PYRUKYND 20MG+50MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, ATC kód: B06AX04 Mechanismus účinku Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a působí přímou vazbou na tetramer pyruvátkinázy. U pyruvátkinázy (pyruvate kinase, PKR) v červených krvinkách (red blood cell, RBC) dochází při deficitu PK k její mutaci, což vede ke snížení hladiny adenosintrifosfátu (adenosine triphosphate, ATP), zkrácení životnosti RBC a chronické hemolýze.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Mitapivát zlepšuje energetickou homeostázu RBC zvýšením aktivity PKR. Farmakodynamické účinky U zdravých dobrovolníků byl po podávání dávek mitapivátu až do ustáleného stavu pozorován pokles koncentrace 2,3-bisfosfoglycerátu a zvýšení koncentrace ATP. Změny těchto farmakodynamických markerů se nepovažují za významné pro hodnocení aktivity u jedinců s deficitem PK, u kterých se má spoléhat pouze na klinické parametry. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Pyrukynd byla hodnocena ve 2 mezinárodních klinických studiích fáze 3 u pacientů s deficitem PK: ACTIVATE a ACTIVATE-T. Pacienti s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE) Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (ACTIVATE) u 80 dospělých pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze, což je definováno tak, že po dobu 52 týdnů před léčbou neměli více než 4 transfuze a po dobu 3 měsíců před léčbou neměli žádnou transfuzi. Do studie byli zařazeni pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z nichž alespoň 1 byla missense mutace, a u nichž byla koncentrace Hb nižší nebo rovna 100 g/l. Pacienti homozygotní pro mutaci R479H nebo se 2 non-missense mutacemi (bez přítomnosti další missense mutace) v genu PKLR byli ze studie vyloučeni, protože tito pacienti nedosáhli odpovědi Hb (změna oproti výchozí hodnotě Hb ≥ 1,5 g/dl při > 50 % hodnocení) ve studii fáze 2 testující rozmezí dávek. Randomizace byla stratifikována podle průměrné koncentrace Hb při screeningu (< 85 g/l vs ≥ 85 g/l) a kategorie mutace genu PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Po období titrace dávky se dvěma postupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali užíváním fixní dávky přípravku Pyrukynd po dobu 12 týdnů. Z 80 pacientů s deficitem PK bylo 40 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem Pyrukynd. Třicet pět ze 40 (87,5 %) pacientů, kterým byl podáván přípravek Pyrukynd, dostávalo po období titrace dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián trvání léčby přípravkem Pyrukynd byl 24,1 týdne (rozmezí 23,6 týdne až 27,4 týdne). Celkem 30 (75 %) pacientů bylo vystaveno přípravku Pyrukynd po dobu > 24 týdnů. Z 80 randomizovaných pacientů byl medián věku 32,5 roku (rozmezí 18 let až 78 let) a 40 % tvořili muži; rasu uvedlo 87,5 % pacientů, z nichž bylo 75 % bělošské rasy, 10 % asijské rasy, 1,3 % původních obyvatel Havaje/jiných tichomořských ostrovů a 1,3 % jiné rasy. Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE) Výchozí charakteristiky onemocnění 1 CelkemN=80 Hemoglobin (g/l), n 80 Medián 85,08 (min; max) (64,0; 102,3) Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense 55 (68,8) Missense/non-missense 25 (31,3) Retikulocyty (podíl z 1), n 80 Medián 0,4009 (min; max) (0,038; 0,827) Nekonjugovaný bilirubin (µmol/l), n 76 Medián 74,647 (min; max) (11,03; 294,7) LDH (U/l), n 79 Medián 223,5 (min; max) (101,0; 1190,5) Haptoglobin (g/l), n 80 Medián 0,030 (min; max) (0,03; 0,70) Feritin (µg/l), n 77 Medián 479,420 (min; max) (21,36; 5890,25) Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n (%) ≤ -2,5 5 (6,3) > -2,5 - < -1,0 36 (45,0) ≥ -1,0 38 (47,5) Chybějící 1 (1,3) Splenektomie v anamnéze, n (%) 58 (72,5) Cholecystektomie v anamnéze, n (%) 58 (72,5) Výchozí charakteristiky onemocnění 1 CelkemN=80 Předchozí chelatační terapie, n (%) 15 (18,8) DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry), LDH: laktátdehydrogenáza. 1 n je počet pacientů s úplnými údaji. Primární cílový parametr odpovědi Hb byl definován jako zvýšení koncentrace Hb o ≥ 15 g/l oproti výchozí hodnotě, které se udrželo po dobu 2 nebo více plánovaných hodnocení (16., 20. a 24. týden) během období podávání fixní dávky bez transfuzí. Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE) Přípravek Pyrukynd 1 N = 40 Placebo 1 N = 40 Rozdíl 1 Primární cílový parametr n (%) n (%) Upravený rozdíl 2 (95% CI) p- hodnota Odpověď Hb 16 (40 %) 0 39,3(24,1; 54,6) < 0,0001 Sekundární cílové parametry 3 Průměr získaný metodou nejmenších čtverců95% CI Průměr získaný metodou nejmenších čtverců 95% CI Rozdíl průměrů získaných metodou nejmenších čtverců(95% CI) p- hodnota Hemoglobin (g/l) 16,73(12,60; 20,86) -1,48(-5,63; 2,67) 18,21(12,41; 24,01) < 0,0001 Nekonjugovanýbilirubin (µmol/l) -21,16(-29,59; -12,72) 5,10(-3,00; 13,21) -26,26(-37,82; -14,70) < 0,0001 Retikulocyty (podílz 1) -0,0973(-0,1252; -0,0694) 0,0038(-0,0239; 0,0315) -0,1011(-0,1391; -0,0632) < 0,0001 LDH (U/l) -91,99(-124,47; -59,50) -21,18(-53,30; 10,94) -70,81(-115,88; -25,74) 0,0027 Haptoglobin (g/l) 0,169(0,088; 0,251) 0,012(-0,070; 0,094) 0,158(0,043; 0,273) 0,0079 CI: interval spolehlivosti (confidence interval), Hb: hemoglobin, LDH: laktátdehydrogenáza. 1 Všechny p-hodnoty jsou oboustranné. 2 Rozdíl upravený pro stratifikační faktory randomizace. 3 Sekundárními cílovými parametry jsou průměrné změny hladin Hb, nekonjugovaného bilirubinu, retikulocytů, LDH a haptoglobinu oproti výchozí hodnotě v 16., 20. a 24. týdnu. Během studie byly 2 (5,0 %) pacientům v rameni s přípravkem Pyrukynd a 7 (17,5 %) pacientům v rameni s placebem podány transfuze. Patnáct ze 16 pacientů s odpovědí Hb ve studii ACTIVATE pokračovalo v dlouhodobé rozšiřující studii a bylo možné je hodnotit z hlediska udržení odpovědi. Třináct pacientů si udrželo zvýšení koncentrace Hb oproti výchozí hodnotě nad hranicí odpovědi ≥ 15 g/l při posledním dostupném hodnocení Hb, aniž by potřebovali transfuzi. Medián trvání odpovědi u 16 pacientů s odpovědí Hb byl 6,9 měsíce (rozmezí 3,3 až 18,4+ měsíce). Pacienti s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T) Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, jednoramenné klinické studii (ACTIVATE-T) u 27 dospělých pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze. Pacienti, kterým byla pravidelně podávána transfuze, byli definováni jako pacienti, kteří měli minimálně 6 transfuzí a v anamnéze měli transfuze v průměru ne častěji než jednou za 3 týdny během 52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu. Množství jednotek RBC obdržených během 52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu nebylo nijak omezeno. Zařazeni byli pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z nichž alespoň 1 byla missense mutace. Pacienti, kteří byli homozygotní nosiči mutace R479H nebo 2 non-missense mutací (bez přítomnosti další missense mutace) v