OLUMIANT 1MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AF02 Mechanismus účinku Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK)1 a JAK2. V analýzách izolovaných enzymů způsoboval baricitinib inhibici aktivity JAK1, JAK2, tyrosinkinázy 2 a JAK3 s hodnotami IC 50 5,9; 5,7; 53; resp. >400 nM, v uvedeném pořadí. Janusovy kinázy (JAK) jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů, účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (signal transducers and activators of transcription, STAT), které aktivují expresi genů v buňce. Baricitinib moduluje tyto signální dráhy částečnou inhibicí enzymatické aktivity JAK1 a JAK2, a tím snižuje fosforylaci a aktivaci STAT. Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT3 indukovaná IL-6 Podání baricitinibu vedlo k na dávce závislé inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 v plné krvi zdravých subjektů, přičemž maximální inhibice byla zjištěna po 2 hodinách po podání, a k návratu k inhibici blízké výchozímu stavu došlo do 24 hodin. Imunoglobuliny Průměrné hodnoty IgG, IgM a IgA v séru se do 12 týdnů po zahájení léčby snížily a zůstaly stabilní na nižších hodnotách než výchozích v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny imunoglobulinů v rozmezí normálních referenčních hodnot. Lymfocyty Průměrný absolutní počet lymfocytů se do 1 týdne po zahájení léčby zvýšil, do týdne 24 se navrátil k výchozí hodnotě a poté zůstal stabilní v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny počtu lymfocytů v rozmezí normálních referenčních hodnot. C-reaktivní protein U pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován pokles C-reaktivního proteinu (CRP) v séru již za 1 týden po zahájení léčby a zůstal zachován po dobu léčby. Kreatinin V klinických hodnoceních způsobil baricitinib po dvou týdnech léčby průměrné zvýšení hladin kreatininu v séru o 3,8 µmol/l, hladiny poté zůstaly stabilní. Může se jednat o důsledek inhibice sekrece kreatininu v renálních tubulech způsobené baricitinibem. Následkem toho mohou být odhadované hodnoty glomerulární filtrace založené na měření koncentrace kreatininu v séru mírně snížené, aniž by ve skutečnosti došlo ke snížení renálních funkcí nebo k výskytu nežádoucích účinků postihujících ledviny. U alopecia areata se průměrné hladiny kreatininu v séru zvyšovaly do týdne 52. U atopické dermatitidy a u alopecia areata byl baricitinib spojen se snížením cystatinu C (používá se také k odhadu rychlosti glomerulární filtrace) v týdnu 4, bez dalších následných poklesů. In vitro modely kůže V in vitro modelu lidské kůže vystavené prozánětlivým cytokinům (tj. IL-4, IL-13, IL-31) snížil baricitinib v epidermálních keratinocytech expresi pSTAT3 a zvýšil expresi filaggrinu – proteinu, který hraje roli ve funkci kožní bariéry a v patogenezi atopické dermatitidy. Studie s vakcínami Vliv baricitinibu na imunitní odpověď po podání neživé vakcíny byl hodnocen u 106 pacientů s revmatoidní artritidou stabilně léčených 2 nebo 4 mg baricitinibu, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti pneumokokovým onemocněním nebo tetanu. Většina těchto pacientů (n = 94) byla současně léčena methotrexátem. Z celkové populace vedla pneumokoková vakcinace k uspokojivé IgG imunitní odpovědi u 68 % (95% CI: 58,4 %, 76,2 %) pacientů. U 43,1 % (95% CI: 34 %, 52,8 %) pacientů bylo dosaženo uspokojivé IgG imunitní odpovědi na vakcinaci proti tetanu. Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 3). Ve výchozím stavu byla vyžadována přítomnost alespoň 6 bolestivých a 6 oteklých kloubů. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné rozšířené studie s další léčbou v trvání až 7 let. Tabulka 3. Souhrn klinického hodnocení Název studie (trvání) Populace(počet) Léčebná ramena Souhrn hlavních výsledných ukazatelů RA-BEGIN(52 týdnů) Dosud neléčení MTX 1 (584) MTX v týdnu 24 RA-BEAM(52 týdnů) MTX-IR 2 (1305) Všichni pacienti se základní léčbouMTX týdnu 12 RA-BUILD(24 týdnů) cDMARD-IR 3 (684) Se základní léčbou cDMARD 5 , pokud mají při vstupu do studie stabilní dávku cDMARD týdnu 12 RA-BEACON(24 týdnů) TNF-IR 4 (527) Se základní léčbou cDMARDs 5 týdnu 12 Baricitinib 4 mg jednou denně Baricitinib 4 mg jednou denně + MTX Primární cílový parametr: ACR20 Fyzické funkce (HAQ-DI) Rentgenologická progrese (mTSS) Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Baricitinib 4 mg jednou denně Adalimumab 40 mg s.c. jednou za 2 týdny Placebo Primární cílový parametr: ACR20 v Fyzické funkce (HAQ-DI) Rentgenologická progrese (mTSS) Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Ranní ztuhlost kloubů Baricitinib 4 mg jednou denně Baricitinib 2 mg jednou denně Placebo Primární cílový parametr: ACR20 v Fyzické funkce (HAQ-DI) Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Rentgenologická progrese (mTSS) Ranní ztuhlost kloubů Baricitinib 4 mg jednou denně Baricitinib2 mg jednou denně Placebo Primární cílový parametr: ACR20 v Fyzické funkce (HAQ-DI) Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Zkratky: IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); QD = jednou denně; Q2W = jednou za 2 týdny; s.c. = podkožně; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Zjednodušený index aktivity onemocnění; HAQ-DI = Dotazník zhodnocení zdravotního stavu-index zneschopnění; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre 1 Pacienti, kteří dostali méně než 3 dávky methotrexátu (MTX); dosud neléčení jinými konvenčními nebo biologickými DMARD 2 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX (+/- jiné cDMARD); dosud neléčení biologickými přípravky 3 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; dosud neléčení biologickými přípravky 4 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 bDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF 5 Nejčastější souběžně podávané cDMARD včetně MTX, hydroxychlorochinu, leflunomidu a sulfasalazinu Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, methotrexátem (MTX) nebo adalimumabem (viz tabulka 4). Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé následné rozšířené studie. Léčba baricitinibem 4 mg, samotným nebo v kombinaci s cDMARD, vedla v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR včetně bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a CRP. Nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly, co se týká účinnosti a bezpečnosti v podskupinách definovaných typy souběžně podávaných DMARD použitých v kombinaci s baricitinibem. Remise a nízká aktivita onemocnění Statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem 4 mg (tabulka 4) dosáhl v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo s MTX remise (SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8) nebo nízké aktivity onemocnění nebo remise (DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP ≤ 3,2 a DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP <2,6). Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již v týdnu 4. Remise a nízká aktivita onemocnění byly zachovány po dobu alespoň 2 let. Údaje z dlouhodobé následné pokračovací studie až do 6 let sledování ukazují přetrvávající nízkou míru aktivity/remise onemocnění. Tabulka 4: Odpověď, remise a fyzické funkce Studie RA-BEGINPacienti dříve neléčeníMTX RA-BEAMPacienti MTX-IR RA-BUILDPacienti cDMARD-IR RA-BEACONPacienti TNF-IR Léčebnáskupina MTX BARI4 mg BARI4 mg+ MTX PBO BARI4 mg ADA40 mgQ2W PBO BARI2 mg BARI4 mg PBO BARI2 mg BARI4 mg N 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177 ACR20: Týden 12 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %*** Týden 24 62 % 77 % ** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %*** Týden 52 56 % 73 %*** 73 %*** 71 % †† 62 % ACR50: Týden 12 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 % ** 28 %*** Týden 24 43 % 60 % ** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 % * 29 %*** Týden 52 38 % 57 %*** 62 %*** 56 % † 47 % ACR70: Týden 12 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 % ** Týden 24 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %*** Týden 52 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 % DAS28-hsCRP ≤3,2: Týden 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %*** Týden 24 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 46 %*** 52 %*** 11 % 20 % * 33 %*** Týden 52 38 % 57 %*** 63 %*** 56 % † 48 % SDAI ≤3,3: Týden 12 6 % 14 % * 20 %*** 2 % 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 % Týden 24 10 % 22 % ** 23 %*** 3 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %** Týden 52 13 % 25 % ** 30 %*** 23 % 18 % CDAI ≤2,8: Týden 12 7 % 14 % * 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 % Týden 24 11 % 21 % ** 22 % ** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 % * Týden 52 16 % 25 % * 28 % ** 22 % 18 % Minimální klinicky významný rozdíl v HAQ-DI (snížení skóre HAQ-DI o ≥0,30): Týden 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 % ** 35 % 48 % * 54 %*** Týden 24 66 % 77 % * 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %*** Týden 52 53 % 65 % * 67 % ** 61 % 55 % Poznámka: Podíly respondérů z pacientů původně randomizovaných k léčbě (N) ve všech časových bodech. Pacienti, kteří léčbu přerušili nebo dostali záchrannou léčbu, byli poté považováni za non-respondéry. Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab Rentgenologická odpověď Účinek baricitinibu na progresi strukturálního poškození kloubů byl ve studiích RA-BEGIN, RA-BEAM a RA-BUILD hodnocen rentgenologicky a posouzen pomocí celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. Léčba baricitinibem 4 mg měla za následek statisticky významnou inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 5). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubní štěrbiny odpovídaly celkovým skóre. Podíl pacientů bez rentgenologické progrese (změna mTSS ≤0) byl v týdnu 24 a 52 v porovnání s placebem významně vyšší u baricitinibu 4 mg. Tabulka 5. Rentgenologické změny Studie RA-BEGINPacienti dříve neléčení MTX RA-BEAMPacienti MTX-IR RA-BUILDPacienti cDMARD-IR Léčebnáskupina MTX BARI4 mg BARI4 mg+ MTX PBO a BARI4 mg ADA40 mgQ2W PBO BARI2 mg BARI4 mg Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna od výchozího stavu: Týden 24 0,61 0,39 0,29 * 0,90 0,41 *** 0,33 *** 0,70 0,33 * 0,15 ** Týden 52 1,02 0,80 0,40 ** 1,80 0,71 *** 0,60 *** Podíl pacientů bez rentgenologické progrese b : Týden 24 68 % 76 % 81 % ** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % Týden 52 66 % 69 % 80 % ** 70 % 79 % ** 81 % ** Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo a Údaje o placebu v týdnu 52 odvozené pomocí lineární extrapolace b Bez progrese definováno jako změna mTSS ≤0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) Odpověď fyzických funkcí a výsledky související se zdravotním stavem Léčba baricitinibem 