PHESGO 1200MG/600MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FY01 Mechanismus účinku Přípravek Phesgo obsahuje pertuzumab a trastuzumab zajišťující léčebný účinek tohoto léčivého přípravku a vorhyaluronidasu alfa, enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce látek obsažených v léčivu při subkutánním podání. Pertuzumab a trastuzumab jsou rekombinantní humanizované monoklonální protilátky IgG1 cílené na receptor typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Obě látky se váží na specifické subdomény HER2 a pomocí vzájemně se doplňujících mechanismů blokují signalizaci HER2: pertuzumab je specificky cílený na mimobuněčnou dimerizační doménu (subdoménu II) HER2, která blokuje na ligandech závislou heterodimerizaci HER2 s ostatními členy skupiny HER včetně receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), HER3 a HER4. V důsledku toho pertuzumab inhibuje na ligandech závislou intracelulární signalizaci dvěma hlavními signalizačními drahami: mitogenem aktivovanou proteinovou kinázou (MAP) a fosfoinositid-3- kinázou (PI3K). Inhibice těchto signálních drah může vést k zastavení buněčného růstu a apoptóze Trastuzumab se váže na subdoménu IV mimobuněčné domény bílkoviny HER2. Tím blokuje na ligandu nezávislou proliferaci zprostředkovanou HER2 a signály přežití nádorových buněk se zvýšenou expresí HER2 u člověka. Obě látky jsou navíc mediátory na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC). In vitro byla pertuzumabem i trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Klinická účinnost a bezpečnost Tato část uvádí klinickou zkušenost s pevnou dávkou kombinace pertuzumabu a trastuzumabu v přípravku Phesgo a s intravenózním pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem u pacientů s časným a metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2. Klinická zkušenost s přípravkem Phesgo u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu Klinická zkušenost s přípravkem Phesgo vychází z údajů z klinické studie fáze III (FEDERICA WO40324) a z klinické studie fáze II (PHRANCESCA MO40628) u pacientů s časným karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2. Zvýšená exprese HER2 byla stanovena centrální laboratoří a byla definována jako skóre 3+ při IHC nebo poměr amplifikace při ISH ≥ 2 v níže uvedené studii. FEDERICA (WO40324) FEDERICA byla otevřená, multicentrická, randomizovaná studie prováděná u 500 pacientů s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu, který byl operovatelný nebo lokálně pokročilý (včetně inflamatorního) s velikostí nádoru > 2 cm nebo s pozitivními uzlinami, s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou. Pacienti byli randomizováni k podání 8 cyklů neoadjuvantní chemoterapie se souběžným podáním 4 cyklů přípravku Phesgo nebo intravenózního pertuzumabu a trastuzumabu během cyklů 5 až 8. Zkoušející zvolili jednu ze dvou neoadjuvantních chemoterapií pro jednotlivé pacienty: 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m 2 ) a cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) každé 2 týdny a následně paklitaxel (80 mg/m 2 ) týdně po dobu 12 týdnů 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m 2 ) a cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) každé 3 týdny a následně 4 cykly docetaxelu (75 mg/m 2 v prvním cyklu a následně 100 mg/m 2 v dalších cyklech dle úsudku zkoušejícího) každé 3 týdny. Po operaci pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Phesgo nebo intravenózním pertuzumabem a trastuzumabem podle léčby před operací po dalších 14 cyklů do absolvování 18 cyklů anti-HER2 terapie. Pacienti zároveň absolvovali adjuvantní radioterapii a endokrinní léčbu podle místní praxe. V adjuvantním období byla povolena náhrada intravenózního trastuzumabu subkutánním trastuzumabem dle úsudku zkoušejícího. Anti-HER2 terapie byla podána každé 3 týdny podle tabulky 3. Tabulka 3: Dávkování a způsob podání přípravku Phesgo, intravenózního pertuzumabu, intravenózního trastuzumabu a subkutánního trastuzumabu Léčivý přípravek Podání Dávka nasycovací udržovací Phesgo subkutánní injekce 1 200 mg / 600 mg 600 mg / 600 mg pertuzumab intravenózní infuze 840 mg 420 mg