VEOZA 45MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná gynekologika, jiná gynekologika, ATC kód: G02CX06.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Fezolinetant je nehormonální selektivní antagonista receptoru pro neurokinin 3 (NK3). Brání vazbě neurokininu B (NKB) na kisspeptinový/neurokininový B/dynorphinový (KNDy) neuron, u kterého se předpokládá, že obnovuje rovnováhu aktivity KNDy neuronů v termoregulačním centru hypotalamu. Farmakodynamické účinky U postmenopauzálních žen léčených fezolinetantem bylo pozorováno přechodné snížení hladin luteinizačního hormonu (LH). U postmenopauzálních žen nebyly pozorovány žádné jasné trendy ani klinicky relevantní změny v hladinách měřených pohlavních hormonů (folikuly stimulující hormon (FSH), testosteron, estrogen a dehydroepiandrosteron-sulfát). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost: Účinky na VMS Účinky fezolinetantu byly hodnoceny u postmenopauzálních žen se středně silnými až silnými VMS ve dvou 12týdenních, randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 se shodným designem, po kterých následovalo 40týdenní období prodloužené léčby (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 a SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Do těchto studií byly zařazeny ženy, které měly v průměru minimálně 7 epizod středně silných až silných VMS denně. Hodnocená populace zahrnovala postmenopauzální ženy s amenoreou ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců (70,1 %) nebo amenoreou ≥ 6 měsíců s FSH > 40 IU/l (4,1 %) nebo po prodělané oboustranné ooforektomii ≥ 6 týdnů před screeningovou návštěvou (16,1 %). Hodnocená populace zahrnovala postmenopauzální ženy s jedním či více z následujících faktorů: užívání hormonální substituční léčby (HRT) v minulosti (19,9 %), po prodělané ooforektomii (21,6 %) nebo prodělané hysterektomii (32,1 %). V uvedených studiích bylo randomizováno a stratifikováno podle kuřáctví (17 % kuřaček) celkem 1 022 postmenopauzálních žen (81 % bělošské, 17 % černošské, 1 % asijské a 24 % hispánské/latinskoamerické etnicity, ve věku ≥ 40 let a ≤ 65 let, průměrný věk činil 54 let). Čtyři společné primární cílové parametry účinnosti v obou studiích byly změna frekvence a závažnosti středně silných až silných VMS do 4. a 12. týdne proti výchozí hodnotě v souladu s požadavky Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA). Obě studie prokázaly statisticky a klinicky významné snížení frekvence středně silných až silných VMS (≥ 2 návaly horka za 24 hodin) do 4. a 12. týdne proti výchozí hodnotě při užívání fezolinetantu v dávce 45 mg ve srovnání s placebem. Údaje z obou studií prokázaly statisticky významné snížení závažnosti středně silných až silných VMS do 4. a 12. týdne proti výchozí hodnotě při užívání fezolinetantu v dávce 45 mg ve srovnání s placebem. Výsledky společného primárního cílového parametru (změna průměrné frekvence středně silných až silných VMS za 24 hodin do 4. a 12. týdne oproti výchozí hodnotě) ze studií SKYLIGHT 1 a 2 a z poolovaných studií jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Průměrná hodnota ve výchozím stavu a změna průměrné závažnosti středně silných až silných VMS za 24 hodin do 4. a 12. týdne oproti výchozímu stavu Parametr SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Poolované studie (SKYLIGHT 1 a 2) Fezolinetant 45 mg(n = 174) Placebo(n = 175) Fezolinetant 45 mg(n = 167) Placebo(n = 167) Fezolinetant 45 mg(n = 