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla k významnému zlepšení fyzických funkcí (HAQ-DI) a bolesti (vizuální analogová škála 0-100) v porovnání se všemi komparátory (placebem, MTX, adalimumabem). Zlepšení bylo zjištěno již v týdnu 1 a ve studiích RA-BEGIN a RA-BEAM bylo zachováno po dobu až 52 týdnů. Ve studiích RA-BEAM a RA-BUILD vedla léčba baricitinibem 4 mg k významnému zlepšení průměrného trvání a závažnosti ranní ztuhlosti kloubů v porovnání s placebem nebo adalimumabem, jak byly hodnoceny pomocí denních záznamů v elektronických denících pacientů po dobu 12 týdnů. Ve všech studiích hlásili pacienti léčení baricitinibem zlepšení v kvalitě života hlášené pacientem, měřené pomocí stručného formuláře – Short Form (36) dotazníku o zdravotním stavu – Health Survey (SF-36) skóre fyzické komponenty – Physical Component Score a únavy měřené pomocí funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění – skóre únavy – Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT-F). Baricitinib 4 mg vs. 2 mg Rozdíly v účinnosti mezi dávkou 4 mg a 2 mg byly nejpatrnější v populaci bDMARD- nedostatečný respondér (IR-inadequate responder); (RA-BEACON), u které bylo statisticky významné zlepšení komponent indexu ACR – počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých kloubů a FW – zjištěno u baricitinibu 4 mg v porovnání s placebem v týdnu 24, ale nikoli u baricitinibu 2 mg v porovnání s placebem. Kromě toho byl nástup účinku ve studii RA-BEACON i ve studii RA-BUILD rychlejší a stupeň účinku byl obvykle vyšší ve skupinách s dávkou 4 mg v porovnání s 2 mg. V dlouhodobé následné rozšířené studii byli pacienti ze studií RA-BEAM, RA-BUILD a RA-BEACON, u kterých bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise (CDAI ≤10) po alespoň 15 měsících léčby baricitinibem 4 mg jednou denně, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem v poměru 1:1 k pokračování s dávkou 4 mg jednou denně nebo ke snížení dávky na 2 mg jednou denně. U většiny pacientů zůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise podle skóre CDAI: V týdnu 12: 451/498 (91 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 405/498 (81 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001) V týdnu 24: 434/498 (87 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 372/498 (75 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001) V týdnu 48: 400/498 (80 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 343/498 (69 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001) V týdnu 96: 347/494 (70 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 297/496 (60 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001) U většiny pacientů, u kterých po snížení dávky nezůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise, mohlo být znovu dosaženo kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg. Dospělí s atopickou dermatitidou Bezpečnost a účinnost baricitinibu v monoterapii nebo v kombinaci s topickými kortikosteroidy (topical corticosteroids, TCS) byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III v trvání 16 týdnů (BREEZE-AD1, -AD2 a -AD7). Tyto studie zahrnovaly 1 568 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou podle skóre Celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator´s Global Assessment, IGA) jako ≥ 3, podle skóre Indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) jako ≥ 16 a s postižením Plochy povrchu těla (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli starší 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali topické léčivé přípravky. Pacientům byla povolena záchranná léčba (která zahrnovala lokální nebo systémovou léčbu), při jejímž použití byli považováni za non-respondéry. Na počátku studie BREEZE-AD7 byli všichni pacienti léčeni současnou topickou kortikosteroidní terapií a bylo jim povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné pokračovací studie (BREEZE-AD3) s pokračováním léčby po dobu až 4 roky. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III BREEZE-AD4 hodnotila účinnost baricitinibu v kombinaci s topickými kortikosteroidy po dobu až 52 týdnů u 463 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, u kterých selhal, nebyl tolerován anebo byl kontraindikován perorální cyklosporin. Výchozí charakteristiky V placebem kontrolovaných studiích fáze III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 a -AD4) bylo celkem ve všech léčebných skupinách 37 % žen, 64 % pacientů bylo kavkazské, 31 % asijské a 0,6 % černošské rasy a průměrný věk byl 35,6 roků. V těchto studiích mělo 42 % až 51 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida), 54 % až 79 % pacientů dostávalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí 29,6 až 33,5; výchozí průměrná hodnota na Numerické hodnotící škále svědění (Itch NRS) byla od 6,5 do 7,1; výchozí průměrná hodnota na škále Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla od 13,6 do 14,9; výchozí průměrné celkové skóre Nemocniční škály úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS) bylo v rozmezí 10,9 až 12,1. Klinická odpověď 16týdenní studie monoterapie (BREEZE-AD1, -AD2) a studie v kombinaci s TCS (BREEZE-AD7) Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl studie), EASI 75 anebo zlepšení o ≥ 4 bodů v Itch NRS v porovnání s placebem v týdnu 16 (tabulka 6). Obrázek 1 ukazuje průměrnou procentuální změnu EASI od výchozí hodnoty do týdne 16. Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl zlepšení skóre Itch NRS o ≥ 4-body ve srovnání s placebem (během prvního týdne léčby ve studiích BREEZE-AD1 a -AD2, a již v týdnu 2 ve studii BREEZE-AD7; p < 0,002). Účinky léčby v podskupinách (dle hmotnosti, věku, pohlaví, rasy, závažnosti onemocnění a předchozí léčby včetně imunosupresiv) byly konzistentní s výsledky v celkové studijní populaci. Tabulka 6. Účinnost baricitinibu v týdnu 16 (FAS a ) Monoterapie Kombinace s TCS Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7 Léčebnáskupina PBO BARI2 mg BARI4 mg PBO BARI2 mg BARI4 mg PBO+ TCS BARI2 mg +TCS BARI4 mg +TCS n 249 123 125 244 123 123 109 109 111 IGA 0 nebo 1,% respondérů b, c 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6** EASI 75,% respondérů c 8,8 % 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7** Itch NRS(zlepšení o≥ 4 body), %respondérů c,d 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0** BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (Full analysis set, FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4). Obrázek 1. Průměrná procentuální změna EASI od výchozí hodnoty (FAS) a LS = metoda nejmenších čtverců (Least squares); * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. Data získaná po nasazení záchranné léčby nebo po vysazení léčivého přípravku byla považována za chybějící. Hodnoty LS jsou převzaty z analýz smíšeného modelu opakovaných měření (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) Udržení odpovědi Pro vyhodnocení udržení odpovědi bylo 1 398 subjektů léčených baricitinibem po dobu 16 týdnů ve studiích BREEZE-AD1 (n = 566), BREEZE-AD2 (n = 540) a BREEZE-AD7 (n = 292) způsobilých pro zařazení do dlouhodobé pokračovací studie BREEZE-AD3. Údaje jsou k dispozici po dobu až 4 let (216 týdnů) kumulativní léčby. Pokračující odpověď byla pozorována u pacientů s alespoň nějakou odpovědí (IGA 0, 1 nebo 2) po nasazení baricitinibu. Snižování dávky V dlouhodobé pokračovací studii BREEZE-AD3 byli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, kteří měli čistou, téměř čistou kůži nebo mírné onemocnění (tj. IGA 0, 1 nebo 2), znovu randomizováni v 52. týdnu, aby pokračovali v podávání dávky 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Z pacientů, kteří snížili dávku na 2 mg, mělo 37 % odpověď IGA 0, 1 nebo 2 a 52 % mělo odpověď EASI 75 ve 200. týdnu. U 47 % pacientů v této skupině došlo ke zlepšení Itch NRS ≥ 4 body v 52. týdnu a 40 % pacientů mělo toto zlepšení v 68. týdnu. Podíl pacientů s relapsem (IGA ≥ 3) byl nižší v podskupině pacientů s čistou nebo téměř čistou kůží (IGA 0 nebo 1) na začátku snižování dávky. Z pacientů, u nichž došlo k relapsu (IGA ≥ 3) po snížení dávky, většina znovu získala kontrolu nad onemocněním po opětovné léčbě baricitinibem v dávce 4 mg. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty u atopické dermatitidy V obou studiích s monoterapií (BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2) a ve studii se souběžnou léčbou TCS (BREEZE-AD7) baricitinib 4 mg ve srovnání s placebem během 16 týdnů významně zlepšil pacienty hlášené výsledky včetně Itch NRS, spánku (ADSS), bolestivosti kůže (skin pain NRS), kvality života (DLQI) a symptomů úzkosti a deprese (HADS). Tyto výsledky nebyly upraveny pro multiplicitu (viz Tabulka 7). Tabulka 7. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty z monoterapie baricitinibem a z kombinace baricitinibu s TCS v týdnu 16 (FAS) a. Monoterapie Kombinace s TCS Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7 Léčebná skupina PBO BARI2 mg BARI4 mg PBO BARI2 mg BARI4 mg PBO +TCS BARI2 mg +TCS BARI4 mg +TCS n 249 123 125 244 123 123 109 109 111 ADSS položka 2, zlepšení ≥ 2 body,% respondérů c,d 12,8 11,4 32,7* 8,0 19,6 24,4* 30,6 61,5* 66,7* Změna NRSbolestivosti kůže, průměr (SE) b -0,84(0,24) –1,58(0,29) –1,93** (0,26) –0,86(0,26) –2,61** (0,30) –2,49** (0,28) –2,06(0,23) –3,22 *(0,22) –3,73* (0,23) Změna DLQI, průměr (SE) b -2,46(0,57) –4,30*(0,68) –6,76* (0,60) –3,35(0,62) –7,44* (0,71) –7,56* (0,66) –5,58(0,61) –7,50*(0,58) –8,89* (0,58) Změna HADS, průměr (SE) b -1,22(0,48) –3,22*(0,58) –3,56* (0,52) –1,25(0,57) –2,82(0,66) –3,71* (0,62) –3,18(0,56) –4,75* (0,54) –5,12* (0,54) BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. b Uvedené výsledky představují průměrnou změnu (LS mean) od výchozího stavu (SE). Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). c ADSS položka 2: Počet nočních probuzení způsobených svěděním. d Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou ADSS položky 2 ≥ 2). Klinická odpověď u pacientů, kteří již byli léčeni cyklosporinem anebo u kterých je cyklosporin kontraindikován (studie BREEZE-AD4) Do studie bylo zařazeno celkem 463 pacientů, u kterých perorální cyklosporin buď selhal (n = 173), nebo nebyl tolerován (n = 75), nebo byl kontraindikován (n = 126). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli EASI 75 v týdnu 16. Primární a některé z nejdůležitějších sekundárních cílových parametrů v týdnu 16 jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8: Účinnost baricitinibu v kombinaci s TCS a v týdnu 16 ve studii BREEZE-AD4 (FAS) b Studie BREEZE-AD4 Léčebnáskupina PBO a BARI 2 mg a BARI 4 mg a n 93 185 92 EASI 75,% respondérů c 17,2 27,6 31,5** IGA 0 nebo 1,% respondérů c, e 9,7 15,1 21,7* Itch NRS (zlepšení o ≥ 4 body),% respondérů c,f 8,2 22,9* 38,2** Změna průměrné hodnoty DLQI(SE) d –4,95 (0,752) –6,57(0,494) –7,95* (0,705) BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Všichni pacienti byli současně léčeni topickými kortikosteroidy a pacienti mohli užívat topické inhibitory kalcineurinu. b Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. d Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). e Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. f Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4). Alopecia areata Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v jedné adaptivní studii fáze II/III (BRAVE-AA1) a jedné studii fáze III (BRAVE-AA2). Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 36týdenní studie s prodlouženým sledováním po dobu až 200 týdnů. V obou studiích fáze III byli pacienti randomizováni k placebu, 2 mg nebo 4 mg baricitinibu v poměru 2:2:3. Zařazeni mohli být dospělí pacienti ve věku od 18 let do 60 let u mužů a ve věku od 18 let do 70 let u žen, se současnou epizodou závažné alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů zahrnující ≥ 50 % kštice). Pacienti se současnou epizodou delší než 8 let nemohli být zařazeni, pokud nebyly během posledních 8 let na postižených oblastech kštice pozorovány epizody opětovného růstu. Jedinými povolenými souběžnými terapiemi alopecia areata byly finasterid (nebo jiné inhibitory 5-alfa reduktázy), perorální nebo topický minoxidil a bimatoprost oční roztok na řasy, pokud byly při vstupu do studie ve stabilní dávce. Obě studie hodnotily jako primární cíl podíl subjektů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % nebo více pokrytí kštice vlasy) v týdnu 36. Obě studie navíc posuzovaly ztrátuchloupků obočí a řas dle hodnocení zkoušejícího pomocí 4bodové stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Výchozí charakteristiky Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 zahrnovaly 1 200 dospělých pacientů. Průměrný věk byl ve všech léčebných skupinách 37,5 let, 61 % pacientů byly ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od nástupu a průměrná doba trvání současné epizody vypadávání vlasů byla 12,2 a 3,9 roku, v tomto pořadí. Střední skóre SALT ve studiích bylo 96 (což odpovídá 96 % ztrátě vlasů ve kštici) a přibližně 44 % pacientů mělo alopecia universalis. Ve všech studiích mělo při vstupu do studie 69 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu chloupků obočí a 58 % mělo významnou nebo úplnou ztrátu řas, hodnocenou skórem 2 nebo 3 dle ClinRO Measures obočí a řas. Přibližně 90 % pacientů dostalo alespoň jednu léčbu alopecia areata někdy před vstupem do studií a 50 % dostalo alespoň jedno systémové imunosupresivum. Použití povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studií hlášeno pouze u 4,3 % pacientů. Klinická odpověď V obou studiích významně větší podíl pacientů randomizovaných na baricitinib 4 mg jednou denně dosáhnul SALT ≤ 20 v týdnu 36 ve srovnání s placebem, a to již od týdne 8 ve studii BRAVE-AA1 a týdne 12 ve studii BRAVE-AA2. Konzistentní účinnost byla pozorována u většiny sekundárních cílových parametrů (tabulka 9). Obrázek 2 ukazuje podíl pacientů, kteří do týdne 36 dosáhli SALT ≤ 20. Účinky léčby v podskupinách (pohlaví, věk, hmotnost, eGFR, rasa, geografická oblast, závažnost onemocnění, délka aktuální epizody alopecia areata) byly v souladu s výsledky v celkové studijní populaci v týdnu 36. Tabulka 9: Účinnost baricitinibu do týdne 36 ve sloučených studiích (sloučená populace pro účinnost a do týdne 36) Sloučená data z BRAVE-AA1 (část fáze III ze studie fáze II/III) a BRAVE-AA2 (studie fáze III) * placebo n=345 baricitinib 2 mg n=340 baricitinib 4 mg n=515 SALT ≤ 20 v týdnu 36 4,1 % 19,7 %** 34,0 %** SALT ≤ 20 v týdnu 24 3,2 % 11,2 % 27,4 %** Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 proztrátu ochlupení obočí se zlepšením o≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36 b 3,8 % 15,8 % 33,0 %** Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 proztrátu očních řas se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36 b 4,3 % 12,0 % 33,9 %** Změna hodnoty domény emocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata,průměr (SE) c -11,33 (1,768) -19,89 (1,788) -23,81 (1,488) Změna hodnoty domény fungování škálySkindex-16 upravené pro alopecia areata,průměr (SE) c -9,26 (1,605) -13,68 (1,623) -16,93 (1,349) ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); SE = standardní chyba (standard error) a Sloučená populace pro účinnost do týdne 36. Všichni pacienti zařazení do části fáze III studie BRAVE-AA1 a do studie BRAVE-AA2. * Výsledky sloučené analýzy jsou v souladu s výsledky jednotlivých studií. ** Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu v grafickém testovacím schématu v každé jednotlivé studii. b Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 236 (placebo), 240 (baricitinib 2 mg), 349 (baricitinib 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Obě škály ClinRO Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách. c Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n=256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg), 392 (baricitinib 4 mg). Obrázek 2: Podíl pacientů se SALT ≤ 20 do týdne 36 **hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Účinnost do 52. týdne Podíl pacientů léčených baricitinibem, kteří dosáhli SALT ≤ 20, se po týdnu 36 dále