ILUMETRI 100MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Immunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC17 Mechanismus účinku Tildrakizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1/k, která se specificky váže na proteinovou podjednotku p19 cytokinu interleukinu-23 (IL-23) bez vazby na IL-12 a inhibuje její interakce s receptorem pro IL-23. IL-23 je přirozeně se vyskytující cytokin, který se podílí na normálních zánětlivých a imunitních reakcích.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tildrakizumab inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Klinická účinnost a bezpečnost Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 zahrnovala celkem 1 862 pacientů ve věku 18 let a starších s ložiskovou psoriázou, kteří měli minimálně 10% postižení tělesného povrchu, skóre celkového hodnocení lékařem (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 při celkovém hodnocení (tloušťka plaku, erytém a tvorba šupin) psoriázy na stupnici závažnosti od 0 do 5, skóre indexu plochy postižení a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 a byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. V těchto studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny s placebem, nebo do skupiny s tildrakizumabem (zahrnující dávkování 200 mg a 100 mg v týdnu 0., 4. týdnu a poté každých dvanáct týdnů [Q12W]), nejvýše 52 nebo 64 týdnů. Ve studii s aktivním komparátorem (reSURFACE 2) byli pacienti také randomizováni pro podání etanerceptu 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů a poté jednou týdně po dobu nejvýše 28 týdnů. Pacienti, kteří nereagovali na léčbu etanerceptem (< 75% snížení PASI oproti výchozí hodnotě), byli převedeni na tildrakizumab 200 mg Q12W až po dobu 52 týdnů, zatímco pacienti, kteří reagovali na etanercept, byli ze studie vyřazeni. Způsobilí pacienti, kteří dokončili dvojitě zaslepené období studií reSURFACE 1 a reSURFACE 2 s ≥ 50% zlepšením PASI oproti výchozímu stavu, se mohli zúčastnit otevřených prodloužených fází těchto studií, aby se zhodnotila dlouhodobá bezpečnost a zachování účinnosti kontinuální léčby tildrakizumabem. Pacienti, kteří vstoupili do prodlužovacích období studií reSURFACE 1 a reSURFACE 2, pokračovali v léčbě stejnou dávkou tildrakizumabu, 100 mg nebo 200 mg, kterou dostávali v 64., resp. 52. týdnu. K dispozici jsou údaje až za 6 let sledování. Celkové demografické a výchozí charakteristiky ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2 byly mezi jednotlivými klinickými hodnoceními konzistentní. Pacienti byli ve věku 18 až 82 let, průměrný věk byl 45,9 roku. Medián výchozí hodnoty skóre PASI byl v rozmezí 17,7 až 18,4 roku napříč léčebnými skupinami. Výchozí hodnota skóre PGA byla významná nebo závažného stupně u 33,4 % pacientů. Ze všech pacientů 35,8 % podstoupilo v rámci léčby ložiskové psoriázy předchozí fototerapii, 41,1 % předchozí konvenční systémovou terapii, 16,7 % předchozí biologickou terapii. Celkem 15,4 % pacientů v těchto studiích mělo v anamnéze psoriatickou artritidu. Průměrná výchozí hodnota Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla v rozmezí od 13,0 do 14,8. Studie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 hodnotily změny oproti výchozímu stavu v týdnu 12 jako dva ko- primární cílové parametry: 1) PASI 75 a 2) PGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální), při nejméně 2bodovém zlepšení oproti výchozímu stavu. Jiné hodnocené výsledky zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 90, PASI 100, podíl pacientů, kteří dosáhli DLQI 0 nebo 1, a přetrvání účinnosti po dobu až 52/64 týdnů. Výsledky získané v týdnu 12, 28 a později (až do týdne 64 ve studii reSURFACE 1 a až do týdne 52 ve studii reSURFACE 2) jsou uvedeny v tabulce 2 a tabulce 3. Tabulka 2. Souhrn míry odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2 Týden 12 (2 dávky)* Týden 28 (3 dávky)* 200 mg 100 mg Placeb o Etanercep t 200 mg 100 mg Etanercep t reSURFACE1 Počet pacientů 308 309 154 - 298 299 - PASI 75 a (%) 62,3 †b 63,8 †b 5,8 b - 81,9 c 80,4 c - PGA stupně „čistá‟ nebo„minimální‟ se zlepšením o≥ 2 stupně oprotivýchozímu stavu a (%) 59,1 †b 57,9 †b 7,1 b - 69,1 c 66,0 c - PASI 90 (%) 35,4 †b 34,6 †b 2,6 b - 59,0 c 51,6 c - Týden 12 (2 dávky)* Týden 28 (3 dávky)* 200 mg 100 mg Placeb o Etanercep t 200 mg 100 mg Etanercep t PASI 100 (%) 14,0 †b 13,9 †b 1,3 b - 31,5 c 23,5 c - Skóre DLQI 0 nebo 1 (%) 44,2 † 41,5 † 5,3 - 56,7 c 52,4 c - reSURFACE2 Počet pacientů 314 307 156 313 299 294 289 PASI 75 a (%) 65,6 †‡b 61,2 †‡b 5,8 b 48,2 b 72,6 ‡b 73,5 ‡b 53,6 b PGA stupně „čistá‟ nebo„minimální‟ se zlepšením o≥ 2 stupně oprotivýchozímu stavu a (%) 59,2 †¥b 54,7 †b 4,5 b 47,6 b 69,2 ‡b 64,6 ‡b 45,3 b PASI 90 (%) 36,6 †‡b 38,8 †‡b 1,3 b 21,4 b 57,7 ‡c 55,5 ‡c 29,4 c PASI 100 (%) 11,8 †‡b 12,4 †‡b 0 4,8 b 27,0 ‡c 22,8 ‡c 10,7 c Skóre DLQI 0 nebo 1 (%) 47,4 †¥ 40,2 † 8,0 35,5 65,0 ‡c 54,1 ‡c 39,4 c a Koprimární cílový parametr účinnosti v týdnu 12. b Korekce non-respondérů za chybějící údaje. c Žádná korekce za chybějící údaje. *Počet podaných dávek se týká pouze skupin s tildrakizumabem. n = počet pacientů v úplné analytické sestavě, pro kterou jsou k dispozici údaje, po případné korekci v uplatnitelných případech. p-hodnoty vypočítané pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu stratifikovaného podle tělesné hmotnosti (≤ 90 kg, > 90 kg) a předchozí expozice biologické terapii psoriázy (ano/ne). † p ≤ 0,001 oproti placebu; ‡ p ≤ 0,001 oproti etanerceptu; ¥ p ≤ 0,05 oproti etanerceptu. Udržení odpovědi Tabulka 3 obsahuje údaje o udržení odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2. Obrázek 1 znázorňuje udržení a dlouhodobost odpovědi PASI 90 v čase. Tabulka 3. Udržení odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2 Dlouhodobá odpověď a,b 200 mg 100 mg reSURFACE 1 Týden 28 Týden 64 Týden 28 Týden 64 Počet pacientů 116 114 115 112 PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ sezlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavu (%) 80,2 76,3 80,9 61,6 PASI 90 (%) 70,7 74,6 65,2 58,0 PASI 100 (%) 38,8 40,4 25,2 32,1 reSURFACE 2 Týden 28 Týden 52 Týden 28 Týden 52 Počet pacientů 108 105 213 204 PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ sezlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavu (%) 88,0 84,8 84,0 79,4 PASI 90 (%) 75,0 81,9 74,2 78,4 PASI 100 (%) 34,3 46,7 30,2 35,3 a Dlouhodobá odpověď u pacientů, kteří byli respondéry (dosáhli nejméně PASI 75) tildrakizumabu v týdnu 28. b Žádná korekce za chybějící údaje. Obrázek 1. Udržení a trvání odpovědi PASI 90. Podíl pacientů s odpovědí PASI 90 v průběhu času až do týdne 64 (úplná analytická sestava část 3*) 74.6 58 31.7 21.6 90 80 70 60 Respondéři (%) 50 40 30 20 10 0 T4 T8 T12 T16 T22 T28 T32 T36 T40 T44 T48 T52 T56 T60 T64 tildrakizumabum 100 mg --> Placebo** tildrakizumabum 100 mg tildrakizumabum 200 mg --> Placebo** tildrakizumabum 200 mg Pacienti randomizovaní pro 100 mg tildrakizumabu nebo 200 mg tildrakizumabu v části 1, kteří byli respondéry PASI 75 v týdnu 28 (reSURFACE 1). *Žádná korekce za chybějící