LORVIQUA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED05 Mechanismus účinku Lorlatinib je selektivní inhibitor působící kompetitivně v ATP (adenosintrifosfát)-vazebných místech tyrozinkináz ALK a ROS1 (c-ros onkogen 1). V neklinických studiích lorlatinib inhiboval katalytické aktivity nemutovaných ALK a klinicky relevantní mutované ALK kinázy v buněčných analýzách s rekombinantními enzymy.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Lorlatinib vykazoval značnou protinádorovou aktivitu u myší s nádorovými xenografty exprimujícími protein EML4 (Echinoderm Microtubule-associated Protein-like 4) fúzovaný s ALK variantou 1 (v1), včetně ALK mutací L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. Dva z těchto ALK mutantů, G1202R a I1171T, prokazatelně udělují nádoru rezistenci na alektinib, brigatinib, ceritinib a krizotinib. Lorlatinib byl také schopen pronikat hematoencefalickou bariérou. Lorlatinib vykazoval aktivitu u myší nesoucích ortotopické implantáty nádoru mozku EML4-ALK nebo EML4-ALK L1196M . Klinická účinnost Dříve neléčený pokročilý NSCLC pozitivní na ALK (studie CROWN) Účinnost lorlatinibu v léčbě pacientů s NSCLC pozitivním na ALK, kteří dosud nedostávali systémovou léčbu kvůli metastazujícímu onemocnění, byla zjištěna v otevřené, randomizované, multicentrické studii B7461006 s aktivní kontrolou (studie CROWN). Pacienti museli mít stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 a NSCLC pozitivní na ALK stanovený pomocí sady VENTANA ALK (D5F3) CDx. Studie se účastnili neurologicky stabilní pacienti s léčenými nebo neléčenými asymptomatickými metastázami do CNS, včetně leptomeningeálních metastáz. Pacienti museli mít ukončenou radioterapii, včetně stereotaktického nebo částečného ozařování mozku do 2 týdnů před randomizací; v případě ozařování celého mozku do 4 týdnů před randomizací. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání 100 mg lorlatinibu perorálně jednou denně, nebo 250 mg krizotinibu perorálně dvakrát denně. Randomizace byla stratifikována podle etnicity (asijská vs. neasijská) a podle přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz v CNS ve výchozím stavu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) stanovená na základě zaslepeného nezávislého centrálního zhodnocení (BICR – Blinded Independent Central Review) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) verze 1.1 (v1.1). Dalšími měřítky výsledku účinnosti byly celkové přežití (OS), PFS podle hodnocení zkoušejícího a údaje související s PFS2 a hodnocením tumoru podle BICR, včetně míry objektivní odpovědi (ORR), doby trvání odpovědi (DOR) a doby do intrakraniální progrese (IC-TTP). U pacientů s metastázami do CNS v počátečním stavu byly dalšími měřítky výsledků míra objektivní intrakraniální odpovědi (IC-ORR) a doba trvání intrakraniální odpovědi (IC-DOR), vždy podle BICR. K léčbě lorlatinibem (n = 149) a krizotinibem (n = 147) bylo celkem randomizováno 296 pacientů. Demografická charakteristika celkové hodnocené populace byla: medián věku 59 let (rozsah: 26 až 90 let), věk ≥ 65 let (35 %), 59 % žen, 49 % bělochů, 44 % Asijců a 0,3 % černochů. Většina pacientů měla adenokarcinom (95 %) a většina nikdy nekouřila (59 %). Metastázy do centrálního nervového systému podle hodnocení neuroradiologů BICR byly přítomny u 26 % (n = 78) pacientů, z toho 30 pacientů mělo měřitelné léze v CNS. Výsledky studie CROWN jsou shrnuty v tabulce 3. Údaje pro OS a PFS2 nebyly v čase uzávěrky dat zralé. Tabulka 3. Celkové výsledky účinnosti ze studie CROWN Parametr účinnosti Lorlatinib n = 149 Krizotinib n = 147 Medián doby sledování, měsíce (95% CI) a 18(16, 20) 15(13, 18) Přežití bez progrese podle BICR Počet pacientů s příhodou, n (%) 41 (28 %) 86 (59 %) Progrese onemocnění, n (%) 32 (22 %) 82 (56 %) Úmrtí, n (%) 9 (6 %) 4 (3 %) Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 9 (8; 11) Poměr rizik (95% CI) b 0,28 (0,19; 0,41) p-hodnota * < 0,0001 Celkové přežití Počet pacientů s příhodou, n (%) 23 (15 %) 28 (19 %) Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) NE (NE; NE) Poměr rizik (95% CI) b 0,72 (0,41; 1,25) Přežití bez progrese podle INV Počet pacientů s příhodou, n (%) 40 (27 %) 104 (71 %) Progrese onemocnění, n (%) 34 (23 %) 99 (67 %) Úmrtí, n (%) 6 (4 %) 5 (3 %) Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 9 (7; 11) Poměr rizik (95% CI) b 0,21 (0,14; 0,31) p-hodnota * < 0,0001 Celková odpověď podle BICR Míra celkové odpovědi, n (%) 113 (76 %) 85 (58 %) (95% CI) c (68; 83) (49; 66) Doba do intrakraniální progrese Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 16,6 (11; NE) Poměr rizik (95% CI) b 0,07 (0,03; 0,17) Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 113 85 Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 11 (9; 13) Celková intrakraniální odpověď u pacientů s měřitelnými lézemi v CNS v počátečním stavu n = 17 n = 13 Míra intrakraniální odpovědi, n (%) 14 (82 %) 3 (23 %) (95% CI) c (57; 96) (5; 54) Výskyt kompletní odpovědi 71 % 8 % Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 14 3 Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 10 (9; 11) Celková intrakraniální odpověď u pacientů s lézemi v CNS v počátečním stavu,měřitelnými i neměřitelnými n = 38 n = 40 Míra intrakraniální odpovědi, n (%) c 25 (66 %) 8 (20 %) (95% CI) c (49; 80) (9; 36) Výskyt kompletní odpovědi 61 % 15 % Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 25 8 Medián, měsíce (95% CI) a NE (NE; NE) 9 (6; 11) Zkratky: BICR = zaslepené nezávislé centrální zhodnocení; CI = interval spolehlivosti; CNS = centrální nervový systém; INV = hodnocení zkoušejícího; n = počet pacientů; NE = nelze stanovit. * p-hodnota vycházející z 1stranného stratifikovaného log-rank testu. a Na základě metody podle Brookmeyera a Crowleyho. b Poměr rizik vycházející z Coxova modelu proporcionálních rizik; při použití proporcionálních rizik odpovídá poměr rizik < 1 snížení míry rizika ve prospěch lorlatinibu. c Za použití exaktní metody vycházející z binomického rozdělení. Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf doby přežití do progrese podle zaslepeného nezávislého centrálního zhodnocení ze studie CROWN Poměr rizik = 0,28 95% CI (0,19; 0,41) p<0,0001 Lorlatinib (n=149) Medián nedosažen Pravděpodobnost přežití do progrese onemocnění (%) Krizotinib (n=147) Medián 9,3 měsíce Počet v riziku Lorlatinib Krizotinib Doba (měsíce) Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů. Přínos léčby lorlatinibem byl srovnatelný napříč podskupinami podle charakteristik pacientů a onemocnění ve výchozím stavu, včetně pacientů s přítomností metastáz do CNS ve výchozím stavu (n = 38, HR (hazard ratio; poměr rizik) = 0,2; 95% CI: 0,10–0,43) a pacientů bez přítomnosti metastáz do CNS ve výchozím stavu (n = 111, HR = 0,32; 95% CI: 0,20–0,49). Pokročilý NSCLC pozitivní na ALK již léčený inhibitorem kinázy ALK Používání lorlatinibu k léčbě ALK-pozitivního pokročilého NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace bylo zkoumáno ve studii A, jednoramenné multicentrické studii fáze 1/2 a ve studii B, jednoramenné multicentrické studii fáze 4. Ve studii A bylo celkem 139 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace zařazeno do fáze 2 této studie. Do studie B bylo zařazeno celkem 71 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po jedné předchozí léčbě ALK TKI (alektinibem nebo ceritinibem). V obou studiích dostávali pacienti lorlatinib perorálně v doporučené dávce 100 mg jednou denně kontinuálně. Ve studii A byl primárním cílovým parametrem účinnosti fáze 2 této studie ORR, včetně intrakraniální (IC)-ORR, podle nezávislého centrálního zhodnocení (ICR – Independent Central Review) provedeného dle modifikovaných kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly DOR, IC-DOR, doba do odpovědi nádoru (TTR – time-to-tumour