oproti chemoterapii, hodnota p založena na logistické regresi b Hodnota p doby do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 bylo jednoramenné klinické hodnocení fáze II u 129 pacientů s plicním adenokarcinomem s mutacemi EGFR ve stadiu IIIB nebo IV dosud neléčených EGFR TKI. Pacienti byli zařazeni do léčby první linie (n = 61) nebo druhé linie (n = 68) (tj. po selhání jednoho předcházejícího režimu chemoterapie). U 61 pacientů léčených v první linii byla potvrzena ORR 65,6 % a míra kontroly onemocnění (DCR, disease control rate) byla 86,9 % podle nezávislého hodnocení. Medián PFS byl 12,0 měsíců podle nezávislého hodnocení. Podobně vysoká byla účinnost ve skupině pacientů, kteří dostali předcházející chemoterapii (n = 68; ORR 57,4 %; medián PFS podle nezávislého hodnocení 8 měsíců). Aktualizovaný medián OS pro první a druhou linii byl 31,7 měsíce, respektive 23,6 měsíce. LUX-Lung 7 LUX-Lung 7 je randomizované, globální, otevřené klinické hodnocení fáze IIb hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF v první linii léčby u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic (stadium IIIB nebo IV) s mutacemi EGFR. Pacienti podstoupili screeningové vyšetření na přítomnost aktivačních mutací EGFR (Del 19 a/nebo L858R) pomocí sady TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Pacienti (n = 319) byli randomizováni (1 : 1) k léčbě přípravkem GIOTRIF 40 mg perorálně jednou denně (n = 160) nebo gefitinibem 250 mg perorálně jednou denně (n = 159). Randomizace byla stratifikována podle stavu mutace EGFR (Del 19, L858R) a přítomnosti metastáz v mozku (ano, ne). Mezi randomizovanými pacienty bylo 62 % žen, medián věku byl 63 let, 16 % pacientů mělo metastázy v mozku, výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl 0 (31 %) nebo 1 (69 %), 57 % pacientů byli Asiaté a 43 % byli pacienti jiné rasy než asijské. Pacienti měli vzorek nádoru s mutací EGFR kategorizovanou buď jako delece v exonu 19 (58 %) nebo substituce L858R v exonu 21 (42 %). Další primární cílové parametry zahrnují PFS hodnocené nezávislým hodnocením a OS. Sekundární cílové parametry zahrnují ORR a DCR. Přípravek GIOTRIF významně zlepšil PFS a ORR u pacientů pozitivních na mutaci EGFR v porovnání s gefitinibem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9. Tabulka 9: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s gefitinibem (LUX-Lung 7) na základě primární analýzy ze srpna 2015 GIOTRIF(n = 160) gefitinib(n = 159) Poměr rizik/ poměr šancí (95% CI)Hodnota p 2 Medián PFS (měsíce), celková 11,0 10,9 HR 0,73 populace klinického hodnocení (0,57-0,95) 0,0165 18měsíční PFS 27 % 15 % 24měsíční PFS 18 % 8 % Medián OS (měsíce) 1 , celková 27,9 24,5 HR 0,86 populace klinického hodnocení (0,66; 1,12) 0,2580 Naživu po 18 měsících 71 % 67 % Naživu po 24 měsících 61 % 51 % Míra objektivní odpovědi (CR + PR) 3 70 % 56 % OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083 1 Výsledky OS vychází z primární analýzy OS z dubna 2016 s tím, že počet příhod byl 109 (68,1 %) pro rameno s přípravkem GIOTRIF a 117 (73,6 %) pro rameno s gefitinibem 2 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro výskyt objektivní odpovědi založena na stratifikované logistické regresi 3 CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď Poměr rizik PFS pro afatinib v porovnání s gefitinibem byl 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) u pacientů s mutacemi DEL 19 a 0,71 (95% CI [0,47; 1,06], p = 0,0856) u pacientů s mutacemi L858R. Analýza účinnosti přípravku GIOTRIF u pacientů dosud neléčených EGFR TKI s nádory s méně častými mutacemi EGFR (LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6) Ve třech klinických hodnoceních přípravku GIOTRIF s prospektivní genotypizací nádoru (v klinických hodnoceních fáze 3 LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 a v klinickém hodnocení fáze 2 s jedním ramenem LUX-Lung 2) byla provedena analýza údajů od celkem 75 pacientů dosud neléčených TKI s pokročilým adenokarcinomem plic (stadium IIIb-IV) s méně častými mutacemi EGFR definovanými jako všechny mutace jiné než Del 19 a L858R. Pacienti byli léčeni přípravkem GIOTRIF v dávce 40 mg (všechna tři hodnocení) nebo 50 mg (LUX-Lung 2) perorálně jednou denně. U pacientů se substituční mutací G719X (n = 18), L861Q (n = 16) nebo S768I (n = 8) byla potvrzená ORR 72,2 %, 56,3 %, respektive 75,0 % a medián trvání odpovědi byl 13,2 měsíce, 12,9 měsíce, respektive 26,3 měsíce. U pacientů s nádory s inzercemi v exonu 20 (n = 23) byla potvrzená ORR 8,7 % a medián trvání odpovědi byl 7,1 měsíce. U pacientů s nádory s de novo mutacemi T790M (n = 14) byla potvrzená ORR 14,3 % a medián trvání odpovědi byl 8,3 měsíce. Přípravek GIOTRIF u pacientů s NSCLC skvamózní histologie Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF jako druhé linie léčby pacientů s pokročilým NSCLC skvamózní histologie byla zkoumána v randomizovaném, otevřeném, globálním klinickém hodnocení fáze III LUX-Lung 8. Pacienti, kterým byly v první linii podány nejméně 4 cykly terapie na bázi platiny, byli následně randomizováni 1 : 1 k podávání přípravku GIOTRIF 40 mg denně nebo erlotinibu 150 mg denně do progrese. Randomizace byla stratifikována dle rasy (východoasijská versus jiná než východoasijská). Primárním cílovým parametrem bylo PFS, OS bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem. K ostatním sekundárním cílovým parametrům patřily ORR, DCR, změna ve velikosti nádoru a HRQOL. Mezi 795 randomizovanými pacienty byla většina mužů (84 %), jedinců kavkazského původu (73 %), současných nebo bývalých kuřáků (95 %) s výchozím výkonnostním stavem dle ECOG 1 (67 %) a 0 (33 %). Přípravek GIOTRIF ve druhé linii v porovnání s erlotinibem významně zlepšil PFS a OS pacientů se skvamózním NSCLC. Výsledky účinnosti v době primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty jsou shrnuty na obrázku 2 a v tabulce 10. Tabulka 10: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s erlotinibem v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 na základě primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty GIOTRIF(n = 398) erlotinib(n = 397) Poměr rizik (HR)/ poměr šancí (OR)(95% CI) Hodnota p 2 PFS Měsíce (medián) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103 (0,69; 0,96) OS Měsíce (medián) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077 (0,69; 0,95) Naživu po 12 měsících 36,4 % 28,2 % Naživu po 18 měsících 22,0 % 14,4 % Míra objektivní 5,5 % 2,8 % OR 2,06 0,0551 odpovědi (CR + PR) 1 (0,98; 4,32) Trvání odpovědi Měsíce (medián) 7,29 3,71 1 CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď 2 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro míru objektivní odpovědi na základě logistické regrese Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,68 u pacientů ve věku < 65 let (95% CI 0,55; 0,85) a 0,95 (95% CI 0,76; 1,19) u pacientů ve věku 65 let a starších. Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka pro OS dle léčebné skupiny v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 Přínos s ohledem na PFS s sebou nesl zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním a oddálení doby do zhoršení (viz tabulka 11). Tabulka 11: Dopad na příznaky onemocnění u přípravku GIOTRIF v porovnání s erlotinibem v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13) Kašel Dyspnoe Bolest % zlepšených pacientů a, c 43 % vs. 35 %;p = 0,0294 51 % vs. 44 %;p = 0,0605 40 % vs. 39 %;p = 0,7752 Oddálení doby do zhoršení(v měsících) b, c 4,5 vs. 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 vs. 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 vs. 2,4HR 0,99; p = 0,8690 a Prezentovány jsou hodnoty pro přípravek GIOTRIF v porovnání s erlotinibem, hodnota p vychází z logistické regrese b Hodnota p pro dobu do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu c Hodnoty p nebyly upraveny s ohledem na multiplicitu Účinnost u EGFR negativních nádorů nebyla stanovena. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích NSCLC (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Pediatrický vývoj však probíhal u pediatrických pacientů s jinými onemocněními. V otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze I/II se zvyšováním dávky byly posuzovány bezpečnost a účinnost přípravku GIOTRIF u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do 18 let s recidivujícími/refrakterními neuroektodermálními nádory, rabdomyosarkomem a/nebo jinými solidními nádory se známou deregulací drah ErbB bez ohledu na histologický charakter nádoru. V části klinického hodnocení zjišťující optimální dávku bylo léčeno celkem 17 pacientů. V rozšiřující části klinického hodnocení zjišťující maximální tolerovanou dávku (MTD, maximum tolerated dose) dostávalo 39 pacientů vybraných na základě biomarkerů deregulace drah ErbB přípravek GIOTRIF v dávce 18 mg/m²/den. V této rozšiřující části nebyla zjištěna žádná objektivní odpověď u 38 pacientů včetně 6 pacientů s refrakterním gliomem vyššího stupně (high grade glioma, HGG), 4 pacientů s difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacientů s ependymomem a 20 pacientů s jiným histologickým nálezem. U jednoho pacienta s neurogliálním nádorem mozku s fúzí genů CLIP2-EGFR byla potvrzena částečná odpověď (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Profil nežádoucích účinků přípravku GIOTRIF u pediatrických pacientů odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.