zvyšoval a v týdnu 52 dosáhl 39,0 % pacientů užívajících baricitinib 4 mg. Výsledky subpopulací dle výchozích hodnot závažnosti onemocnění a trvání epizody byly v týdnu 52 konzistentní s těmi pozorovanými v týdnu 36 a s výsledky v celkové populaci studie. Sub-studie snižování dávky Ve studii BRAVE-AA2 byli pacienti, kteří od počáteční randomizace dostávali baricitinib 4 mg jednou denně a v týdnu 52 dosáhli SALT ≤20, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby pokračovali v dávce 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Výsledky ukazují, že 96 % pacientů, kteří zůstali na baricitinibu 4 mg, a 74 % pacientů, kteří byli re-randomizováni na baricitinib 2 mg, si udrželo odpověď v týdnu 76. Juvenilní idiopatická artritida Program klinického vývoje baricitinibu pro juvenilní idiopatickou artritidu sestával z jedné dokončené pivotní studie fáze III (JUVE-BASIS) a jedné probíhající dlouhodobé otevřené následné pokračovací studie bezpečnosti (JUVE-X). JUVE-BASIS byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s randomizovaným vysazením (double-blind randomised withdrawal, DBW) v trvání až 44 týdnů, k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti baricitinibu při podávání jednou denně pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 let do méně než 18 let, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali léčbu alespoň 1 konvenčním syntetickým nebo biologickým DMARD. Zahrnuti byli pacienti s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (revmatoidní faktor pozitivní nebo revmatoidní faktor negativní), juvenilní idiopatickou artritidou s prodlouženým oligoartikulárním průběhem, juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou, definovanými podle kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacienti, kteří se účastnili studie JUVE-BASIS, byli způsobilí k zařazení do studie JUVE-X. Ve studii JUVE-BASIS pacienti dostávali otevřenou léčbu baricitinibem jednou denně po dobu přibližně 12 týdnů od výchozího stavu. Pacienti ve věku 2 až méně než 9 let dostávali 2 mg denně a pacienti ve věku 9 až méně než 18 let dostávali 4 mg denně, aby bylo dosaženo ekvivalentní expozice vůči dávce 4 mg u dospělých. V týdnu 12 byla u každého pacienta posouzena odpověď na léčbu (na základě kritérií PedACR30). Pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi PedACR30, byli randomizováni (poměr 1:1), aby dostávali placebo nebo aby zůstali na stejné dávce baricitinibu ve 32týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi. Pacienti, kteří nedosáhli PedACR30, dostali možnost vstoupit do studie JUVE-X. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii JUVE-BASIS byl čas do vzplanutí onemocnění od začátku období DBW do konce období DBW. Výchozí charakteristiky Do studie JUVE-BASIS bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Z toho 163 (74,4 %) pacientů bylo způsobilých k randomizaci do období DBW buď k baricitinibu (n=82) nebo placebu (n=81). Bylo zde 144 pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, 16 s rozšířeným oligoartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, 50 s juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a 10 s juvenilní psoriatickou artritidou. Ve studii JUVE-BASIS byl průměrný věk 13 let (směrodatná odchylka 3,04) a 69,1 % byly dívky. Počet pacientů ve věkových skupinách byl následující: 2 až <6 let: n=6; 6 až <9 let: n=9; 9 až <12 let: n=30; a 12 až <18 let: n=175. Průměrná doba od diagnózy juvenilní idiopatické artritidy uváděná všemi pacienty ve studii byla 4 roky. Použití souběžných terapií bylo v období DBW ve všech léčebných skupinách podobné (nejběžnější souběžné csDMARD zahrnovaly MTX, sulfasalazin a leflunomid). Celkem 127 (57,7 %) pacientů bylo ve výchozím bodě na MTX. Klinická odpověď Ve studii JUVE-BASIS měla skupina pacientů léčených baricitinibem významně delší dobu do vzplanutí onemocnění ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (obrázek 3). Nadto více pacientů léčených baricitinibem dosáhlo během období DBW hodnoty PedACR 30/50/70/90/100, ve srovnání s placebem. Obrázek 3. Doba do vzplanutí onemocnění během období DBW CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; NA = neuplatňuje se; No. = číslo *a HR – stratifikováno podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární artritida versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). *b hodnota p je z logrank testu stratifikovaného podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). Doba do vzplanutí onemocnění a výsledky skóre PedACR byly celkově konzistentní napříč podtypy juvenilní idiopatické artritidy a základními charakteristikami (včetně věku, geografie, hmotnosti, předchozího užívání biologických látek, současného užívání MTX nebo kortikosteroidů) a byly konzistentní s výsledky pro celou studijní populaci. Pediatrická atopická dermatitida Účinnost a bezpečnost baricitinibu v kombinaci s TCS byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované 16týdenní studii fáze III (BREEZE AD PEDS). Studie zahrnovala 483 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16 a postižením BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli ve věku 2 až méně než 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo netolerovali topické léky a byli kandidáty na systémovou léčbu. Všem pacientům byly současně předepsány nízko anebo středně potentní topické kortikosteroidy