údaje. **Tito pacienti byly v týdnu 28 převedeni na placebo. Z pacientů, kteří dokončili dvojitě zaslepené období, vstoupilo do prodlouženého období 506 (79 %) pacientů ze studie reSURFACE 1 a 730 (97 %) pacientů ze studie reSURFACE 2. Ve všech studiích si nejméně 76 % pacientů, kteří měli na konci dvojitě zaslepeného období odpověď PASI 90, udrželo odpověď PASI 90 i během prodlužovacího období, kdy léčba tildrakizumabem 100 mg nebo 200 mg pokračovala po dobu 192 týdnů (obrázek 2 a obrázek 3). Obrázek 2. Procento pacientů, kteří si v otevřeném prodloužení studie reSURFACE 1 udrželi odpověď PASI 90 (úplný soubor analýz, prodloužené období*) *Mezi respondenty PASI 90 na konci dvojitě zaslepené studie. Bez imputace chybějících údajů. Poznámka: Týden návštěvy je nominální, protože účastníci studie měli od 64. týdne možnost zahájit prodloužení přibližně do 12 týdnů. Obrázek 3. Procento pacientů, kteří si v otevřeném prodloužení studie reSURFACE 2 udrželi odpověď PASI 90 (úplný soubor analýz, prodloužené období*) *Mezi respondenty PASI 90 na konci dvojitě zaslepené studie. Žádná imputace chybějících údajů. Kvalita života / výsledky hlášené pacientem V týdnu 12 a napříč studiemi byl tildrakizumab spojen se statisticky významným zlepšením kvality života související se zdravím (Health-related Quality of Life), hodnocené podle DLQI (tabulka 2). Zlepšení se v průběhu času udrželo, přičemž v týdnu 52 mělo 63,7 % (100 mg) a 73,3 % (200 mg) pacientů ve studii reSURFACE 1 a 68,8 % (100 mg) a 72,4 % (200 mg) ve studii reSURFACE 2, kteří byli respondéry PASI 75 v týdnu 28, DLQI 0 nebo 1. Ložisková psoriáza v oblasti vlasové pokožky Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost tildrakizumabu u 231 pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou v oblasti vlasové pokožky definovanou hodnotou modifikovaného skóre celkového hodnocení zkoušejícím lékařem (Investigator’s Global Assessment, IGA) (mod) 2011 pro vlasovou pokožku ≥ 3, skóre indexu závažnosti psoriázy v oblasti vlasové pokožky (Psoriasis Scalp Severity Index , PSSI) ≥ 12 a postižením ≥ 30 % povrchu vlasové pokožky (scalp surface area, SSA) ve výchozím stavu. V 16. týdnu byla léčba tildrakizumabem spojena se statisticky významným zlepšením oproti placebu jak z hlediska cílového parametru odpovědi pouze vlasové pokožky se skórem 0 nebo 1 podle IGA mod 2011 (49 % oproti 7 %), tak cílového parametru odpovědi PSSI 90 (56 % oproti 4 %). Tyto účinky byly zachovány u pacientů dostávajících tildrakizumab, kteří pokračovali v léčbě do 52. týdne. Imunogenita V souhrnných analýzách studií fáze 2b a fáze 3 si 7,3 % pacientů léčených tildrakizumabem do 64. týdne vytvořilo protilátky proti tildrakizumabu. U pacientů, kteří si vytvořili protilátky proti tildrakizumabu, mělo 38 % (22 z 57 pacientů) neutralizující protilátky. Jedná se o 2,8 % všech pacientů, kteří dostávají tildrakizumab. V souhrnných analýzách studií fáze 3 si 8,3 % pacientů léčených tildrakizumabem do 420. týdne léčby vytvořilo protilátky proti tildrakizumabu. U pacientů léčených tildrakizumabem, kteří si vytvořili protilátky proti tildrakizumabu, mělo 35 % (36 pacientů ze 102) protilátky klasifikované jako neutralizující, to představuje 2,9 % všech pacientů léčených tildrakizumabem. Tvorba neutralizačních protilátek proti tildrakizumabu byla spojena s nižšími sérovými koncentracemi tildrakizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ilumetri u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě ložiskové psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).