RYTELO 188MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX80 Mechanismus účinku Imetelstat je oligonukleotidový inhibitor telomerázy, který se váže na templátovou oblast RNA složky lidské telomerázy (hTR), což zabraňuje vazbě na telomery. Je známo, že aktivita telomerázy a exprese RNA lidské telomerázové reverzní transkriptázy (hTERT) jsou v případě MDS a maligních kmenových a progenitorových buněk významně zvýšené. Léčba imetelstatem vede ke zkrácení délky telomer, inhibici proliferace maligních kmenových a progenitorových buněk a indukci apoptotické buněčné smrti způsobující redukci maligních klonů. Farmakodynamické účinky Imunogenita Během léčby imetelstatem v doporučené dávce byly u 17 % účastníků zjištěny protilátky proti léčivu (ADA). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně údaje jsou stále omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost imetelstatu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3 IMerge (MDS3001) u 178 dospělých pacientů zařazených do studie s MDS s nízkým nebo středním rizikem 1 podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS), kteří byli závislí na transfuzích (v průběhu 16 týdnů před randomizací vyžadovali ≥ 4 jednotky červených krvinek (RBC) během 8 týdnů). Diagnóza MDS pro zařazení do studie vycházela z klasifikace WHO 2008. Způsobilými pacienty byli pacienti, kteří neodpovídali na léčbu nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) nebo pro tuto léčbu nejsou způsobilí, a měli absolutní počet neutrofilů 1,5 × 10 9 /l nebo vyšší a počet trombocytů 75 × 10 9 /l nebo vyšší. Pokud měli pacienti cytogenetickou abnormalitu delece 5q (del5q) nebo byli předtím léčeni lenalidomidem nebo hypometylačními látkami, byli nezpůsobilí. Účastníci byli randomizováni v poměru 2:1 do skupin, v nichž dostávali intravenózní infuzi imetelstatu (n = 118) 7,1 mg/kg nebo placeba (n = 60) podávanou jednou za 4 týdny po dobu 2 hodin až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo ukončení studie. Randomizace byla stratifikována podle předchozí zátěže transfuzí RBC a podle rizikové skupiny IPSS. Pacienti byli před podáním dávky premedikováni antihistaminikem a kortikosteroidem, aby se zmírnily reakce související s infuzí. Případy odložení dávky nebo snížení dávky v případě toxicity stupně 3 nebo 4 pozorované v době podání další plánované dávky byly posuzovány podle stanovených úprav dávky (viz bod 4.2 ). Všem pacientům byla poskytnuta podpůrná péče, která zahrnovala transfuze RBC. Ze 178 zařazených pacientů bylo 62 % mužů a 80 % bělochů. Medián věku činil 72 let (rozmezí: 39 až 87 let), přičemž 20 % (36/178) pacientů bylo ve věku < 65 let, 47 % (84/178) bylo ve věku ≥ 65 až < 75 let a 33 % bylo ve věku (58/178) ≥ 75 let. Celkem 118 pacientů dostávalo imetelstat po medián doby 7,8 měsíce (rozmezí: 0,03 až 32,5 měsíce) a 59 pacientů dostávalo placebo po medián doby 6,5 měsíce (rozmezí: 0,03 až 26,7 měsíce). Medián doby následného sledování činil 19,5 měsíce (rozmezí: 1,4 až 36,2 měsíce) ve skupině s imetelstatem a 17,5 měsíce (rozmezí: 0,7 až 34,3 měsíce ) ve skupině s placebem. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u populace, v níž byla sledována účinnost, jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Výchozí charakteristiky onemocnění pacientů s MDS ve studii MDS3001 fáze 3 Charakteristiky onemocnění Imetelstat (n = 118) Placebo (n = 60) Doba od stanovení původní diagnózy Medián počtu roků 3,5 2,8 ECOG skóre (0, 1, 2), n (%) 0: Asymptomatický 42 (35,6) 21 (35) 1: Symptomatický, plně ambulantní 70 (59,3) 39 (65) 2: Symptomatický, na lůžku méně než 50 % dne 6 (5,1) 0 Klasifikace rizika IPSS, n (%) (%) Nízké 80 (67,8) 39 (65) Střední 1 38 (32,2) 21 (35) Předchozí zátěž transfuzí RBC a , n (%) 4 až 6 jednotek 62 (52,5) 33 (55) > 6 jednotek 56 (47,5) 27 (45) Klasifikace WHO (2008), n (%) RS+ b 73 (61,9) 37 (61,7) RS˗ c 44 (37,3) 23 (38,3) Chybí 1 (0,8) 0 Výchozí sérový erytropoetin (EPO), n (%) ≤ 500 mU/ml 87 (73,7) 36 (60) > 500 mU/ml 26 (22) 22 (36,7) Chybí 5 (4,2) 2 (3,3) Předchozí užívání ESA, n (%) Ano 108 (91,5) 52 (86,7) Ne 10 (8,5) 8 (13,3) Zkratky: ECOG = skupina Eastern cooperative oncology group; ESA = látka stimulující erytropoézu; IPSS = Mezinárodní prognostický skórovací systém; MDS = myelodysplastický syndrom; RS+ = pozitivní na prstenčité sideroblasty; RS- = negativní na prstenčité sideroblasty; WHO = Světová zdravotnická organizace. a Předchozí zátěž transfuzí RBC je definována jako maximální počet jednotek RBC podaných transfuzí v průběhu 8 týdnů během 16 týdnů před randomizací. b RS+ zahrnuje: refrakterní anémii s prstenčitými sideroblasty (RARS)/refrakterní cytopenii s multilineární dysplazií a ≥ 15 % prstenčitých sideroblastů (RCMD-RS). c RS˗- zahrnuje: ostatní. Účinnost byla stanovena na základě podílu pacientů, kteří dosáhli 8týdenní a 24týdenní nezávislosti na transfuzi červených krvinek (RBC-TI). RBC-TI je prezentována jako absence transfuze (transfuzí) červených krvinek během jakéhokoli období po sobě jdoucích 8 týdnů (56 dnů), respektive období po sobě jdoucích 24 týdnů (168 dnů), bez ohledu na ukončení léčby nebo použití následné protinádorové léčby (strategie léčebné politiky). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii MDS3001 fáze 3 Imetelstat (n = 118) Placebo (n = 60) Míra ≥ 8týdenních RBC-TI během prvních 24 týdnů a ≥ 8týdenní RBC-TI, n (%) 36 (30,5) 6 (10,0) 95% CI pro míru odpovědi (%) b (22,4; 39,7) (3,8; 20,5) % rozdíl (95% CI) c 20,5 (6,8; 31,5) p-hodnota d 0,002 Míra ≥ 24týdenních RBC-TI během prvních 48 týdnů a ≥ 24týdenní RBC-TI, n (%) 30 (25,4) 2 (3,3) 95% CI pro míru odpovědi (%) b (17,9; 34,3) (0,4; 11,5) % rozdíl (95% CI) c 22,1 (10,3; 31,5) p-hodnota d < 0,001 CI = interval spolehlivosti; RBC = červená krvinka; TI = nezávislost na transfuzi. a TI bez ohledu na ukončení léčby nebo použití následné protinádorové léčby (strategie léčebné politiky). b 95% CI pro míru odpovědi na základě přesného Clopperova-Pearsonova intervalu spolehlivosti. c 95% CI pro rozdíl na základě metody Wilsonova skóre. d p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle předchozí zátěže transfuzí RBC (≤ 6 vs. > 6 jednotek RBC) a skupiny s rizikem IPSS (nízké vs. střední 1). Medián doby trvání ≥ 8týdenní TI-RBC činil 51,6 týdne a medián zvýšení hemoglobinu (Hb) během nejdelšího období TI-RBC činil u pacientů s odpovědí na imetelstat 3,55 g/dl. Účinek léčby imetelstatem na RBC-TI ≥ 8 týdnů byl konzistentní ve všech klinicky relevantních podskupinách charakteristických pro onemocnění, včetně pacientů bez prstenčitých sideroblastů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rytelo při léčbě myelodysplastického syndromu včetně juvenilní myelomonocytární leukemie u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).