a pacientům bylo během studie povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo baricitinibem s nízkou, střední nebo vysokou testovanou dávkou (což mělo za následek ekvivalentní expozici dávce 1 mg, 2 mg nebo 4 mg u dospělých pacientů s AD) v poměru 1:1:1:1. Studie zahrnuje pokračující dlouhodobé prodloužení až na 4 roky. Výchozí charakteristiky Ve všech léčebných skupinách bylo 76 % kavkazské, 15 % asijské a 3 % černošské rasy, 50 % bylo žen a průměrný věk byl 12 let, přičemž 72 % pacientů bylo ve věku alespoň 10 let a 28 % bylo mladších 10 let. Pacienti ve věku 6 let a mladší tvořili 14 % populace (6 let [n=28], 5 let [n=11], 4 roky [n=16], 3 roky [n=8], 2 roky [n=5]). V této studii mělo 38 % pacientů výchozí hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 42 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí skóre EASI se pohybovalo od 12,2 do 70,8, výchozí týdenní průměr Numerické hodnotící škály svědění (Itch NRS) u pacientů ve věku alespoň 10 let byl 5,5 (SD = 2,6). Klinická odpověď Statisticky významně větší část pacientů randomizovaných k baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla v 16. týdnu odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl), EASI 75 nebo zlepšení o ≥ 4 body na Itch NRS ve srovnání s placebem (tabulka 10). Obrázek 4 ukazuje časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1. Účinky léčby v podskupinách (hmotnost, věk, pohlaví, rasa, závažnost onemocnění a předchozí léčba, včetně imunosupresiv) byly v souladu s výsledky v celkové populaci studie. Tabulka 10. Účinnost baricitinibu u pediatrických pacientů v týdnu 16 a Studie BREEZE-AD-PEDS Léčebná skupina PBO ekvivalent BARI 4 mg n 122 120 IGA 0 nebo 1,% respondérů b,c 16,4 41,7** EASI 75,% respondérů c 32,0 52,5** Itch NRS (zlepšení ≥4 body),% respondérů c,d 16,4 35,5** BARI = baricitinib; PBO = placebo ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a populace se záměrem léčit (ITT) (všichni randomizovaní pacienti) b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběla data byli považováni za non-respondéry. d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti ve věku ≥ 10 let s výchozí hodnotou Itch NRS ≥ 4, ekvivalent BARI 4 mg n=62; placebo, n = 55). Obrázek 4. Časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1 se zlepšením o ≥ 2 body u pediatrických pacientů do 16. týdne BARI=baricitinib; NRI = imputace non-respondérů; PBO=placebo* p< 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001 vs. PBO (nominální p-hodnota; logistická regresní analýza); † Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu Významně větší část pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla ≥ 4 bodového zlepšení Itch NRS ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu (upraveno pro multiplicitu). Potřeba současného používání TCS byla snížena, jak bylo prokázáno středním snížením gramového množství použitých TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg oproti placebu během 16 týdnů a vyšším středním počtem dnů bez TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg (25 dní) oproti placebu (11 dní) během 16 týdnů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s baricitinibem u jedné či více podskupin pediatrické populace s chronickou idiopatickou artritidou a s alopecia areata (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Účinnost baricitinibu až do dávky 12 mg/den byla hodnocena u 71 pacientů s CANDLE (chronická atypická neutrofilní dermatóza s lipodystrofií a zvýšenou teplotou, n=10), stavy souvisejícími s CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (vaskulopatie spojená s genem pro stimulátor interferonu s nástupem onemocnění v kojeneckém věku, n=8), juvenilní dermatomyositidou (JDM, n=5) a syndromem Aicardi Goutières (AGS, n=39). Celková expozice byla 251 paciento-roků (PYE). Kvůli metodologickým nedostatkům nebylo možné vyvodit jednoznačný závěr o účinnosti baricitinibu u těchto pacientů. Ačkoli bezpečnostní vzorce vykazovaly podobnosti s indikacemi u dospělých, frekvence nežádoucích účinků byla obecně vyšší. V populaci AGS byla pozorována tři úmrtí; není jasné, zda tato úmrtí souvisela s léčbou baricitinibem. Účinnost a bezpečnost baricitinibu byla hodnocena u 29 pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní JIA asociovanou s uveitidou nebo chronickou přední uveitidou pozitivní na protilátky. MTX-IR (n = 10) byli přiřazeni k baricitinibu (n = 5) nebo adalimumabu (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) byli všichni přiřazeni k baricitinibu. Baricitinib byl podáván v dávce 2 mg jednou denně pacientům ve věku 2 až < 9 let a 4 mg jednou denně pacientům ve věku 9 až < 18 let, dávka adalimumabu byla 20 mg (pokud < 30 kg) nebo 40 mg (pokud ≥ 30 kg) jednou za dva týdny. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s 2stupňovým poklesem úrovně zánětu (buňky přední komory) podle kritérií SUN (standardizace nomenklatury uveitidy - standardisation of uveitis nomenclature) nebo poklesem na nulu do 24. týdne u oka s nejzávažnějším výchozím postižením. Osm (33,3 %) pacientů odpovídalo na léčbu baricitinibem (7 bDMARD-IR a 1 MTX-IR), ale míra odpovědi mezi oběma kohortami nevykazovala statistickou významnost. Farmakokinetika Po perorálním podání baricitinibu v terapeutickém rozmezí dávky bylo pozorováno zvýšení systémové expozice závislé na dávce. FK baricitinibu je v čase lineární. Absorpce Po perorálním podání je baricitinib rychle vstřebán s mediánem tmax přibližně 1 hodina (rozsah 0,5-3,0 hod.) a s absolutní biologickou dostupností přibližně 79 % (CV = 3,94 %). Příjem potravy vedl ke snížení expozice až o 14 %, snížení Cmax až o 18 % a zpoždění tmax o 0,5 hodiny. Podání s jídlem nebylo spojeno s klinicky významným účinkem na expozici. Distribuce Průměrný distribuční objem po podání v intravenózní infuzi byl 76 l, což ukazuje na distribuci baricitinibu do tkání. Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 50 % baricitinibu. Biotransformace Metabolismus baricitinibu je zprostředkován CYP3A4, přičemž biotransformací prochází méně než 10 % dávky. V plazmě není kvantifikovatelný žádný metabolit. V klinické farmakologické studii byl baricitinib vylučován hlavně jako nezměněná aktivní substance v moči (69 %) a ve stolici (15 %) a identifikovány byly pouze 4 méně významné oxidativní metabolity (3 v moči; 1 ve stolici), které představují přibližně 5 %, resp. 1 % dávky. In vitro je baricitinib substrátem pro CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K a může být klinicky relevantním inhibitorem transportéru OCT1 (viz bod 4.5 ). Baricitinib není inhibitorem transportérů OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Eliminace Eliminace ledvinami je hlavním mechanismem clearance baricitinibu glomerulární filtrací a aktivní sekrecí pomocí OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K. V klinické farmakologické studii bylo vyloučeno přibližně 75 % podané dávky v moči a 20 % dávky bylo vyloučeno ve stolici. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s revmatoidní artritidou byly 9,42 l/hod. (CV = 34,3 %), resp. 12,5 hod. (CV = 27,4 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu jsou u subjektů s revmatoidní artritidou v porovnání se zdravými subjekty 1,4násobně, resp. 2,0násobně vyšší. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s atopickou dermatitidou byly 11,2 l/hod. (CV = 33,0 %), resp. 12,9 hod. (CV = 36,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s atopickou dermatitidou jsou 0,8násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s alopecia areata byly 11,0 l/hod. (CV = 36,0 %), resp. 15,8 hod. (CV = 35,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s alopecia areata jsou 0,9násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy. Porucha funkce ledvin Bylo zjištěno, že funkce ledvin významně ovlivňuje expozici baricitinibu. Průměrný poměr AUC u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,41 (90% CI: 1,15-1,74), resp. 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Průměrný poměr Cmax u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,16 (90% CI: 0,92-1,45), resp. 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Doporučené dávky jsou uvedeny v bodě 4.2. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není žádný klinicky významný vliv na FK baricitinibu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití baricitinibu zkoumáno. Starší osoby Věk ≥65 let nebo ≥75 let neměl žádný vliv na expozici baricitinibu (Cmax a AUC). Pediatrická populace Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Poločas u pediatrických pacientů od 2 do méně než 18 let byl 8 až 9 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností <30 kg a ≥30 kg: U pacientů s hmotností < 30 kg s průměrným věkem 8,1 let (v rozmezí 2,0-16,0) byl průměr a CV% pro AUC a Cmax 381 h*ng/ml (76 %) a 62,1 ng/ml (39 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,1 let (v rozmezí 9,0 – 17,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 438 h*ng/ml (68 %) a 60,7 ng/ml (30 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 5,1 let (v rozmezí 2,0-8,0) byl průměr a CV % pro AUC a C max 458 h*ng/ml (81 %) a 77,6 ng/ml (38 %), v daném pořadí. U pacientů s hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 10,3 let (v rozmezí 6,0 – 16,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 327 h*ng/ml (66 %) a 51,2 ng/ml (22 %), v uvedeném pořadí. Farmakokinetika u pediatrických pacientů s atopickou dermatitidou Průměrný poločas u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let byl 13 až 18 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientů s hmotností < 30 kg s průměrným věkem 6,4 let (v rozmezí 2,0-11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 404 h*ng/ml (78 %) a 60,4 ng/ml (28 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 13,5 let (v rozmezí 6,2 – 17,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 529 h*ng/ml (102 %) a 57,0 ng/ml (42 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 4,8 let (v rozmezí 2,0-6,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 467 h*ng/ml (80 %) a 73,4 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. U pacientů s hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 7,5 let a rozmezím (4,8 – 11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 363 h*ng/ml (72 %) a 52,0 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. Další vnitřní faktory Tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a etnický původ neměly na FK baricitinibu u dospělých pacientů klinicky významný vliv. Průměrné vlivy vnitřních faktorů na FK parametry (AUC a Cmax) byly obecně v mezích FK variability baricitinibu mezi subjekty. Proto není na základě těchto faktorů u pacientů nutná žádná úprava dávky.