INCRELEX 10MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC03 Mekasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1 (rhIGF-1), vyrobený technologií rekombinantní DNA.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ IGF-1 se skládá ze 70 aminokyselin v jednom řetězci se třemi intramolekulárními disulfidovými můstky a jeho molekulová hmotnost je 7649 daltonů. Pořadí aminokyselin v produktu je identické s pořadím aminokyselin v endogenním lidském IGF-1. Protein rhIGF-1 je syntetizován v bakteriích (E. coli), které byly modifikovány přidáním genu lidského IGF-1. Mechanismus účinku Inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) je hlavním hormonálním mediátorem tělesného růstu. Za normálních okolností se růstový hormon (GH) váže na svůj receptor v játrech a v dalších tkáních a stimuluje syntézu nebo sekreci IGF-1. V cílové tkáni je působením IGF-1 aktivován receptor IGF-1 typu 1, který je homologní s receptorem inzulínu, což vede k intracelulární signalizaci, která stimuluje více procesů vedoucích k tělesnému růstu. Metabolické účinky IGF-1 jsou zčásti směrovány na stimulaci absorpce glukózy, mastných kyselin a aminokyselin tak, aby metabolismus podporoval rostoucí tkáně. Farmakodynamické účinky U endogenního lidského IGF-1 byly demonstrovány následující účinky: Růst tkání K růstu skeletu dochází v epifyzárních ploténkách na koncích rostoucí kosti. Růst a metabolismus buněk epifyzárních plotének je přímo stimulován GH a IGF-1. Růst orgánů: Léčba potkanů s deficitem IGF-1 pomocí rhIGF-1 způsobuje růst celého těla i orgánů. Růst buněk: Receptory IGF-1 jsou přítomny ve většině typů buněk a tkání. IGF-1 má mitogenní aktivitu vedoucí ke zvýšení počtu tělesných buněk. Metabolismus sacharidů IGF-1 potlačuje produkci glukózy v játrech, stimuluje využití periferní glukózy a může snižovat hladinu glukózy v krvi a způsobovat hypoglykemii. IGF-1 potlačuje sekreci inzulinu. Metabolismus kostí a minerálů Cirkulující IGF-1 hraje důležitou roli při získávání a udržování kostní hmoty. IGF-1 zvyšuje hustotu kostní tkáně. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek INCRELEX byl testován v pěti klinických studiích (4 otevřených a 1 dvojitě zaslepené, kontrolované placebem). 92 pediatrickým subjektům se závažnou primární IGFD byly podkožně aplikovány dávky mekaserminu, všeobecně v rozsahu od 60 do 120 µg/kg dvakrát denně (BID). Pacienti byli zahrnuti do studií na základě extrémně malé tělesné výšky, pomalého růstu, nízké koncentrace IGF-1 v séru a normální sekrece GH. Osmdesáttři (83) z 92 pacientů bylo při vstupu do studie přípravkem INCRELEX léčeno nově a 81 pacientů dokončilo alespoň jeden rok léčby přípravkem INCRELEX. Vstupní hodnoty 81 pacientů vyhodnocovaných v analýzách primární a sekundární účinnosti v kombinovaných studiích byly následující (průměr ± SD): chronologický věk (let): 6,8 ± 3,8; rozmezí věku (roky) 1,7 – 17,5; výška (cm): 84,1 ± 15,8; skóre odchylky od standardní výšky (SDS): -6,9 ± 1,8; rychlost růstu (cm/rok): 2,6 ± 1,7; SDS rychlosti růstu: -3,4 ± 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 ± 27,9; SDS IGF-1: -4,2 ± 2,0; a kostní věk (roky): 3,8 ± 2,8. Z těchto mělo 72 (89 %) fenotyp podobný Laronovu syndromu; 7 (9 %) mělo deleci genu