genu PKLR byli ze studie vyloučeni, protože tito pacienti nedosáhli odpovědi Hb (změna oproti výchozí hodnotě Hb ≥ 1,5 g/dl při > 50 % hodnocení) ve studii fáze 2 testující rozmezí dávek. Po období titrace dávky se dvěma postupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali užíváním fixní dávky přípravku Pyrukynd po dobu 24 týdnů. Medián trvání léčby u 27 pacientů léčených přípravkem Pyrukynd byl 40,3 týdne (rozmezí 16,3 týdne až 46,3 týdne). Celkem 20 (74.1 %) pacientů bylo vystaveno přípravku Pyrukynd po dobu > 40 týdnů. Dvacet pět ze 27 (92,6 %) pacientů, kteří dostávali přípravek Pyrukynd, dostávalo po období titrace dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián věku byl 36 let (rozmezí 18 let až 68 let) a 25,9 % tvořili muži; rasu uvedlo 85,2 %pacientů, z nichž bylo 74,1 % bělošské rasy a 11,1 % asijské rasy. Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T) Výchozí charakteristiky onemocnění 1 Přípravek Pyrukynd N = 27 Hemoglobin (g/l), n 27 Medián 91,0 (min; max) (74; 109) Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense 20 (74,1) Missense/non-missense 7 (25,9) Feritin (µg/l), n 18 Medián 748,445 (min; max) (163,42; 5 357,04) Zatížení transfuzí Počet transfuzních epizod standardizovaných na 24 týdnů, n 27 Medián 4,15 (min; max) (2,8; 7,8) Počet transfuzních jednotek RBC standardizovaných na 24 týdnů, n 27 Medián 6,92 (min; max) (2,8; 20,3) Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n (%) ≤ -2,5 1 (3,7) > -2,5 - < -1.0 15 (55,6) ≥ -1,0 10 (37,0) Chybějící 1 (3,7) Splenektomie v anamnéze, n (%) 21 (77,8) Cholecystektomie v anamnéze, n (%) 23 (85,2) Předchozí chelatační terapie, n (%) 24 (88,9) DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry), RBC: červené krvinky (red blood cell). 1 n je počet pacientů s úplnými údaji. Primární cílový parametr snížení počtu transfuzi byl definován jako ≥ 33 % snížení počtu transfuzních jednotek RBC podaných během období s fixní dávkou ve srovnání se zatížením transfuzemi v anamnéze standardizovaným na 24 týdnů. Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze, jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T) Cílový parametr Přípravek Pyrukynd N = 27 Pacienti se snížením počtu transfuzí, n (%) 10 (37,0) 95% CI (19,4; 57,6) Procentuální snížení podávaných jednotek RBC oproti výchozímu stavu 1 1 (3,7) ≥ 33 to < 50 %, n (%) 10 (37,0) ≥ 50 %, n (%) 2 Pacienti bez transfuze, n (%) 6 (22,2) 95% CI (8,6; 42,3) CI: interval spolehlivosti (confidence interval), RBC: červené krvinky (red blood cells). 1 Vypočítáno jako celkový počet transfuzních jednotek RBC podaných během 52 týdnů před poskytnutím informovaného souhlasu standardizovaných na 24 týdnů. 2 Jeden pacient s ≥ 50% snížením počtu jednotek RBC oproti výchozímu stavu byl v analýze primárního cílového parametru (snížení počtu transfuzí) označen jako neodpovídající, protože obdržel < 12 týdnů léčby v období fixní dávky. Všech 6 (22,2 %) jedinců, kteří byly ve studii ACTIVATE-T bez transfuzí, zůstalo bez transfuzí i v dlouhodobé rozšiřující studii. Medián trvání odpovědi u 6 pacientů byl 17,0 měsíců (rozmezí 11,5+ až 21,8+ měsíce). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pyrukynd u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu deficitu PK (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Starší pacienti Klinické studie s přípravkem Pyrukynd nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti.