CAMZYOS 10MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB24 Mechanismus účinku Mavakamten je selektivní, alosterický a reverzibilní inhibitor srdečního myozinu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mavakamten moduluje počet myozinových hlavic, které mohou vstupovat do stavu vzniku kontrakce, tím snižuje (nebo u HCM normalizuje) pravděpodobnost tvorby systolických a reziduálních diastolických příčných můstků při kontrakci. Mavakamten také posouvá veškerý myozin do energeticky úsporného, superrelaxovaného stavu, který je však možné ihned aktivovat. Nadměrná tvorba příčných můstků a dysregulace superrelaxovaného stavu myozinu jsou mechanistickými znaky HCM, které mohou vést k hyperkontraktilitě, poruše relaxace, nadměrné spotřebě energie a napětí stěny myokardu. U pacientů s HCM inhibice srdečního myozinu pomocí mavakamtenu normalizuje kontraktilitu, snižuje dynamickou obstrukci LVOT a zlepšuje plnicí tlaky srdce. Farmakodynamické účinky LVEF Ve studii EXPLORER-HCM byla průměrná hodnota (SD) klidové LVEF ve výchozím stavu 74 % (6) v obou léčebných ramenech, snížení průměrné absolutní změny LVEF od výchozího stavu bylo -4 % (95% CI: -5,3; -2,5) v rameni s mavakamtenem a 0 % (95% CI: -1,2; 1,0) v rameni s placebem během 30týdenní léčby. V 38. týdnu, 8 týdnů po přerušení podávaní mavakamtenu byla průměrná hodnota LVEF podobná hodnotě ve výchozím stavu v obou léčebných ramenech. Obstrukce LVOT Ve studii EXPLORER-HCM dosáhli pacienti do 4. týdne snížení průměrného klidového a provokovaného (Valsalvovým manévrem) gradientu v LVOT, které zůstalo zachováno po celou dobu 30 týdnů trvání studie. Ve 30. týdnu byla průměrná změna gradientu v LVOT v klidu a při Valsalvově manévru oproti výchozímu stavu -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg a -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg v rameni s mavakamtenem a -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg a -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg v rameni s placebem. V 38. týdnu, 8 týdnů po vysazení mavakamtenu byly průměrné hodnoty LVEF a gradientu v LVOT v obou léčebných ramenech podobné výchozím hodnotám. Elektrofyziologické vyšetření srdce U HCM může být interval QT přirozeně prodloužen v důsledku základního onemocnění, v souvislosti s komorovou stimulací nebo v souvislosti s léčivými přípravky, které mohou způsobit prodloužení QT a které se běžně používají u populace s HCM. Analýza expozice a odpovědi napříč všemi klinickými studiemi u pacientů s HCM prokázala při podávání mavakamtenu zkrácení QTcF intervalu v závislosti na koncentraci. Průměrná placebem korigovaná změna oproti výchozí hodnotě u pacientů s oHCM byla -8,7 ms (horní a dolní hranice 90% CI -6,7 ms a -10,8 ms) při mediánu Cmax v ustáleném stavu 452 ng/ml. Největší zkrácení vykazovali pacienti s vyššími výchozími QTcF intervaly. V souladu s neklinickými nálezy u osob s normálním srdcem byla v jedné klinické studii u zdravých osob trvalá expozice mavakamtenu v hladinách nad terapeutickým rozmezím, která vedla k výraznému snížení systolické funkce, spojena s prodloužením QTc (< 20 ms). Při srovnatelných (nebo vyšších) expozicích po jednorázových dávkách nebyly pozorovány žádné akutní změny QTc. Nálezy u osob se zdravým srdcem se přisuzují adaptační odpovědi na mechanické/funkční změny srdce (výrazný pokles mechanické funkce LK), ke kterým dochází v reakci na inhibici myozinu v srdci s normální fyziologií a kontraktilitou LK. Klinická účinnost a bezpečnost EXPLORER-HCM Účinnost mavakamtenu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, multicentrické