ARCOXIA 60MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby ATC kód: M01 AH05 Mechanismus účinku Etorikoxib je v rámci klinických dávek perorálním selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 (COX-2). V klinických farmakologických studiích vykazoval přípravek Arcoxia při dávkách do 150 mg denně na dávce závislou inhibici COX-2 bez inhibice COX-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Etorikoxib nebránil syntéze prostaglandinů v žaludku a neměl vliv na funkci krevních destiček. Cyklooxygenáza je odpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly zjištěny dvě izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoformou enzymu, o němž se zjistilo, že je indukován prozánětlivými podněty a byla vyslovena domněnka, že je převážně odpovědný za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se podílí i na ovulaci, implantaci a uzavření ductus arteriosus, regulaci funkce ledvin a na funkcích centrálního nervového systému (indukce horečky, vnímání bolesti a kognitivní funkce). Může hrát úlohu i při hojení vředů. Přítomnost COX-2 byla zjištěna v lidské tkáni v okolí žaludečních vředů, ale význam této skutečnosti pro hojení vředů nebyl stanoven. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost U pacientů s osteoartrózou přineslo podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení bolesti a hodnocení stavu nemoci pacientem. Tyto příznivé účinky byly pozorovány již druhý den léčby a přetrvávaly až 52 týdnů. Studie s etorikoxibem 30 mg jedenkrát denně prokázaly během 12týdenního léčebného období (při použití stejných dávek jako ve výše zmíněných studiích) vyšší účinnost než placebo. Ve studii zjišťující rozsah dávek prokázal během 6 týdnů léčby etorikoxib v dávce 60 mg statisticky významně větší zlepšení než etorikoxib v dávce 30 mg u všech 3 primárních kritérií hodnocení. Dávka 30 mg nebyla studována u osteoartrózy rukou. U pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přineslo podávání 60 mg anebo 90 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení bolesti, zánětu a mobility. Ve studiích hodnotících 60mg a 90mg dávku tyto příznivé účinky přetrvávaly po celou dobu 12týdenní léčby. Ve studii hodnotící 60mg dávku v porovnání s 90mg dávkou byl etorikoxib v dávce 60 mg jednou denně i v dávce 90 mg jednou denně účinnější než placebo. Podle globálního hodnocení stavu pacientem (na vizuální analogové škále od 0 mm do 100 mm) byla 90mg dávka účinnější než 60mg dávka, průměrné zlepšení stavu bylo -2,71 mm (95% interval spolehlivosti: (-4,98 mm; -0,45 mm)). U pacientů trpících záchvaty akutní dnavé artritidy přineslo podávání 120 mg etorikoxibu jednou denně po dobu osmi dnů úlevu od střední až extrémní bolesti kloubů a zánětu, srovnatelnou s účinky podávání 50 mg indometacinu třikrát denně. Úleva od bolesti byla pozorována již čtyři hodiny po zahájení léčby. U pacientů s ankylozující spondylitidou přineslo podávání 90 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení bolesti, zánětu, ztuhlosti a funkce páteře. Klinický přínos etorikoxibu byl pozorován již druhý den od zahájení léčby a přetrvával po celou dobu 52 týdnů, kdy byla léčba podávána. Ve druhé studii hodnotící 60mg denní dávku v porovnání s 90mg denní dávkou prokázal etorikoxib v obou hodnocených dávkách podobnou účinnost jako naproxen v dávce 1 000 mg denně. U pacientů s nedostatečnou odpovědí na 6týdenní léčbu dávkou 60 mg etorikoxibu jednou denně prokázalo zvýšení dávky na 90 mg jednou denně ve srovnání s pokračováním v léčbě 60mg denní dávkou snížení intenzity bolesti páteře (na vizuální analogové škále od 0 mm do 100 mm); průměrné zlepšení bylo -2,70 mm (95% interval spolehlivosti: (-4,88 mm; -0,52 mm)). V klinické studii hodnotící pooperační dentální bolest se etorikoxib v dávce 90 mg podával jednou denně maximálně po dobu tří dnů. V podskupině pacientů se středně silnou výchozí bolestí prokázal etorikoxib v dávce 90 mg podobné analgetické účinky jako ibuprofen v dávce 600 mg (16,11 vs. 16,39; p = 0,722) a silnější než u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; p < 0,001) a placeba (6,84; p < 0,001), měřeno celkovou úlevou od bolesti po dobu prvních 