STRIVERDI RESPIMAT 2,5MCG Roztok k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; Selektivní agonisté beta2-adrenergních receptorů, ATC kód: R03AC19 Mechanismus účinku Olodaterol vykazuje u člověka vysokou afinitu a vysokou selektivitu k beta2-adrenergním receptorům. In vitro studie ukázaly, že olodaterol má 241x vyšší agonistickou aktivitu na beta2-adrenergních receptorech ve srovnání s beta1-adrenergními receptory a 2299x vyšší agonistickou aktivitu ve srovnání s beta3-adrenergními receptory. Po lokálním podání inhalací tato sloučenina uplatňuje své farmakologické účinky po vazbě na beta2-adrenergní receptory jejich aktivací. Aktivace těchto receptorů v dýchacích cestách vede ke stimulaci enzymu intracelulární adenylátcyklázy, který zprostředkovává syntézu cyklického 3',5'-adenosin-monofosfátu (cAMP). Zvýšené hladiny cAMP navozují bronchodilataci relaxací hladkých svalových buněk v dýchacích cestách. Olodaterol má preklinický profil dlouhodobě působícího selektivního agonisty beta2-adrenergních receptorů (LABA) s rychlým nástupem účinku, který přetrvává nejméně 24 hodin. Beta-adrenergní receptory se dělí na tři podtypy. Beta1-adrenergní receptory jsou exprimovány převážně v srdeční hladké svalovině, beta2-adrenergní receptory převážně v hladké svalovině dýchacích cest a beta3-adrenergní receptory převážně v tukové tkáni. Beta2-agonisté vyvolávají bronchodilataci. Ačkoliv beta2-adrenergní receptor představuje převládající typ adrenergních receptorů v hladké svalovině dýchacích cest, jsou tyto receptory přítomny též na povrchu různých druhů jiných buněk, včetně plicních epiteliálních a endoteliálních buněk a také v srdci. Přesná funkce beta2- receptorů v srdci není známa, ale jejich přítomnost zvyšuje možnost, že dokonce i vysoce selektivně působící beta2-adrenergní agonisté mohou mít kardiální účinky. Účinky na srdeční elektrofyziologii Účinek olodaterolu na QT/QTc interval křivky EKG byl zkoumán u 24 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacinem) kontrolované studii. Bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem olodaterol v jednotlivých dávkách 10, 20, 30 a 50 mikrogramů během 20 minut až 2 hodin po podání dávky vedl k průměrné změně QT intervalu od výchozího stavu k, na dávce závislému, prodloužení o 1,6 (po 10 mikrogramech olodaterolu) až 6,5 ms (po 50 mikrogramech olodaterolu), s horní mezí oboustranných 90% intervalů spolehlivosti nižší než 10 ms při všech velikostech dávky pro individuálně korigované QT (QTcI). Účinek 5 mikrogramů a 10 mikrogramů přípravku Striverdi Respimat na srdeční frekvenci a rytmus byl hodnocen za použití kontinuálního 24hodinového EKG záznamu (monitorace Holterem) u podskupiny 772 pacientů v placebem kontrolované studii fáze 3 s délkou trvání 48 týdnů. Ve vztahu k dávce nebo času nebyly pozorovány žádné trendy nebo zákonitosti, pokud jde o průměr velikosti změny srdeční frekvence nebo předčasných srdečních stahů. Pokud jde o předčasné srdeční stahy, změny mezi výchozím stavem a koncem léčby nesvědčily o významných rozdílech mezi olodaterolem v dávce 5 mikrogramů, 10 mikrogramů a placebem. Klinická účinnost a bezpečnost Fáze III klinického programu zahrnovala u Striverdi Respimat čtyři páry replikovaných, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií se 3533 pacienty s diagnózou CHOPN (1281 užívalo dávku 5 mikrogramů, 1284 užívalo dávku 10 mikrogramů): dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované studie s paralelním uspořádáním skupin v trvání 48 týdnů, s formoterolem v dávce 12 mikrogramů dvakrát denně jako aktivní srovnávací látkou (Studie 1 a 2) dvě replikované, placebem kontrolované studie s paralelním uspořádáním skupin v trvání 48 týdnů (Studie 3 a 4) dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované 6 týdnů trvající studie s cross-over (překříženým) designem s formoterolem v dávce 12 mikrogramů dvakrát denně jako aktivní srovnávací látkou (Studie 5 a 6) dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované 6 týdnů trvající studie s cross-over designem s tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou denně jako aktivní srovnávací látkou v inhalátoru HandiHaler (Studie 7 a 8). Všechny studie zahrnovaly měření parametrů plicních funkcí (FEV1 – usilovně vydechnutý objem za 1. vteřinu); studie trvající 48 týdnů hodnotily odpověď na léčbu měřením vrcholové hodnoty plicních funkcí (AUC0-3) a měřením nejnižší (trough) hodnoty plicních funkcí, zatímco 6 týdnů trvající studie hodnotily profil plicních funkcí během kontinuálního 24hodinového dávkovacího intervalu. Dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované studie s trváním 48 týdnů zahrnovaly také hodnocení dušnosti pomocí indexu TDI (Transition Dyspnea Index), a měření kvality života související se zdravím pomocí dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Pacienti zahrnutí do programu Fáze III byli ve věku 40 let a starší, s klinickou diagnózou CHOPN, anamnézou nejméně 10 krabičko-roků (pack-years), kteří zároveň trpěli středně závažnou až závažnou poruchou plicních funkcí (post-bronchodilatační FEV1 nižší než 80 % predikované normy (stadium GOLD II-IV); post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC nižší než 70 %). Charakteristiky pacientů Většina ze 3104 pacientů zařazených do mezinárodních 48 týdnů trvajících studií (Studie 1 a 2, Studie 3 a 4) byli muži (77 %), běloši (66 %) nebo Asiaté (32 %), s průměrným věkem 64 let. Průměrné post-bronchodilatační FEV1 činilo 1,38 l (stadium GOLD II (50 %), GOLD III (40 %), GOLD IV (10 %)). Průměrná hodnota odpovědi na podání ß2-agonisty představovala 15 % hodnoty výchozího stavu (0,160 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů s dlouhodobým účinkem, byla jako souběžná léčba povolena veškerá plicní medikace (například tiotropium (24 %), ipratropium (25 %), inhalační steroidy (45 %), xanthiny (16 %)); zařazování pacientů do skupin bylo stratifikováno podle používání tiotropia. Ve všech čtyřech studiích byla primárním sledovaným cílem účinnost na plicní funkce měřená jako změna výchozí hodnoty parametru FEV1 AUC0-3, a změna výchozí hodnoty parametru trough FEV1 (tj. FEV1 před podáním dávky), (hodnoceno po 24 týdnech ve Studii 1 a 2; a po 12 týdnech ve Studii 3 a 4). 6 týdnů trvající studie (Studie 5 a 6, Studie 7 a 8) byly provedeny v Evropě a Severní Americe. Ve Studii 5 a 6 většina ze 199 zařazených pacientů byli muži (53 %), běloši (93 %), s průměrným věkem 63 let. Průměrná hodnota post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,43 l (stadium GOLD II (54 %), GOLD III (39 %), GOLD IV (7 %)). Průměrná odpověď na působení ß2-agonisty činila 17 % hodnoty výchozího stavu (0,187 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů s dlouhodobým účinkem byla jako souběžná léčba povolena veškerá plicní medikace (například tiotropium (24 %), ipratropium (16 %), inhalační steroidy (31 %), xanthiny (0,5 %)). Ve Studii 7 a 8 většina z 230 zařazených pacientů byli muži (69 %), běloši (99,6 %), s průměrným věkem 62 let. Průměrná hodnota post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,55 l (stadium GOLD II (57 %), GOLD III (35 %), GOLD IV (7 %)). Průměrná odpověď na působení ß2-agonisty činila 18 % hodnoty výchozího stavu (0,203 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů s dlouhodobým účinkem a anticholinergních látek, byla jako souběžná léčba povolena veškerá plicní medikace (například inhalační steroidy (49 %), xanthiny (7 %)). Plicní funkce Ve studiích s délkou trvání 48 týdnů vedlo používání Striverdi Respimat v dávce 5 mikrogramů jednou denně ráno k významnému zlepšení (p<0,0001) plicních funkcí během 5 minut po podání první dávky (průměrný nárůst FEV1 o 0,130 l ve srovnání s výchozím stavem před léčbou 1,18 l). Významné zlepšení plicních funkcí se udrželo po celých 24 hodin (průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,162 l ve srovnání s placebem, p<0,0001; průměrný nárůst trough FEV1 po 24 hodinách o 0,071 l ve srovnání s placebem, p<0,0001); zlepšení plicních funkcí bylo patrné jak u uživatelů tiotropia, tak u pacientů, kteří tiotropium neužívali. Velikost bronchodilatačního účinku olodaterolu (hodnota odpovědi FEV1 AUC0-3) byla závislá na stupni reverzibility omezeného průtoku vzduchu ve výchozím stavu (stupeň reverzibility byl testován podáním krátkodobě působícího beta-adrenergního bronchodilatačního léčiva); pacienti s vyšším stupněm reverzibility ve výchozím stavu obecně vykazovali větší bronchodilatační odpověď