trastuzumab intravenózní infuze 8 mg/kg 6 mg/kg trastuzumab subkutánní injekce 600 mg Cílem studie FEDERICA bylo prokázat noninferioritu pertuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough (minimální koncentraci) pertuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s intravenózním pertuzumabem v cyklu 7 (tj. před dávkou v cyklu 8) (primární cílový parametr). Klíčové sekundární cílové parametry v době primární analýzy zahrnovaly noninferioritu trastuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough (minimální koncentraci) trastuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s intravenózním trastuzumabem v cyklu 7, účinnost (lokálně stanovenou celkovou patologickou úplnou odpověď, tpCR) a bezpečnostní cílové parametry. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dlouhodobé bezpečnostní a klinické cílové parametry (iDFS a OS). Obě ramena byla demograficky dobře vyvážena a medián věku pacientů léčených ve studii byl 51 let. Většina pacientů měla onemocnění pozitivní na hormonální receptory (61,2 %), s pozitivními uzlinami (57,6 %) a byla bílé rasy (65,8 %). Údaje o noninferioritě expozic pertuzumabu a trastuzumabu v přípravku Phesgo jsou uvedeny v bodě 5.2. Bezpečnostní profil je uveden v bodě 4.8. Výsledky analýzy sekundárního cílového parametru tpCR (lokální stanovení) definovaného jako nepřítomnost invazivního onemocnění v prsu a axile (ypT0/is, ypN0) uvádí tabulka 4. Tabulka 4 uvádí také výsledky konečné analýzy iDFS a OS s klinickou uzávěrkou ke dni 2. června 2023 a mediánem následného sledování 51 měsíců. Tabulka 4: Souhrn účinnosti Phesgo (n = 248) Intravenózní pertuzumab + trastuzumab(n = 252) Celková patologická úplná odpověď (tpCR) n 248 252 tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %) 95 % CI 1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64) Přežití bez známek invazivního onemocnění(iDFS) n 234 239 Pacienti s příhodou (%) 26 (11,1 %) 23 (9,6 %) Nestratifikovaný poměr rizik (95% CI) 1,13 (0,64; 1,97) Celkové přežití (OS) n 248 252 Pacienti s příhodou (%) 14 (5,6 %) 12 (4,8 %) Poměr rizik 2 (95% CI) 1,26 (0,58; 2,72) 1 Interval spolehlivosti pro binomické rozdělení pro jeden vzorek stanovený podle Cloppera a Pearsona. 2 Analýza stratifikovaná podle centrálního statusu hormonálních receptorů, klinického stadia a typu chemoterapie. PHRANCESCA (MO40628) Studie MO40628 zkoumala bezpečnost převedení z intravenózního pertuzumabu a trastuzumabu na subkutánní přípravek Phesgo a naopak (viz bod 4.8 ) s primárním cílem posoudit preference pacientů pro intravenózní nebo subkutánní formu podání: 85 % pacientů preferovalo subkutánní podání, zatímco 13,8 % upřednostňovalo intravenózní podání a 1,2 % nemělo žádné preference. Do této dvouramenné zkřížené studie bylo zahrnuto celkem 160 pacientů: 80 pacientů bylo randomizováno do ramene A (3 cykly intravenózního pertuzumabu a trastuzumabu následované 3 cykly přípravku Phesgo) a 80 pacientů bylo randomizováno do ramene B (3 cykly přípravku Phesgo následované 3 cykly intravenózního pertuzumabu a trastuzumabu). V rámci primární analýzy byl medián expozice adjuvantnímu pertuzumabu a trastuzumabu (intravenózní i subkutánní podání) 11 cyklů (rozmezí: 6 až 15). Klinická zkušenost s intravenózním pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem u HER2-pozitivního karcinomu prsu Klinická zkušenost s intravenózním pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem vychází z údajů ze dvou randomizovaných neoadjuvantních studií fáze II u časného karcinomu prsu (jedna kontrolovaná), nerandomizované neoadjuvantní studie fáze II, randomizované studie fáze III s adjuvantní léčbou a randomizované studie fáze III a jednoramenné studie fáze II u metastazujícího karcinomu prsu. Zvýšená exprese HER2 byla stanovena centrální laboratoří a byla definována jako skóre 3+ při IHC nebo poměr amplifikace při ISH ≥ 2 v níže uvedených studiích. Časný karcinom prsu Neoadjuvantní léčba Lokálně pokročilé a inflamatorní karcinomy prsu jsou z hlediska neoadjuvantní léčby považovány za vysoce rizikové bez ohledu na stav hormonálních receptorů. U časného karcinomu prsu je třeba při hodnocení rizik zvážit velikost nádoru, stupeň, stav hormonálních receptorů a metastázy v mízních uzlinách. Indikace neoadjuvantní léčby karcinomu prsu je podložena důkazy o zlepšení míry patologické úplné odpovědi a trendem k delšímu přežití bez známek onemocnění (DFS), které ale neznamenají ani neměří přesně přínos z hlediska dlouhodobých výsledků, jako je celkové přežití (OS) nebo přežití bez známek onemocnění. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE je multicentrická, multinárodní, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze II s pertuzumabem, která byla provedena se 417 dospělými pacientkami s nově zjištěným, časným, inflamatorním nebo lokálně pokročilým HER2-pozitivním karcinomem prsu (T2-4d; průměr primárního nádoru > 2 cm) bez předchozí léčby trastuzumabem, chemoterapií nebo radioterapií. Do studie nebyly zařazeny pacientky s metastázami, oboustranným karcinomem prsu, klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4 ) nebo ejekční frakcí levé srdeční komory < 55 %. Většina pacientek byla mladší 65 let. Pacientky byly randomizovány ke 4 cyklům předoperační léčby jedním z následujících neoadjuvantních režimů: trastuzumab plus docetaxel pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel pertuzumab plus trastuzumab pertuzumab plus docetaxel. Randomizace byla stratifikována podle typu karcinomu prsu (operovatelný, lokálně pokročilý nebo inflamatorní) a pozitivity na estrogenní receptory (ER) nebo na progesteronové receptory (PgR). Pertuzumab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 840 mg, po které následovala dávka 420 mg každé tři týdny. Trastuzumab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 8 mg/kg, po které následovala dávka 6 mg/kg každé tři týdny. Docetaxel byl podáván intravenózně v počáteční dávce 75 mg/m 2 , po které následovala dávka 75 mg/m 2 nebo 100 mg/m 2 (při snášenlivosti) každé tři týdny. Po operaci byly všem pacientkám podány 3 cykly 5-fluorouracilu (600 mg/m 2 ), epirubicinu (90 mg/m 2 ), cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) (FEC) intravenózně každé tři týdny a trastuzumab podaný intravenózně každé tři týdny do absolvování jednoroční léčby. Pacientkám, které před operací dostávaly pouze pertuzumab plus trastuzumab, byly následně po operaci podány FEC i docetaxel. Primárním cílovým parametrem ve studii byla míra patologické úplné odpovědi (pCR) v prsu (ypT0/is). Sekundárními cílovými parametry byla míra klinické odpovědi, míra operací k zachování prsu (pouze nádory T2–3), přežití bez známek onemocnění (DFS) a přežití bez progrese (PFS). Dodatečné výzkumné hodnocení míry pCR zahrnovalo stav mízních uzlin (ypT0/isN0 a ypT0N0). Demografické charakteristiky byly dobře vyvážené: medián věku byl 49 až 50 let, většina pacientek byla bílé rasy (71 %) a všechny byly ženy. Celkem 7 % pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu, 32 % pacientek mělo lokálně pokročilý karcinom prsu a 61 % pacientek mělo operovatelný karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek v každé léčebné skupině měla onemocnění pozitivní na hormonální receptory (definované jako ER a/nebo PgR pozitivní). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5. U pacientek léčených pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem došlo ke statisticky významnému zlepšení míry pCR (ypT0/is) ve srovnání s pacientkami léčenými trastuzumabem a docetaxelem (45,8 % vs. 29 %; p = 0,0141). Zjištěné výsledky byly podobné bez ohledu na definici pCR. Rozdíl v míře pCR se pravděpodobně promítne do klinicky smysluplného rozdílu v dlouhodobé účinnosti; tomu napovídá i pozitivní vývoj doby do progrese (poměr rizik [HR] = 0,69; 95% interval spolehlivosti 0,34;1,40) a přežití bez známek onemocnění (HR = 0,60; 95% interval spolehlivosti 0,28;1,27). Míry pCR a přínos pertuzumabu (pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel ve srovnání s trastuzumabem a docetaxelem) byly nižší v podskupině pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory (6% rozdíl v pCR v prsu) než v podskupině pacientek s nádory negativními na hormonální receptory (26,4% rozdíl v pCR v prsu). Pacientky s operovatelným vs. lokálně pokročilým onemocněním měly podobné míry pCR. Zastoupení pacientek s inflamatorním karcinomem prsu bylo příliš nízké k jednoznačným závěrům, míra pCR ale byla vyšší u pacientek léčených pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze II, která byla provedena se 225 dospělými pacientkami s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, operovatelným nebo inflamatorním karcinomem prsu (T2-4d; průměr primárního nádoru > 2 cm) bez předchozí léčby trastuzumabem, chemoterapií nebo radioterapií. Do studie nebyly zařazeny pacientky s metastázami, oboustranným karcinomem prsu, klinicky důležitými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4 ) nebo ejekční frakcí levé srdeční komory < 55 %. Většina pacientek byla mladší 65 let. Pacientky byly randomizovány k předoperační léčbě jedním ze tří neoadjuvantních režimů: 3 cykly FEC, následně 3 cykly docetaxelu, vše podávané souběžně s pertuzumabem a trastuzumabem 3 cykly samotného FEC, následně 3 cykly docetaxelu podávaného souběžně s trastuzumabem a pertuzumabem 6 cyklů TCH v kombinaci s pertuzumabem. Randomizace byla stratifikována podle typu karcinomu prsu (operovatelný, lokálně pokročilý nebo inflamatorní) a pozitivity ER a/nebo PgR. Pertuzumab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 840 mg, po které následovala dávka 420 mg každé tři týdny. Trastuzumab byl podáván intravenózně v počáteční dávce 8 mg/kg, po které následovala dávka 6 mg/kg každé tři týdny. Režim FEC (5-fluorouracil [500 mg/m 2 ], epirubicin [100 mg/m 2 ], cyklofosfamid [600 mg/m 2 ]) byl podáván intravenózně každé tři týdny po dobu 3 cyklů. Docetaxel byl podáván v počáteční dávce 75 mg/m 2 intravenózní infuzí každé tři týdny s možností zvýšení dávky na 100 mg/m 2 dle úsudku zkoušejícího, byla-li počáteční dávka dobře snášena. Ve skupině léčené pertuzumabem v kombinaci s režimem TCH byl docetaxel podáván intravenózně v dávce 75 mg/m 2 (zvýšení dávky nebylo povoleno) a karboplatina (AUC 6) byla podávána intravenózně každé tři týdny. Po operaci dostávaly všechny pacientky trastuzumab do absolvování jednoroční léčby. Primárním cílovým parametrem studie byla kardiální bezpečnost v neoadjuvantní části studie. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byla míra pCR v prsu (ypT0/is), přežití bez známek onemocnění (DFS), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Demografické charakteristiky byly mezi rameny dobře vyvážené: medián věku byl 49 až 50 let, většina pacientek byla bílé rasy (77 %) a všechny byly ženy. Celkem 6 % pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu, 25 % pacientek mělo lokálně pokročilý karcinom prsu a 69 % pacientek mělo operovatelný karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek v každé léčebné skupině měla ER pozitivní a/nebo PgR pozitivní onemocnění. Ve všech třech léčebných ramenech byly zjištěny vysoké míry pCR ve srovnání s daty publikovanými pro podobné režimy bez pertuzumabu (viz tabulka 5). Zjištěné výsledky byly podobné bez ohledu na definici pCR. Míry pCR byly nižší v podskupině pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory (rozmezí 46,2 % až 50 %) než v podskupině pacientek s nádory negativními na hormonální receptory (rozmezí 65 % až 83,8 %). Pacientky s operovatelným a lokálně pokročilým onemocněním měly podobné míry pCR. Zastoupení pacientek s inflamatorním karcinomem prsu bylo příliš nízké k jednoznačným závěrům. Tabulka 5: Přehled účinnosti ve studiích NEOSPHERE (WO20697) a TRYPHAENA (BO22280) (populace intent-to-treat, ITT) NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Parametr trastuzuma b + docetaxeln = 107 pertuzumab+trastuzuma b + docetaxeln = 107 pertuzumab+trastuzuma bn = 107 pertuzumab+ docetaxeln = 96 pertuzumab + trastuzumab+FEC →pertuzumab+trastuzumab+ docetaxel n = 73 FEC →pertuzumab+trastuzumab+ docetaxeln = 75 pertuzuma b+ TCHn = 77 míra pCR v prsu (ypT0/is) n (%)[95% CI] 1 31 (29 %)[20,6; 38,5] 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] 23 (24 %)[15,8; 33,7] 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] 51 (66,2 %)[54,6; 76,6] Rozdílv mírách pCR 2 [95% CI] 3 +16,8 %[3,5; 30,1] -12,2 %[-23,8; -0,5] -21,8 %[-35,1; -8,5] NA NA NA hodnota p (se Simesovou korekcí