6 hodin (TOPAR6). Podíl pacientů hlásících použití záchranné medikace během prvních 24 hodin po podání dávky byl 40,8 % u etorikoxibu v dávce 90 mg, 25,5 % u ibuprofenu v dávce 600 mg podávaného každých 6 hodin a 46,7 % u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg podávané každých 6 hodin v porovnání se 76,2 % u placeba. V této studii byl medián nástupu účinku (znatelná úleva od bolesti) dosažen 28 minut po podání u dávky 90 mg etorikoxibu. Bezpečnost Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long–term (MEDAL) Study Program Program MEDAL byl plánován jako prospektivní program výsledných parametrů kardiovaskulární bezpečnosti sebraných ze tří randomizovaných, dvojitě zaslepených, klinických hodnocení s aktivním komparátorem (studie MEDAL, EDGE II a EDGE). Studie MEDAL byla studií řídící se kardiovaskulárními kritérii hodnocení u 17 804 pacientů s osteoartritidou a 5 700 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 60 mg denně (osteoartróza) anebo 90 mg denně (osteoartróza nebo revmatoidní artritida) nebo diklofenakem v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 20,3 měsíce (maximum 42,3 měsíce, medián 21,3 měsíce). V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky a vyřazení v důsledku jakýchkoli nežádoucích účinků. Studie EDGE a EDGE II srovnávaly gastrointestinální snášenlivost etorikoxibu oproti diklofenaku. Do studie EDGE bylo zařazeno 7 111 pacientů s osteoartritidou léčených dávkou etorikoxibu 90 mg denně (1,5násobek doporučené dávky pro osteoartritidu) nebo diklofenaku 150 mg denně po střední hodnotu doby 9,1 měsíců (maximum 16,6, medián 11,4 měsíce). Do studie EDGE II bylo zařazeno 4 086 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 90 mg denně nebo diklofenakem v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 19,2 měsíce (maximum 33,1 měsíce, medián 24 měsíců). Ve sběrném programu MEDAL bylo 34 701 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou léčeno po střední hodnotu doby 17,9 měsíců (maximum 42,3 měsíce, medián 16,3 měsíce), přičemž přibližně 12 800 pacientů bylo léčeno déle než 24 měsíců. Pacienti zařazení do programu měli při zařazení široké spektrum kardiovaskulárních a gastrointestinálních rizikových faktorů. Pacienti s infarktem myokardu, s transplantovaným koronárním arteriálním bypassem nebo perkutánní koronární intervencí během 6 měsíců předcházejících zařazení do studie byli vyřazeni. Užívání gastroprotektivních přípravků a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové bylo ve studii povoleno. Celková bezpečnost: Rozdíl mezi etorikoxibem a diklofenakem v míře kardiovaskulárních trombotických příhod nebyl statisticky významný. Kardiorenální nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u etorikoxibu než u diklofenaku a tento účinek byl závislý na dávce (viz jednotlivé výsledky níže). Gastrointestinální a hepatální nežádoucí účinky byly pozorovány statisticky významně častěji u diklofenaku než u etorikoxibu. Výskyt nežádoucích účinků ve studiích EDGE a EDGE II a nežádoucích účinků považovaných za závažné nebo vedoucí k přerušení ve studii MEDAL byl vyšší u etorikoxibu než u diklofenaku. Výsledky kardiovaskulární bezpečnosti: Podíl potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků (sestávajících z kardiálních, cerebrovaskulárních a periferních vaskulárních nežádoucích účinků) byl u etorikoxibu a diklofenaku srovnatelný, údaje jsou shrnuty v tabulce níže. Napříč všemi analyzovanými podskupinami, včetně kategorií pacientů pokrývajících při zařazení řadu kardiovaskulárních rizik, nebyly mezi etorikoxibem a diklofenakem zřejmé žádné statisticky významné rozdíly v počtu trombotických příhod. Při odděleném posouzení byla relativní rizika potvrzených trombotických kardiovaskulárních závažných nežádoucích účinků u etorikoxibu v dávce 60 nebo 90 mg ve srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg podobná. Tabulka 2: Počty potvrzených trombotických kardiovaskulárních příhod (Pooled MEDALProgram) Etorikoxib (n = 16 819)25 836 paciento-roků Diklofenak (n = 16 483)24 766 paciento-roků Srovnání mezi léčbami Míra † (95% CI) Míra † (95% CI) Relativní riziko(95% CI) Potvrzené