response) a PFS. Ve studii B byl primárním cílovým parametrem účinnosti ORR podle ICR provedeného dle kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly IC-ORR, DOR, IC-DOR, doba do odpovědi nádoru (TTR), doba do progrese nádoru (TTP – time-to-tumour progression) a PFS. Demografické statistiky 139 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace ve studii A byly následující: 56 % žen, 48 % bělochů, 38 % Asijců, medián věku byl 53 let (rozsah: 29–83 let) s 16 % pacientů ve věku ≥ 65 let. Stav výkonnosti ECOG ve výchozím stavu byl 0 nebo 1 u 96 % pacientů. Mozkové metastázy byly přítomny ve výchozím stavu u 67 % pacientů. Ze 139 pacientů dostávalo 20 % dříve léčbu 1 ALK TKI, vyjma krizotinibu, 47 % dostávalo dříve léčbu 2 ALK TKI a 33 % dostávalo dříve léčbu 3 nebo více ALK TKI. Demografické statistiky 71 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž došlo k progresi po léčbě jedním předchozím ALK TKI (alektinibem nebo ceritinibem) s chemoterapií nebo bez ní ve studii B, byly následující: 42 % žen, 76 % bělochů, 21 % Asijců, medián věku byl 59 let (rozsah: 26– 87 let) s 32 % pacientů ve věku ≥ 65 let. Stav výkonnosti ECOG ve výchozím stavu byl 0 u 52 % nebo 1 u 48 % pacientů. Mozkové metastázy byly přítomny ve výchozím stavu u 42 % pacientů. Ze 71 pacientů dostávalo jako předchozí léčbu ALK TKI 84 % pacientů alektinib a 16 % pacientů ceritinib. Hlavní výsledky účinnosti pro studii A a studii B jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5. Tabulka 4. Výsledky celkové účinnosti ve studii A a studii B podle předchozí léčby Parametr účinnosti Jedna předch. léčba ALK TKI a s předch. chemoterapií nebo bez ní(n = 99) b Dvě nebo více předch. léčby ALK TKI s předch. chemoterapií nebo bez ní(n = 111) c Míra objektivní odpovědi d 42,4 % 39,6 % (95% CI) (32,5; 52,8) (30,5; 49,4) Kompletní odpověď, n 5 2 Částečná odpověď, n 37 42 Doba trvání odpovědi Medián, měsíce (95% CI) NE 9,9 (7,8; NE) (5,7; 24,4) Přežití bez progrese Medián, měsíce (95% CI) 8,3 6,9 (6,3; 16,5) (5,4; 9,5) Zkratky: ALK = anaplastická lymfomová kináza; CI = interval spolehlivosti; ICR = nezávislé centrální zhodnocení; n = počet pacientů; NE = nelze odhadnout; TKI = inhibitor tyrozinkinázy. a Alektinib, brigatinib nebo ceritinib. b Souhrnné výsledky účinnosti ze studií A a B c Výsledky účinnosti pouze ze studie A d Podle ICR. Tabulka 5. Výsledky intrakraniální * účinnosti ve studii A a studii B podle předchozí léčby Parametr účinnosti Jedna předch. léčba ALK TKI a s předch. chemoterapií nebo bez ní(n = 19) b Dvě nebo více předch. léčby ALK TKI s předch. chemoterapií nebo bez ní(n = 48) c Míra objektivní odpovědi d 63,2 % 52,1 % (95% CI) (38,4; 83,7) (37,2; 66,7) Kompletní odpověď, n 4 10 Částečná odpověď, n 8 15 Doba trvání intrakraniální odpovědiMedián, měsíce (95% CI) NE (4,2; NE) 12,4(6,0; NE) Zkratky: ALK = anaplastická lymfomová kináza; CI = interval spolehlivosti; ICR = nezávislé centrální zhodnocení; n = počet pacientů; NE = nelze odhadnout; TKI = inhibitor tyrozinkinázy. * U pacientů s nejméně jednou měřitelnou mozkovou metastázou ve výchozím stavu. a Alektinib, brigatinib nebo ceritinib. b Souhrnné výsledky účinnosti ze studií A a B c Výsledky účinnosti pouze ze studie A d Podle ICR. V populaci pro měření celkové účinnosti o velikosti 210 pacientů mělo 86 pacientů objektivní odpověď potvrzenou v ICR s mediánem TTR 1,4 měsíce (rozsah: 1,2 až 16,6 měsíce). ORR pro Asijce byla 48,5 % (95% CI: 36,2; 61,0) a pro ne-Asijce 35,7 % (95% CI: 27,4; 44,6). Mezi 37 pacienty s IC objektivní odpovědí a nejméně jednou měřitelnou mozkovou metastázou ve výchozím stavu potvrzenou v ICR byl medián IC-TTR 1,4 měsíce (rozsah: 1,2 až 16,2 měsíce). IC-ORR byla 58,3 % pro Asijce (95% CI: 36,6; 77,9) a 47,2 % pro ne-Asijce (95% CI: 30,4; 64,5). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s lorlatinibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).