mezinárodní studii fáze 3 s paralelními rameny, do které bylo zařazeno 251 dospělých pacientů s oHCM třídy NYHA II a III, LVEF ≥ 55 % a vrcholovým gradientem v LVOT ≥ 50 mmHg v klidu nebo po provokačním testu v době stanovení diagnózy oHCM a gradientem v LVOT ≥ 30 mmHg Valsalvově manévru ve screeningu. Většina pacientů dostávala základní léčbu HCM, celkem 96 % v rameni s mavakamtenem (betablokátory 76 %, blokátory kalciových kanálů 20 %) a 87 % v rameni s placebem (betablokátory 74 %, blokátory kalciových kanálů 13 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď počáteční dávky 5 mg mavakamtenu (123 pacientů) nebo odpovídajícího placeba (128 pacientů) jednou denně po dobu 30 týdnů. Dávka byla pravidelně upravována tak, aby se optimalizovala odpověď pacientů (pokles gradientu v LVOT při Valsalvově manévru) a udržovala LVEF ≥ 50 %, a také podle plazmatických koncentrací mavakamtenu. V rozmezí dávek 2,5 mg až 15 mg dostávalo celkem 60 pacientů 5 mg a 40 pacientů 10 mg. V průběhu studie mělo 7 pacientů užívajících mavakamten před návštěvou ve 30. týdnu LVEF < 50 %, 3 pacienti dočasně přerušili léčbu; u 2 pacientů byla léčba znovu zahájena ve stejné dávce a u 1 pacienta byla dávka snížena z 10 mg na 5 mg. Přidělení typu léčby bylo stratifikováno podle výchozí třídy NYHA (II nebo III), souběžné léčby betablokátory (ano nebo ne) a typu ergometru (chůze na pásu nebo bicyklový ergometr) použitého k hodnocení maximální spotřeby kyslíku (pVO2). Pacienti se základní duální léčbou betablokátorem a blokátorem kalciového kanálu nebo disopyramidem či ranolazinem byli ze studie vyloučeni. Vyloučeni byli také pacienti se známým infiltrativním nebo střádacím onemocněním způsobujícím srdeční hypertrofii, které napodobuje oHCM, jako je Fabryho choroba, amyloidóza nebo syndrom Noonanové s hypertrofií LK. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi mavakamtenem a placebem vyvážené. Průměrný věk byl 59 let, 54 % (mavakamten) vs. 65 % (placebo) byli muži, průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) byl 30 kg/m 2 , průměrná srdeční frekvence 63 tepů/min, průměrný krevní tlak 128/76 mmHg a 90 % tvořili běloši. Na začátku studie bylo přibližně 73 % randomizovaných osob ve třídě NYHA II a 27 % ve třídě NYHA III. Průměrná hodnota LVEF byla 74 % a průměrná hodnota LVOT při Valsalvově manévru byla 73 mmHg. 8 % pacientů mělo provedenu předchozí septální ablaci, 75 % užívalo betablokátory, 17 % blokátory kalciových kanálů, 14 % mělo v anamnéze fibrilaci síní a 23 % mělo implantabilní kardioverter-defibrilátor (23 %). Ve studii EXPLORER-HCM bylo 85 pacientů ve věku 65 let a starších, z nich 45 dostávalo mavakamten. Primárním cílovým ukazatelem byla změna ve 30. týdnu v zátěžové kapacitě měřené pomocí pVO2 a symptomy měřené pomocí funkční klasifikace NYHA, definované jako zlepšení pVO2 o ≥ 1,5 ml/kg/min a zlepšení třídy NYHA alespoň o 1 stupeň NEBO zlepšení pVO2 o ≥ 3,0 ml/kg/min a žádné zhoršení třídy NYHA. Primární a sekundární cílové parametry splnil ve 30. týdnu větší podíl pacientů léčených mavakamtenem v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Tabulka 4: Analýza primárních složených a sekundárních cílových parametrů ze studie EXPLORER-HCM Mavakamten n = 123 Placebo n = 128 Pacienti, kteří dosáhli primárního složeného cílového parametru ve30. týdnu, n (%) 45 (37 %) 22 (17 %) Rozdíl v léčbě (95% CI) 19,4 (8,67; 30,13) p-hodnota 0,0005 Mavakamten n = 123 Placebo n = 128 Změna oproti výchozí hodnotě vrcholového gradientu v LVOT po cvičení ve 30. týdnu, mmHg n = 123 n = 128 Průměr (SD) -47 (40) -10 (30) Rozdíl v léčbě* (95% CI) -35 (-43; -28) p-hodnota < 0,0001 Změna pVO2 z výchozí hodnoty do 30. týdne, ml/kg/min n = 123 n = 128 Průměr (SD) 1,4 (3) -0,05 (3) Rozdíl v léčbě* (95% CI) 1,4 (0,6; 2) p-hodnota < 0,0006 Pacienti se zlepšením třídy NYHA ≥ 1 ve 30. týdnu n = 123 n = 128 n, (%) 80 (65 %) 40 (31 %) Rozdíl v léčbě (95% CI) 34 (22; 45) p-hodnota < 0,0001 Změna skóre KCCQ-23 z výchozí hodnoty do 30. týdne CSS† n = 92 n = 88 Průměr (SD) 14 (14) 4 (14) Rozdíl v léčbě* (95% CI) 9 (5; 13) p-hodnota < 0,0001 Výchozí stav n = 99 n = 97 Průměr (SD) 71 (16) 71 (19) Změna subskóre HCMSQ SoB z výchozího stavu do 30. týdne‡ n = 85 n = 86 Průměr (SD) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4) Rozdíl v léčbě* (95% CI) -1,8 (-2,4; -1,2) p-hodnota < 0,0001 Výchozí stav n = 108 n = 109 Průměr (SD) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2) * Rozdíl průměru nejmenších čtverců † KCCQ-23 CSS = souhrnné klinické skóre v kansaském dotazníku-23 (KCCQ-23 - Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Souhrnné klinické skóre KCCQ-23 je odvozeno z celkového skóre příznaků (Total Symptom Score, TSS) a skóre fyzických omezení (Physical Limitation, PL) dotazníku KCCQ-23. Souhrnné klinické skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Významný účinek léčby na skóre KCCQ-23 CSS ve prospěch mavakamtenu byl poprvé pozorován v 6. týdnu a zůstal konzistentní až do 30. týdne. ‡ HCMSQ SoB = dotazník příznaků hypertrofické kardiomyopatie týkajících se dušnosti. Subskóre HCMSQ SoB určuje četnost a závažnost dušnosti. Subskóre HCMSQ SoB se pohybuje od 0 do 18, přičemž nižší skóre představuje menší dušnost. Významný účinek léčby zachycený v dotazníku HCMSQ SoB ve prospěch mavakamtenu byl poprvé pozorován ve 4. týdnu a zůstal konzistentní až do 30. týdne. Byl zkoumán vliv řady demografických charakteristik, charakteristik onemocnění ve výchozím stavu a léčivých přípravků současně podávaných ve výchozím stavu na výsledky. Výsledky primární analýzy konzistentně favorizovaly mavakamten ve všech analyzovaných podskupinách. VALOR-HCM Účinnost mavakamtenu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, 16týdenní placebem kontrolované studie fáze 3 u 112 pacientů se symptomatickou oHCM, kteří byli způsobilí k septální redukční terapii (SRT). Do studie byli zařazeni pacienti s těžce symptomatickou lékově refrakterní oHCM a NYHA třídy III/IV nebo třídy II s námahovou synkopou nebo presynkopou. Pacienti museli mít vrcholový gradient v LVOT ≥ 50 mmHg v klidu nebo při provokaci a LVEF ≥ 60 %. Pacienti museli být v posledních 12 měsících doporučeni k SRT nebo u nich muselo probíhat aktivní zvažování a plánovaní tohoto zákroku. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě mavakamtenem nebo placebem jednou denně. Dávka byla pravidelně upravována v rozmezí 2,5 mg až 15 mg, aby se optimalizovala odpověď pacienta. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi mavakamtenem a placebem vyvážené. Průměrný věk byl 60,3 let, 51 % byli muži, průměrný BMI byl 31 kg/m 2 , průměrná srdeční frekvence 64 tepů/min, průměrný krevní tlak 131/74 mmHg a 89 % bylo bělochů. Na začátku studie bylo přibližně 7 % randomizovaných osob ve třídě NYHA II a 92 % ve třídě NYHA III. 46 % pacientů užívalo betablokátory v monoterapii, 15 % pacientů užívalo blokátory kalciových kanálů v monoterapii, 33 % pacientů užívalo kombinaci betablokátorů a blokátorů kalciových kanálů a 20 % pacientů užívalo disopyramid samotný nebo v kombinaci s jinou léčbou. Ve studii VALOR-HCM bylo 45 pacientů ve věku 65 let a starších; z