pro test CMH) 4 0,0141(vs. trastuzumab+ docetaxel) 0,0198(vs. trastuzumab+ docetaxel) 0,0030(vs. pertuzumab + trastuzumab + docetaxel) NA NA NA míra pCR v prsua mízní uzlině (ypT0/is N 0)n (%) [95% CI] 23 (21,5 %)[14,1; 30,5] 42 (39,3 %)[30,3; 49,2] 12 (11,2 %)[5,9; 18,8] 17 (17,7 %)[10,7; 26,8] 41 (56,2 %)[44,1; 67,8] 41 (54,7 %)[42,7; 66,2] 49 (63,6 %)[51,9; 74,3] ypT0 N0 n (%) [95% CI] 13 (12,1 %)[6,6; 19,9] 35 (32,7 %)[24; 42,5] 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] 13 (13,2 %)[7,4; 22] 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] 40 (51,9 %)[40,3; 63,5] klinickáodpověď 5 79 (79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %) FEC – 5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid; TCH – docetaxel, karboplatina a trastuzumab; CMH – podle Cochrana a Mantel-Haenszela. 95% CI pro binomické rozdělení pro jeden vzorek stanovený podle Cloppera a Pearsona. Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel a pertuzumab + trastuzumab ve srovnání s trastuzumabem + docetaxelem; pertuzumab + docetaxel ve srovnání s pertuzumabem + trastuzumabem + docetaxelem. Přibližný 95% interval spolehlivosti pro rozdíl dvou měr odpovědí metodou podle Haucka a Andersona. Hodnota p stanovená podle Cochrana a Mantel-Haenszela se Simesovou korekcí o multiplicitu. Klinická odpověď představuje pacienty s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR během neoadjuvantního období (v primárním prsním nádoru). BERENICE (WO29217) BERENICE je nerandomizovaná, otevřená, multicentrická, multinárodní studie fáze II prováděná se 401 pacientem s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným HER2-pozitivním karcinomem prsu (s průměrem primárního nádoru > 2cm nebo s pozitivními mízními uzlinami). Studie BERENICE zahrnovala dvě paralelní skupiny pacientů. Pacienti vhodní k neoadjuvantní léčbě trastuzumabem plus chemoterapií na bázi antracyklinu a taxanu byli před operací rozděleni do dvou kohort s následujícími režimy: kohorta A – 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu každé dva týdny v dose-dense režimu, následně 4 cykly pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem kohorta B – 4 cykly FEC, následně 4 cykly pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Po operaci dostávali všichni pacienti pertuzumab a trastuzumab podávané intravenózně každé 3 týdny do absolvování jednoroční léčby. Primárním cílovým parametrem studie BERENICE byla kardiální bezpečnost v neoadjuvantní části studie. Primární cílový parametr kardiální bezpečnosti, tj. výskyt dysfunkce levé srdeční komory třídy III/IV podle klasifikace NYHA a poklesu ejekční frakce levé komory, byl v souladu s předchozími údaji z neoadjuvantní léčby (viz body 4.4 a 4.8 ). Adjuvantní léčba Při adjuvantní léčbě jsou na základě údajů ze studie APHINITY pacienti s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence definováni jako pacienti s pozitivními mízními uzlinami nebo negativní na hormonální receptory. APHINITY (BO25126) APHINITY je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III prováděná se 4 804 pacienty s časným HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po odstranění primárního nádoru před randomizací. Pacienti byli následně randomizováni do ramena s pertuzumabem nebo placebem podávanými v kombinaci s adjuvantním trastuzumabem a chemoterapií. Zkoušející lékaři zvolili pro každého pacienta jeden z následujících antracyklinových nebo neantracyklinových chemoterapeutických režimů: 3 nebo 4 cykly FEC nebo 5-fluorouracilu, doxorubicinu a cyklofosfamidu (FAC), následně 3 nebo 4 cykly docetaxelu nebo 12 cyklů paklitaxelu jednou týdně 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (AC) nebo epirubicinu a cyklofosfamidu (EC), následně 3 nebo 4 cykly docetaxelu nebo 12 cyklů paklitaxelu jednou týdně 6 cyklů docetaxelu v kombinaci s karboplatinou. Pertuzumab a trastuzumab byly podávány intravenózně (viz bod 4.2 ) každé 3 týdny ode dne 1 prvního cyklu obsahujícího taxan po celkovou dobu 52 týdnů (až 18 cyklů) nebo do rekurence, zrušení souhlasu nebo nepřijatelné toxicity. Byly podávány standardní dávky 5-fluorouracilu, epirubicinu, doxorubicinu, cyklofosfamidu, docetaxelu, paklitaxelu a karboplatiny. Po absolvování chemoterapie pacienti pokračovali radioterapií a/nebo hormonální terapií podle místního klinického standardu. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez známek invazivního onemocnění (invasive disease-free survival, IDFS) definované jako doba od randomizace do prvního výskytu ipsilaterální lokální nebo regionální rekurence invazivního karcinomu prsu, vzdálená rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundárními cílovými parametry byly IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než karcinom prsu, celkové přežití (OS), přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS), doba do rekurence (recurrence-free interval, RFI) a doba do vzdálené rekurence (distant recurrence-free interval, DRFI). Demograficky byla obě léčebná ramena dobře vyvážena. Medián věku byl 51 roku a více než 99 % pacientů byly ženy. Většina pacientů měla onemocnění s pozitivními uzlinami (63 %) a/nebo pozitivní na hormonální receptory (64 %) a byla bílé rasy (71 %). Při mediánu následného sledování 45,4 měsíce studie APHINITY prokázala 19% (HR = 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,66; 1,00; hodnota p = 0,0446) snížení rizika rekurence nebo smrti u pacientů randomizovaných do ramene s pertuzumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem. Tabulka 6 a obrázek 1 shrnují výsledky účinnosti ze studie APHINITY. Tabulka 6: Celková účinnost: populace s léčebným úmyslem (intent-to-treat) pertuzumab + trastuzumab + chemoterapien = 2 400 placebo + trastuzumab + chemoterapien = 2 404 Primární cílový parametr Přežití bez známek invazivního onemocnění (IDFS) Počet (%) pacientů s příhodou 171 (7,1 %) 210 (8,7 %) HR [95% CI] 0,81 [0,66; 1,00] Hodnota p (log-rank test, stratifikace 1 ) 0,0446 3 roky bez příhody 2 [95% CI] 94,1 [93,1; 95] 93,2 [92,2; 94,3] Sekundární cílové parametry 1 IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než karcinom prsu Počet (%) pacientů s příhodou 189 (7,9 %) 230 (9,6 %) HR [95% CI] 0,82 [0,68; 0,99] Hodnota p (log-rank test, stratifikace 1 ) 0,0430 3 roky bez příhody 2 [95% CI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Přežití bez známek onemocnění (DFS) Počet (%) pacientů s příhodou 192 (8 %) 236 (9,8 %) HR [95% CI] 0,81 [0,67; 0,98] Hodnota p (log-rank test, stratifikace 1 ) 0,0327 3 roky bez příhody 2 [95% CI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Celkové přežití (OS) 3 Počet (%) pacientů s příhodou 80 (3,3 %) 89 (3,7 %) HR [95% CI] 0,89 [0,66; 1,21] Hodnota p (log-rank test, stratifikace 1 ) 0,4673 3 roky bez příhody 2 [95% CI] 97,7 [97; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3] Seznam zkratek (tabulka 6): HR – poměr rizik; CI – interval spolehlivosti. Všechny analýzy byly stratifikovány podle stavu uzlin, verze protokolu, centrálního stavu hormonálních receptorů a režimu adjuvantní chemoterapie. Zastoupení pacientů bez příhod během 3 let odvozené z Kaplanových-Meierových odhadů. Údaje z první interim analýzy. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek invazivního onemocnění IDFS – přežití bez známek invazivního onemocnění; CI – interval spolehlivosti; Pla – placebo; Ptz – pertuzumab; T – trastuzumab. Odhadované IDFS po 4 letech bylo 92,3 % ve skupině s pertuzumabem ve srovnání s 90,6 % ve skupině s placebem. Medián následného sledování v době odhadu byl 45,4 měsíce. Výsledky podskupinové analýzy V době primární analýzy byly přínosy pertuzumabu zřetelnější v podskupinách pacientů s vysokým rizikem rekurence: pacienti s karcinomem s pozitivními lymfatickými uzlinami nebo negativními na hormonální receptory (viz tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti v podskupinách podle stavu mízních uzlin a stavu hormonálních receptorů 1 Populace Počet příhod IDFS / celkový n (%) Nestratifikovaný poměr rizik (HR) (95% CI) pertuzumab + trastuzumab + chemoterapie placebo + trastuzumab + chemoterapie Stav lymfatických uzlin pozitivní 139/1 503 181/1 502 0,77 (9,2 %) (12,1 %) (0,62; 0,96) negativní 32/897 29/902 1,13 (3,6 %) (3,2 %) (0,68; 1,86) Stav hormonálních receptorů negativní 71/864 91/858 0,76 (8,2 %) (10,6 %) (0,56; 