závažné trombotické kardiovaskulární nežádoucí účinky Per-protokol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,9; 1,19) Potvrzené kardiální nežádoucí účinky Per-protokol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Potvrzené cerebrovaskulární nežádoucí účinky Per-protokol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Potvrzené periferní vaskulární nežádoucí účinky Per-protokol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) †Nežádoucí účinky na 100 paciento-roků; CI = interval spolehlivosti n = celkový počet pacientů včetně per-protokol populacePer-protokol: všechny nežádoucí účinky během terapie ve studii nebo během 14 dní po vyřazení (včetně pacientů, kteří užívali méně než 75 % medikace nebo užívali nehodnocená nesteroidní antirevmatika více než v 10 % doby trvání).Intent-to-treat: všechny potvrzené nežádoucí účinky až do ukončení studie (včetně pacientů potenciálně vystavených po vysazení hodnocené medikace nehodnoceným intervencím). Celkový počet randomizovaných pacientů, n = 17 412 léčených etorikoxibem a 17 289 léčenýchdiklofenakem. Kardiovaskulární mortalita stejně jako celková mortalita u skupiny léčené etorikoxibem a skupiny léčené diklofenakem byla podobná. Kardiorenální nežádoucí účinky: Přibližně 50 % pacientů zařazených do studie mělo při zařazení v anamnéze hypertenzi. Ve studii byla incidence vyřazení pro nežádoucí účinky, související s hypertenzí, statisticky významně vyšší pro etorikoxib v dávce 60 a 90 mg než pro diklofenak v dávce 150 mg. Incidence nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání (vyřazení a závažné nežádoucí účinky) byla ve srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg u etorikoxibu v dávce 60 mg podobná (statisticky významná u etorikoxibu v dávce 90 mg oproti diklofenaku v dávce 150 mg v osteoartritické kohortě studie MEDAL). Incidence potvrzených nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání (příhody které byly závažné nebo vedly k hospitalizaci nebo návštěvě oddělení akutních příjmů) nebyla statisticky významně vyšší u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek závisel na dávce. Incidence vyřazení v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s edémem byl vyšší u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek byl závislý na dávce (statisticky významný pro etorikoxib v dávce 90 mg, ale statisticky nevýznamný pro etorikoxib v dávce 60 mg). Kardiorenální výsledky studie EDGE a EDGE II odpovídají výsledkům popsaným ve studii MEDAL. V jednotlivých studiích programu MEDAL pro etorikoxib (60 mg nebo 90 mg) byla absolutní incidence vyřazení v jakékoli skupině až 2,6 % pro hypertenzi, až 1,9 % pro edém a až 1,1 % pro městnavé srdeční selhání, s vyšším podílem vysazení léčby pozorovaným u etorikoxibu v dávce 90 mg než u etorikoxibu v dávce 60 mg. Výsledky gastrointestinální snášenlivosti v programu MEDAL: Statisticky významně nižší podíl ukončení léčby z důvodu jakýchkoli klinických gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. dyspepsie, bolesti břicha, vřed) byl pozorován u etorikoxibu ve srovnání s diklofenakem v každé ze tří studií programu MEDAL. Míry ukončení léčby v důsledku klinických gastrointestinálních nežádoucích účinků na 100 paciento-roků během celé doby studie byly následující: 3,23 pro etorikoxib a 4,96 pro diklofenak ve studii MEDAL; 9,12 pro etorikoxib a 12,28 pro diklofenak ve studii EDGE; 3,71 pro etorikoxib a 4,81 pro diklofenak ve studii EDGE II. Výsledky gastrointestinální bezpečnosti v programu MEDAL: Celkové nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu byly definovány jako perforace, vředy a krvácení. Podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu považovaných za komplikované zahrnovala perforace, obstrukce a komplikované krvácení; podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu považovaných za nekomplikované zahrnovala nekomplikované krvácení a nekomplikované vředy. Ve srovnání s diklofenakem byl u etorikoxibu pozorován statisticky významně nižší podíl celkových nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu. V míře komplikovaných nežádoucích účinků nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky významný rozdíl. V podskupině krvácivých nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (kombinace komplikovaných a nekomplikovaných) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem žádný statisticky významný rozdíl. Přínos pro horní části gastrointestinálního traktu u etorikoxibu ve srovnání diklofenakem nebyl u pacientů užívajících současně nízké dávky aspirinu statisticky významný (přibližně 33 % pacientů). Míry vztažené na 100 paciento-roků potvrzených komplikovaných a nekomplikovaných klinických nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy a krvácení) byly 0,67 (95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,77) u etorikoxibu a 0,97 (95% interval spolehlivosti: 0,85; 1,10) u diklofenaku s relativním rizikem 0,69 (95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,83). Byla sledována míra potvrzených nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu u starších pacientů, přičemž největší snížení nežádoucích účinků vztaženo na 100 paciento-roků bylo pozorováno u pacientů ve věku nad 75 let (1,35 [95% interval spolehlivosti: 0,94; 1,87)] u etorikoxibu oproti 2,78 [95% interval spolehlivosti: 2,14; 3,56)] u diklofenaku). V míře potvrzených nežádoucích účinků v dolní části gastrointestinálního traktu (malé nebo velké střevní perforace, obstrukce nebo krvácení) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky významný rozdíl. Výsledky hepatální bezpečnosti v programu MEDAL: Etorikoxib byl spojen se statisticky významně nižší mírou vyřazení v důsledku nežádoucích účinků ve vztahu k játrům než diklofenak. Ve sběrném programu MEDAL bylo 0,3 % pacientů na etorikoxibu a 2,7 % na diklofenaku vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků ve vztahu k játrům. Podíl na 100 paciento-roků byl 0,22 u etorikoxibu a 1,84 u diklofenaku (p < 0,001 pro etorikoxib oproti diklofenaku). Hepatální nežádoucí účinky v programu MEDAL však většinou nebyly závažné. Doplňkové údaje trombotické kardiovaskulární bezpečnosti V klinických studiích mimo studie programu MEDAL bylo přibližně 3 100 pacientů léčeno etorikoxibem v dávce ≥ 60 mg denně po dobu 12 týdnů nebo déle. Nebyl zjistitelný rozdíl v podílu potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty dostávajícími etorikoxib v dávce ≥ 60 mg, placebo nebo nenaproxenové nesteroidní antirevmatikum. Míra těchto nežádoucích účinků však byla vyšší u pacientů, kteří dostávali etorikoxib, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali naproxen 500 mg dvakrát denně. Rozdíl v antiagregační aktivitě mezi některými nesteroidními antirevmatiky blokujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických příhod. Selektivní inhibitory COX-2 snižují tvorbu systémového (a tím zřejmě endoteliálního) prostacyklinu, aniž by ovlivňovaly tromboxan v krevních destičkách. Klinický význam těchto zjištění nebyl stanoven. Doplňkové údaje o bezpečnosti Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených endoskopických studiích byla kumulativní incidence gastroduodenálních vředů významně nižší u pacientů léčených etorikoxibem v dávce 120 mg jednou denně než u pacientů léčených jak naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně či ibuprofenem v dávce 800 mg třikrát denně. Při užívání etorikoxibu byla incidence ulcerace vyšší než při užívání placeba. Studie renálních funkcí u starších jedinců Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou hodnotila účinky 15denního podávání etorikoxibu (90 mg), celekoxibu (200 mg 2krát denně), naproxenu (500 mg 2krát denně) a placeba na vylučování sodíku močí, krevní tlak a další parametry renální funkce u subjektů hodnocení ve věku od 60 do 85 let se stravou zajišťující příjem 200 mEq sodíku denně. Účinky etorikoxibu, celekoxibu a naproxenu na vylučování sodíku močí po 2 týdny léčby byly podobné. Všechny aktivní komparátory vykazovaly ve srovnání s placebem zvýšení systolického krevního tlaku; u etorikoxibu však došlo ve srovnání s celekoxibem a naproxenem 14. den ke statisticky významnému zvýšení (střední hodnota změny ve srovnání s výchozí hodnotou systolického krevního tlaku: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).