341) Placebo(n = 342) Výchozí hodnota Průměr (SD) 10,44 (3,92) 10,51 (3,79) 11,79 (8,26) 11,59 (5,02) 11,10 (6,45) 11,04 (4,46) Změna oproti výchozímu stavu do 4. týdne Průměr LS (SE) −5,39 (0,30) −3,32 (0,29) −6,26 (0,33) −3,72(0,33) −5,79 (0,23) −3,51(0,22) Průměrné snížení v %2 50,63 % 30,46 % 55,16 % 33,60 % 52,84 % 31,96 % Rozdíl oproti placebu (SE) −2,07 (0,42) -- −2,55 (0,46) -- −2,28 (0,32) -- Hodnota p < 0,0011 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- Změna oproti výchozímu stavu do 12. týdne Průměr LS (SE) −6,44 (0,31) −3,90 (0,31) −7,50 (0,39) −4,97(0,39) −6,94 (0,25) −4,43(0,25) Průměrné snížení v % 2 61,35 % 34,97 % 64,27 % 45,35 % 62,80 % 40,18 % Rozdíl oproti placebu -- (SE) −2,55 (0,43) -- −2,53 (0,55) -- −2,51 (0,35) Hodnota p -- < 0,0011 -- < 0,0011 -- < 0,001 1 Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s úpravou multiplicity. Průměr LS: průměr nejmenších čtverců odhadnutý z analýzy kovariance na smíšeném modelu opakovaných měření; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba. 2 Průměrné snížení v % je popisná statistika a nevychází ze smíšeného modelu. Výsledky společných primárních cílových parametrů ze studií SKYLIGHT 1 a 2 a z poolovaných studií (změny průměrné závažnosti středně silných až silných VMS za 24 hodin do 4. a 12. týdne oproti výchozímu stavu) jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3. Průměrná hodnota ve výchozím stavu a změna průměrné závažnosti středně silných až silných VMS za 24 hodin do 4. a 12. týdne oproti výchozímu stavu Parametr SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Poolované studie (SKYLIGHT 1 a 2) Fezolinetant 45 mg(n = 174) Placebo(n = 175) Fezolinetant 45 mg(n = 167) Placebo(n = 167) Fezolinetant 45 mg(n = 341) Placebo(n = 342) Výchozí stav Průměr (SD) 2,40 (0,35) 2,43 (0,35) 2,41 (0,34) 2,41 (0,32) 2,40 (0,35) 2,42 (0,34) Změna oproti výchozímu stavu do 4. týdne Průměr LS (SE) −0,46 (0,04) −0,27 (0,04) −0,61 (0,05) −0,32 (0,05) −0,53 (0,03) −0,30 (0,03) Rozdíl oproti −0,19 (0,06) -- −0,29 (0,06) -- −0,24 (0,04) -- placebu (SE) Hodnota p 0,0021 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- Změna oproti výchozímu stavu do 12. týdne Průměr LS (SE) −0,57 (0,05) −0,37 (0,05) −0,77 (0,06) −0,48 (0,06) −0,67 (0,04) −0,42 (0,04) Rozdíl oproti −0,20 (0,08) -- −0,29 (0,08) -- −0,24 (0,06) -- placebu (SE) Hodnota p 0,0071 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- 1 Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou. Průměr LS: průměr nejmenších čtverců odhadnutý z analýzy kovariance na smíšeném modelu opakovaných měření; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba. Bezpečnost: endometriální bezpečnost V údajích vztahujících se k dlouhodobé bezpečnosti (ze studií SKYLIGHT 1, 2 a 4) byla bezpečnost fezolinetantu v dávce 45 mg pro endometrium hodnocena pomocí transvaginálního ultrazvuku a endometriálních biopsií (304 žen podstoupilo endometriální biopsii na začátku léčby a 52 týdnů po jejím zahájení). Hodnocení endometriálních biopsií neodhalilo zvýšené riziko endometriální hyperplazie nebo maligního onemocnění podle předem stanovených kritérií endometriální bezpečnost). Transvaginální ultrazvuk neodhalil zvýšenou tloušťku endometria. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fezolinetantem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě středně silných až silných VMS souvisejících s menopauzou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).