ORLADEYO 150MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC06 Mechanismus účinku Berotralstat je inhibitor plazmatického kallikreinu. Plazmatický kallikrein je serinová proteáza, která štěpí vysokomolekulární kininogen (high-molecular-weight-kininogen, HMWK), přičemž se uvolňuje bradykinin, což je silný vazodilatátor, který zvyšuje cévní permeabilitu. U pacientů s hereditárním angioedémem je v důsledku deficience nebo dysfunkce C1-INH narušena normální regulace aktivity plazmatického kallikreinu, což vede k nekontrolovanému zvýšení aktivity plazmatického kallikreinu a uvolnění bradykininu a následně k záchvatům hereditárního angioedému ve formě otoku (angioedém). Elektrofyziologie srdce Při Cmax berotralstatu v ustáleném stavu podávaného v doporučené dávce 150 mg jednou denně se průměrný korigovaný QT interval zvýšil o 3,4 ms (90% horní hranice CI 6,8 ms), což je hodnota nacházející se pod prahovou hodnotou vedoucí k obavám (10 ms). Při supraterapeutické dávce 450 mg jednou denně byly expozice v ustáleném stavu 4násobně vyšší než při doporučené dávce 150 mg a korigovaný QT interval se zvýšil v průměru o 21,9 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost berotralstatu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami NCT 03485911. Studie NCT 03485911 Tato studie zahrnovala 120 pacientů (114 dospělých a 6 dětí ve věku od 12 let) s hereditárním angioedémem I. nebo II. typu, u kterých došlo k nejméně dvěma záchvatům potvrzeným výzkumným pracovníkem během prvních osmi týdnů přípravného období a kteří užili alespoň jednu dávku hodnocené léčby. Devět pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Pacienti byli randomizováni do 1 ze 3 paralelních léčebných skupin a stratifikováni podle výchozí míry záchvatů v poměru 1 : 1 : 1 (berotralstat v dávce 110 mg, berotralstat v dávce 150 mg, nebo placebo perorálně podávané jednou denně s jídlem) po dobu 24týdenního období léčby. Celkem 81 pacientů dostalo v 24týdenním období léčby alespoň jednu dávku berotralstatu. Celkově bylo 66 % pacientů ženského pohlaví a 93 % pacientů byli běloši v průměrném věku 41,6 let. Laryngeální angioedém mělo v anamnéze 74 % pacientů a u 75 % bylo v anamnéze uvedeno předchozí dlouhodobé užívání profylaktických přípravků. Medián míry záchvatů během prospektivního přípravného období (výchozí míra záchvatů) činil 2,9 za měsíc. Z pacientů zařazených do studie mělo 70 % výchozí míru záchvatů (≥ 2 záchvaty za měsíc). Pacienti před vstupem do studie ukončili léčbu jinými profylaktickými přípravky k terapii hereditárního angioedému, všichni pacienti nicméně směli užívat záchranné léčivé přípravky k léčbě průlomových záchvatů hereditárního angioedému. U pacientů léčených berotralstatem bylo 51,4 % průlomových záchvatů léčeno pomocí C1-INH (viz bod 4.4 ). Souběžné podávání C1-INH a berotralstatu nevedlo k žádným identifikovatelným nežádoucím účinkům. Jak ukazuje tabulka 2, přípravek Orladeyo v dávce 150 mg vedl v porovnání s placebem ke statisticky i klinicky významnému snížení míry záchvatů hereditárního angioedému v průběhu 24 týdnů v primárním cílovém parametru u populace s léčebným záměrem (intent-to-treat, ITT). Procentuální pokles míry záchvatů hereditárního angioedému byl při podávání přípravku Orladeyo v dávce 150 mg větší než při podávání placeba, a to bez ohledu na míru záchvatů během přípravného období. Tabulka 2: Snížení míry záchvatů hereditárního angioedému u populace ITT léčené berotralstatem v dávce 150 mg Výsledek Berotralstat v dávce 150 mg(n = 40) Placebo(n = 40a) Míra za 28 dnů Procentuální snížení oproti placebu(95% CI) Hodnota p Míra za 28 dnů Míra záchvatů hereditárního angioedému 1,31 44,2 % (23,0; 59,5) < 0,001 2,35 a Jeden pacient v analýze ITT byl randomizován do skupiny užívající placebo, avšak nebyl léčen. Jak ukazuje obrázek 1, snížení míry záchvatů se zachovalo po dobu 24 týdnů. Berotralstat v dávce 150 mg Placebo Průměrná (+/-SEM) míra záchvatů potvrzených výzkumným pracovníkem (počet záchvatů / měsíc) Obrázek 1: Míra záchvatů hereditárního angioedému za měsíc během 24 týdnů léčby berotralstatem v dávce 150 mg (n = 40) nebo placebem (n = 40) Výchozíhodnota 1 2 3 4 5 6 Měsíc Berotralstatv dávce 150 mg n = 40 37 37 37 37 37 37 Placebo n = 39 39 38 37 36 34 34 SEM: standardní chyba průměru U pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg bylo u 58 % z nich zaznamenáno ≥ 50% snížení míry záchvatů hereditárního angioedému v porovnání s výchozí hodnotou, zatímco u pacientů užívajících placebo byl tento výsledek pozorován u 25 % pacientů. Přípravek Orladeyo v dávce 150 mg snížil míru záchvatů hereditárního angioedému, které vyžadovaly léčbu standardními léčivými přípravky k terapii akutních záchvatů, o 49,2 % (95% CI: 25,5 %; 65,4 %) v porovnání s placebem (míra za 28 dnů: 1,04 oproti 2,05). Kvalita života v souvislosti se zdravím Jak ukazuje tabulka 3, u pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg došlo v porovnání se skupinou užívající placebo ke zlepšení celkového skóre podle dotazníku týkajícího se kvality života s angioedémem (AE-QoL) i skóre jednotlivých domén (funkční, únava/nálada, strach/stud a výživa). Za klinicky významné zlepšení se považuje snížení o 6 bodů. Nejvýraznější zlepšení bylo pozorováno u funkčního skóre. Tabulka 3: Změna skóre podle dotazníku AE-QoL* – berotralstat v porovnání s placebem ve 24. týdnu léčby Průměrná změna LS (SE) oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu léčby Průměrný rozdíl LS oproti placebu (95% CI) Berotralstat v dávce 150 mg Placebo Celkové skóre podle dotazníku AE-QoL -14,6 (2,6) -9,7 (2,6) -4,90(-12,23; 2,43) Funkční skóre -19,5 (3,4) -10,4 (3,4) -9,10(-18,58; 0,38) Skóre únavy/nálady -11,3 (3,2) -9,2 (3,3) -2,16(-11,35; 7,03) Skóre strachu/studu -15,4 (3,2) -10,5 (3,3) -4,96(-14,05; 4,13) Skóre výživy -8,8 (3,0) -6,1 (3,1) -2,68(-11,27; 5,92) AE-QoL = dotazník týkající se kvality života s angioedémem; CI = interval spolehlivosti; LS = nejmenší čtverce; SE = standardní chyba. *Nižší skóre naznačují zlepšenou kvalitu života (nižší zhoršení). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Orladeyo byla v rámci obou studií hodnocena u 28 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 18 let. Bezpečnostní profil a míra záchvatů ve studii byly podobné jako u dospělých. Bezpečnost a účinnost berotralstatu u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orladeyo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci léčby hereditárního angioedému za účelem prevence záchvatů u pacientů s hereditárním angioedémem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).