nich 24 dostávalo mavakamten. Ukázalo se, že mavakamten je lepší než placebo v plnění primárního složeného cílového parametru v 16. týdnu (viz tabulka 5). Primární složený cílový parametr byl kombinací rozhodnutí pacienta podstoupit SRT před 16. týdnem nebo v 16. týdnu nebo pacientů, kteří stále splňovali podmínky pro SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg a NYHA třídy III–IV nebo třídy II s námahovou synkopou nebo presynkopou) v 16. týdnu Účinky léčby mavakamtenem na obstrukci LVOT, funkční kapacitu, zdravotní stav a srdeční biomarkery byly hodnoceny pomocí změny od výchozího stavu do 16. týdne v gradientu v LVOT po zátěži, podílu pacientů se zlepšením třídy NYHA, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP a srdečního troponinu I. Ve studii VALOR-HCM prokázalo hierarchické testování sekundárních cílových parametrů účinnosti významné zlepšení ve skupině s mavakamtenem ve srovnání se skupinou s placebem (viz tabulka 5). Tabulka 5: Analýza primárních složených a sekundárních cílových parametrů ze studie VALOR-HCM Mavakamten n = 56 Placebo n = 56 Pacienti, kteří dosáhli primárního složeného cílového parametru v 16. týdnu, n (%) 10 (17,9) 43 (76,8) Rozdíl v léčbě (95% CI) 58,9 (44,0; 73,9) p-hodnota < 0,0001 Rozhodnutí pacienta podstoupit SRT 2 (3,6) 2 (3,6) Způsobilí k SRT dle kritérií v pokynech 8 (14,3) 39 (69,6) SRT status nehodnotitelný (dosazený při splnění primárního cílového parametru) 0 (0,0) 2 (3,6) Změna oproti výchozí hodnotě vrcholového gradientu v LVOT po zátěži v 16. týdnu, mmHg n = 55 n = 53 Průměr (SD) −39,1 (36,5) −1,8 (28,8) Rozdíl v léčbě* (95% CI) −37,2 (−48,1; −26,2) p-hodnota < 0,0001 Pacienti se zlepšením třídy NYHA ≥ 1 v 16. týdnu n = 55 n = 53 n, (%) 35 (62,5 %) 12 (21,4 %) Rozdíl v léčbě (95% CI) 41,1 (24,5 %; 57,7 %) p-hodnota < 0,0001 Změna skóre KCCQ-23 CSS z výchozí hodnoty do 16. týdne † n = 55 n = 53 Průměr (SD) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0) Rozdíl v léčbě* (95% CI) 9,5 (4,9; 14,0) p-hodnota < 0,0001 Výchozí stav n = 56 n = 56 Průměr (SD) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9) Mavakamten n = 56 Placebo n = 56 Změna NT-proBNP z výchozí hodnoty do 16. týdne n = 55 n = 53 ng/l poměr geometrického průměru 0,35 1,13 Poměr geometrického průměru mavakamten/placebo (95% CI) 0,33 (0,27; 0,42) p-hodnota < 0,0001 Změna srdečního troponinu I z výchozí hodnoty do 16. týdne n = 55 n = 53 ng/l poměr geometrického průměru 0,50 1,03 Poměr geometrického průměru mavakamten/placebo (95% CI) 0,53 (0,41; 0,70) p-hodnota < 0,0001 * Rozdíl průměru nejmenších čtverců. † KCCQ-23 CSS = souhrnné klinické skóre v kansaském dotazníku 23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Souhrnné klinické skóre (CSS) KCCQ-23 je odvozeno od celkového skóre příznaků (Total Symptom Score, TSS) a skóre fyzických omezení (Physical Limitations, PL) dotazníku KCCQ-23. Souhrnné klinické skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Ve studii VALOR-HCM ukázaly sekundární cílové parametry NT-proBNP v 16. týdnu (viz tabulka 5) trvalé snížení oproti výchozí hodnotě po léčbě mavakamtenem ve srovnání s placebem, které bylo podobné jako ve studii EXPLORER-HCM ve 30. týdnu. Exploratorní analýza indexu hmotnosti levé komory (LVMI) a indexu objemu levé síně (LAVI) ukázala snížení u pacientů léčených mavakamtenem ve srovnání s placebem ve studiích EXPLORER- HCM a VALOR-HCM. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem CAMZYOS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě HCM (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).