1,04) pozitivní 100/1 536 119/1 546 0,86 (6,5 %) (7,7 %) (0,66; 1,13) 1 Analýzy pro předem specifikované podskupiny bez korekce o multiplicity; výsledky jsou proto považovány za deskriptivní. Odhady IDFS v podskupině s pozitivními uzlinami byly 92 % vs. 90,2 % po 3 letech a 89,9 % vs. 86,7 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS v podskupině s negativními uzlinami byly 97,5 % vs. 98,4 % po 3 letech a 96,2% vs. 96,7% po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS v podskupině negativní na hormonální receptory byly 92,8 % vs. 91,2 % po 3 letech a 91 % vs. 88,7 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS v podskupině pozitivní na hormonální receptory byly 94,8 % vs. 94,4 % po 3 letech a 93 % vs. 91,6 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Parametry hlášené pacientem (PRO) Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení celkového zdravotního stavu, role a fyzických funkcí a příznaků léčby prováděné pacientem pomocí dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-BR23. V analýzách parametrů hlášených pacientem se za klinicky smysluplný považoval rozdíl 10 bodů. Fyzické funkce, celkový zdravotní stav a skóre průjmu pacienta vykazovaly klinicky smysluplnou změnu během chemoterapie v obou léčebných ramenech. Střední pokles oproti výchozí hodnotě v době hodnocení byl pro fyzické funkce -10,7 (95% CI -11,4; -10) v ramenu s pertuzumabem a -10,6 (95% CI -11,4; -9,9) v ramenu s placebem; pro celkový zdravotní stav -11,2 (95% CI -12,2; -10,2) v ramenu s pertuzumabem a -10,2 (95% CI -11,1; -9,2) v ramenu s placebem. Změna příznaků průjmu se zvýšila na +22,3 (95% CI 21; 23,6) v ramenu s pertuzumabem vs. +9,2 (95% CI 8,2; 10,2) v ramenu s placebem. Poté se během cílené léčby skóre fyzických funkcí a celkového zdravotního stavu v obou ramenech vrátila na výchozí hodnoty. Příznaky průjmu se vrátily na výchozí hodnotu po HER2 terapii v ramenu s pertuzumabem. Přidání pertuzumabu k trastuzumabu plus chemoterapii nemělo vliv na celkovou roli pacientů během studie. Metastazující karcinom prsu Pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem CLEOPATRA (WO20698) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III provedená s 808 pacienty s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu. Pacienti s klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory nebyli zařazeni (viz bod 4.4 ). Ze studie byli vyloučeni pacienti s mozkovými metastázami, údaje o účinku pertuzumabu na mozkové metastázy proto nejsou k dispozici. U pacientů s neresekovatelným lokálně rekurentním onemocněním jsou k dispozici velmi omezené údaje. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě placebem + trastuzumabem + docetaxelem nebo pertuzumabem + trastuzumabem + docetaxelem. Pertuzumab a trastuzumab byly podávány ve standardních dávkách v třítýdenním režimu. Pacienti byli léčeni pertuzumabem a trastuzumabem do progrese nemoci, zrušení souhlasu nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván intravenózní infuzí v počáteční dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny nejméně 6 cyklů. Při dobré snášenlivosti počáteční dávky mohl zkoušející dávku docetaxelu zvýšit na 100 mg/m 2 . Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla nezávisle hodnocená doba do progrese (PFS) definovaná jako doba od randomizace do progrese onemocnění nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), pokud k úmrtí došlo do 18 týdnů od posledního hodnocení nádoru. Sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo celkové přežití (OS), zkoušejícím hodnocená doba do progrese (PFS), míra objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi a doba do progrese příznaků podle dotazníků kvality života FACT-B. Přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině měla onemocnění pozitivní na hormonální receptory, definované jako pozitivita na ER a/nebo pozitivita na PgR, a přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině absolvovala předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu. Většina pacientů absolvovala předchozí léčbu antracyklinem a 11 % všech pacientů absolvovalo předchozí léčbu trastuzumabem. Celkem 43 % pacientů v obou léčebných skupinách absolvovalo předchozí radioterapii. Medián ejekční frakce levé srdeční komory byl 65 % (rozmezí 50 % až 88 %) v obou skupinách. Tabulka 8 uvádí výsledky účinnosti ze studie CLEOPATRA. Ve skupině s pertuzumabem bylo dosaženo statisticky významného zlepšení nezávisle hodnoceného přežití bez progrese ve srovnání se skupinou s placebem. Výsledky pro zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese byly podobné výsledkům pro nezávisle hodnocené přežití bez progrese. Tabulka 8: Výsledky účinnosti ze studie CLEOPATRA Parametr placebo + trastuzumab+ docetaxel n = 406 pertuzumab + trastuzumab + docetaxeln = 402 poměr rizik(HR)(95% interval spolehlivosti) hodnota p Přežití bez progrese (nezávisle hodnocená) – primární cílový parametr * 242 (59 %)12,4 191 (47,5 %)18,5 0,62[0,51; 0,75] Počet pacientů s příhodou Medián (měsíce) < 0,0001 Celkové přežití –sekundární cílový parametr ** 221 (54,4 %)40,8 168 (41,8 %)56,5 0,68[0,56; 0,84] Počet pacientů s příhodou Medián (měsíce) 0,0002 Výskyt objektivní odpovědi (ORR) ^ – sekundární cílový parametr Počet pacientů s měřitelným 336 343 rozdíl ORR: 0,0011 onemocněním 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) 10,8 % Počet pacientů s odpovědí *** [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] [4,2; 17,5] 95% interval spolehlivosti pro ORR 14 (4,2 %) 19 (5,5 %) Úplná odpověď (CR) 219 (65,2 %) 256 (74,6 %) Částečná odpověď (PR) 70 (20,8 %) 50 (14,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 28 (8,3 %) 13 (3,8 %) Progrese onemocnění (PD) Trvání odpovědi †^ n = 233 275 Medián (týdny) 54,1 87,6 95% interval spolehlivosti pro [46; 64] [71; 106] medián * Primární analýza doby do progrese, uzávěrka ke 13. květnu 2011. ** Konečná analýza celkového přežití řízená příhodami, uzávěrka k 11. únoru 2014. *** Pacienti s nejlepší celkovou odpovědí hodnocenou jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď podle kritérií RECIST. † Hodnoceno u pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (úplná nebo částečná odpověď). ^ Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi na základě nezávislého hodnocení nádoru. Byly pozorovány podobné výsledky pro předem stanovené podskupiny zahrnující podskupiny stratifikované podle geografického regionu a předchozí adjuvantní / neoadjuvantní léčby nebo de novo metastazujícího karcinomu prsu (viz obrázek 2). Podle výzkumné post hoc analýzy byl poměr rizik pro nezávisle hodnocené přežití bez progrese 0,62 (95% interval spolehlivosti 0,35; 1,07) pro pacienty předléčené trastuzumabem (n = 88) ve srovnání s 0,60 (95% interval spolehlivosti 0,43; 0,83) pro pacienty po předchozí léčbě bez trastuzumabu (n = 288). Obrázek 2: Nezávisle hodnocené přežití bez progrese podle podskupin pacientů Konečná analýza celkového přežití řízená příhodami byla provedena po úmrtí 389 pacientů (221 ve skupině léčené placebem a 168 ve skupině léčené pertuzumabem). Statisticky významné prodloužení celkového přežití ve skupině s pertuzumabem zjištěné při předchozí interim analýze celkového přežití (provedené jeden rok po primární analýze) zůstalo zachováno (HR = 0,68; p = 0,0002, log-rank test). Medián doby do úmrtí byl 40,8 měsíce ve skupině s placebem a 56,5 měsíce ve skupině s pertuzumabem (viz tabulka 8, obrázek 3). Popisná analýza celkového přežití provedená na konci studie po úmrtí 515 pacientů (280 ve skupině s placebem a 235 ve skupině s pertuzumabem) prokázala, že statisticky významný přínos pro celkové přežití ve prospěch skupiny s pertuzumabem přetrvával i při mediánu sledování 99 měsíců (HR = 0,69; p < 0,0001 v log-rank testu; medián doby do úmrtí byl 40,8 měsíce pro placebo vs. 57,1 měsíce pro pertuzumab). Přelomové odhady přežití po 8 letech byly 37 % ve skupině s pertuzumabem ve srovnání s 23% ve skupině s placebem. Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití řízeného příhodami T – trastuzumab; D – docetaxel. Kvalita života související se zdravím měřená pomocí skóre PFB FACT-G TOI-PFB se v obou léčebných ramenech statisticky významně nelišila. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Phesgo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).