na olodaterol v porovnání s pacienty s nižším stupněm reverzibility ve výchozím stavu. Jak u olodaterolu, tak i u aktivní srovnávací látky, byl bronchodilatační účinek (měřený v litrech) nižší u pacientů se závažnějším stupněm CHOPN. Bronchodilatační účinek přípravku Striverdi Respimat byl udržen po celou dobu léčby trvající 48 týdnů. Ve srovnání s placebem, přípravek Striverdi Respimat také zlepšil ranní a večerní vrcholovou výdechovou průtokovou rychlost (PEFR) hodnocenou podle denních záznamů pacienta. Ve studiích trvajících 6 týdnů Striverdi Respimat prokázal významně vyšší odpověď v hodnotě parametru FEV1 v porovnání s placebem (p<0,0001) a to po celou dobu dávkovacího 24hodinového intervalu (průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,175 l (Studie 5 a 6) a 0,211 l (Studie 7 a 8) ve srovnání s placebem, p<0,0001; průměrný nárůst FEV1 AUC0-24 o 0,137 l (Studie 5 a 6) a 0,168 l (Studie 7 a 8) ve srovnání s placebem, p<0,0001); průměrný nárůst v parametru trough FEV1 za 24 hodin o 0,102 l (Studie 5 a 6) a 0,134 l (Studie 7 a 8) ve srovnání s placebem, p<0,0001). Zlepšení plicních funkcí bylo srovnatelné s dvakrát denně podávaným formoterolem (Studie 5 a 6; průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,205 l ve srovnání s placebem; průměrný nárůst hodnoty trough FEV1 po 24 hodinách o 0,108 l ve srovnání s placebem (p<0,0001)] a tiotropiem podávaným v inhalátoru HandiHaler jednou denně (Studie 7 a 8; průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,211 l ve srovnání s placebem; průměrný nárůst hodnoty trough FEV1 po 24 hodinách o 0,129 l ve srovnání s placebem (p<0,0001)]. Dušnost, kvalita života ve vztahu ke zdraví, používání záchranné léčby, globální hodnocení pacienta Index TDI (Transition Dyspnea Index) a dotazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) byly též zahrnuty v replikovaných, placebem a aktivní látkou kontrolovaných studiích trvajících 48 týdnů (Studie 1 a 2). Po 24 týdnech nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi přípravkem Striverdi Respimat, formoterolem a placebem ve fokálním skóre TDI, a to díky neočekávanému zlepšení ve skupině placeba v jedné ze studií (Tabulka 1); v post-hoc analýze, která zohlednila přerušení léčby ze strany pacienta, byl rozdíl mezi přípravkem Striverdi Respimat a placebem významný. Tabulka 1 Fokální skóre TDI po 24 týdnech léčby Průměrná hodnota změny vlivem léčby Rozdíl vůči placebu Průměr (hodnota p) Primární analýza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg jednoudenně 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704) Formoterol 12 μg dvakrát denně 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718) Post-hocanalýza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg jednoudenně 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270) Formoterol 12 μg dvakrát denně 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166) Po 24 týdnech terapie Striverdi Respimat významně zlepšil průměrné celkové skóre SGRQ ve srovnání s placebem (Tabulka 2); zlepšení byla pozorována ve všech 3 doménách SGRQ (příznaky, aktivity, dopad onemocnění). U více pacientů léčených přípravkem Striverdi Respimat nastalo zlepšení v celkovém skóre SGRQ větší než MCID (4 jednotky) ve srovnání s placebem (50,2 % oproti 36,4 %, p<0,0001). Tabulka 2 Celková skóre SGRQ po 24 týdnech léčby Průměr léčby (změna od výchozíhostavu) Rozdíl vůči placebu Průměr (hodnota p) Celkové Výchozí 44,4 skóre Placebo 41,6 (-2,8) Olodaterol 5 μg jednou denně 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034) Formoterol 12 μg dvakrát denně 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009) Pacienti léčení přípravkem Striverdi Respimat užívali méně úlevové léčby v podobě salbutamolu v průběhu dne a noci ve srovnání s pacienty léčenými placebem. V každé studii trvající 48 týdnů zaznamenali pacienti léčení přípravkem Striverdi Respimat výraznější zlepšení dýchacích potíží měřené pomocí stupnice PGR (Patient´s Global Rating scale) ve srovnání s placebo skupinou. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Striverdi Respimat u všech podskupin pediatrické populace v indikaci chronická obstrukční plicní nemoc (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).