GH a 1 (1 %) měl neutralizující protilátky proti GH a 1 (1%) měl izolovanou genetickou nedostatečnost GH. Čtyřicetšest (57%) těchto subjektů bylo pohlaví mužského; 66 (81 %) subjektů byli běloši. Sedmdesátčtyři (91%) subjektů bylo při vstupu do studie v prepubertálním věku. Roční výsledky rychlosti růstu, SDS rychlosti růstu a SDS výšky až do 8 let uvádí Tabulka 2. Údaje o rychlosti růstu před léčbou byly k dispozici u 75 subjektů. Rychlost růstu v daném roce léčby byla po dokončení daného roku léčby porovnávána párovanými t-testy s rychlostí růstu stejného subjektu před léčbou. Rychlosti růstu v letech 2 až 8 zůstaly statisticky vyšší než výchozí hodnoty. U 21 nově léčených subjektů s výškou blízkou dospělé osobě byl průměr (±SD) rozdílu mezi dosaženým nárustem výšky a očekávaným dle Laron přibližně 13 cm (±8 cm) po průměrně 11 letech léčby. Tabulka 2: Roční výsledný růst podle počtu let léčby přípravkem INCRELEX Pre-Tx 1. rok 2. rok 3. rok 4. rok 5. rok 6. rok 7. rok 8. rok Rychlost růstu (cm/rok) N 75 75 63 62 60 53 39 25 19 Průměr (SD) 2,6 (1,7) 8,0(2,3) 5,9(1,7) 5,5(1,8) 5,2(1,5) 4,9(1,5) 4,8(1,4) 4,3(1,5) 4,4(1,5) Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx +5,4(2,6) +3,2(2,6) +2,8(2,4) +2,5(2,5) +2,1(2,1) +1,9(2,1) +1,4(2,2) +1,3(2,8) P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0042 0,0486 SDS rychlosti růstu N 75 75 62 62 58 50 37 22 15 Průměr (SD) -3,4 (1,6) 1,7(2,8) -0,0(1,7) -0,1(1,9) -0,2(1,9) -0,3(1,7) -0,2(1,6) -0,5(1,7) -0,2(1,6) Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx +5,2(2,9) +3,4(2,4) +3,3(2,3) +3,2(2,1) +3,2(2,1) +3,3(2,0) +3,0(2,1) +3,3(2,7) P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0003 SDS výšky N 81 81 67 66 64 57 41 26 19 Průměr (SD) -6,9 (1,8) -6,1(1,8) -5,6(1,7) -5,3(1,7) -5,1(1,7) -5,0(1,7) -4,9(1,6) -4,9(1,7) -5,1(1,7) Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx +0,8(0,6)<0,0001 +1,2(0,9)<0,0001 +1,4(1,1)<0,0001 +1,6(1,2)<0,0001 +1,6(1,3)<0,0001 +1,8(1,1)<0,0001 +1,7(1,0)0,0001 +1,7(1,0)<0,0001 P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1] Pre-Tx = před léčbou; SD = standardní odchylka; SDS = skóre standardní odchylky [1] P-hodnoty pro srovnání s hodnotami Pre-Tx byly vypočítány pomocí párovaných t-testů. U subjektů s dostupnými údaji o kostním věku po dobu nejméně 6 let od zahájení léčby bylo průměrné zvýšení v kostním věku srovnatelné s průměrným zvýšením v chronologickém věku; u těchto subjektů se kostní věk blízký chronologickému věku nejevil jako klinicky signifikantní výhoda. Účinnost je závislá na dávce. Dávka 120 μg/kg podávaná subkutánně (s.c.) a 2x denně byla spojována s největší odpovědí růstu. Ze všech subjektů zahrnutých do hodnocení bezpečnosti (n=92), byl u 83 % subjektů hlášen alespoň jeden nežádoucí účinek v průběhu trvání studií. V průběhu studií se nevyskytlo žádné úmrtí. Žádný ze subjektů nepřerušil účast ve studii z důvodu nežádoucích účinků. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie a je třeba klást dostatečnou pozornost na jídlo ve vztahu k podávání. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmíněného schválení“. Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská léková agentura každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.