PYLERA 140MG/125MG/125MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace k eradikaci Helicobacter pylori ATC kód: A02BD08 Přípravek Pylera je fixní trojkombinace ve formě tobolky obsahující kalium-citrát bismutitý, metronidazol a tetracyklin-hydrochlorid pro eradikaci H. pylori v kombinaci s omeprazolem (čtyřnásobná terapie). Mechanismus účinku Bismut Přesný účinek bismutu v léčbě infekcí vyvolaných H. pylori není dosud znám. Pravděpodobně souvisí s přímou toxicitou pro funkci membrán, inhibicí syntézy proteinů a buněčné stěny, inhibicí aktivity enzymu ureázy, prevencí cytoadherence, syntézy ATP a nespecifickou kompetitivní interferencí s transportem železa. Metronidazol Antimikrobiální mechanismus účinku metronidazolu je závislý na redukci jeho nitroskupiny nitroreduktázou a jinými reduktázami na nitro anion-radikály. Tyto radikály poškozují DNA bakterií, což nakonec vede k buněčné smrti. Tetracyklin Tetracyklin se specificky váže na 30S podjednotku ribozomu a brání přístupu tRNA na mRNA- ribozomový komplex, a tím interferuje s proteosyntézou. Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou Bismut Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou citronanu bismutitého nebyl stanoven. Metronidazol Účinnost závisí hlavně na poměru Cmax (maximální sérové koncentrace) a MIC (minimální inhibiční koncentrace) patogenu a na poměru AUC (plochy pod křivkou) a MIC patogenu, v tomto pořadí. Tetracyklin Účinnost závisí hlavně na poměru AUC (plochy pod křivkou) a MIC patogenu. Mechanismus (mechanismy) rezistence Bismut Bylo prokázáno, že rezistence k bismutu u gramnegativních bakterií je závislá na železu a jeho vychytávání. Rezistence vůči inhibičnímu účinku bismutu je nepřímo úměrná koncentraci železa a vysoce závislá na mechanismech transportu železa. Metronidazol Rezistence u Helicobacter pylori souvisí s mutacemi genu kódujícího NADPH nitroreduktázu. Tyto mutace brání redukci nitroskupiny metronidazolu nitroreduktázou. Tetracyklin Tři hlavní mechanismy rezistence, které byly popsány, jsou: snížená akumulace tetracyklinu v důsledku buď sníženého vstupu antibiotika nebo získání energeticky závislé efluxní cesty, snížený přístup tetracyklinu k ribozomu následkem přítomnosti proteinů chránících ribozomy, enzymatická inaktivace tetracyklinů. Existuje úplná zkřížená rezistence mezi metronidazolem a jinými imidazoly a mezi tetracyklinem a jinými tetracykliny. Hraniční hodnoty (breakpoints) Bismut Druhově specifické hraniční hodnoty pro bismut a H. pylori nebyly Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) stanoveny. Metronidazol Testování metronidazolu se provádí za použití standardní diluční metody. Pro metronidazol u citlivých Druh Citlivý Rezistentní Helicobacter pylori ≤ 4,0 mg/l > 4,0 mg/l a rezistentních mikroorganismů byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace: Hraniční hodnoty podle EUCAST: * především na základě sérové farmakokinetiky Tetracyklin Druhově specifické hraniční hodnoty pro tetracyklin a H. pylori nebyly výborem EUCAST stanoveny. Nicméně je pro tetracyklin a H. pylori používána hraniční hodnota rezistence 4 mg/l. Prevalence získané rezistence Prevalence rezistence u Helicobacter pylori se mění podle geografické polohy a v čase. Proto jsou žádoucí lokální informace o rezistenci, zejména za účelem zajistit adekvátní léčbu závažných infekcí. Pokud situace ohledně lokální rezistence zpochybňuje účinnost přípravku Pylera, je třeba poradit se o léčbě s odborníkem. Mikrobiologická diagnostika s průkazem mikroorganismu a jeho citlivosti na léčivé látky přípravku Pylera má být provedena zejména v případech závažné infekce nebo neúspěšné léčby. V současné době se předpokládá, že míra rezistence Helicobacter pylori vůči tetracyklinu je méně než 5 %, zatímco míra rezistence vůči metronidazolu se pohybuje přibližně mezi 30 % a 50 %. Klinické údaje ukazují mírné snížení míry eradikace H. pylori po léčbě přípravkem Pylera u pacientů s kmeny rezistentními k metronidazolu. Klinická účinnost a bezpečnost Byly provedeny dvě komparativní studie, jedna v Evropě (pivotní) a jedna v USA (podpůrná), srovnávající přípravek Pylera v kombinaci s léčbou omeprazolem po dobu 10 dnů se standardním léčebným režimem sestávajícím z omeprazolu, amoxicilinu a klaritromycinu (OAC) po dobu 7 a 10 dnů, v tomto pořadí. Obě studie byly randomizované, otevřené, non-inferioritní studie s paralelními skupinami a aktivním komparátorem a byli do nich zařazeni pacienti s prokázanou infekcí H. pylori. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce. V obou studiích bylo procento pacientů dodržujících léčbu (compliance) v obou léčebných skupinách vyšší než 95 %. Za účelem vyhodnotit vliv rezistence na antibiotika byly odebrány biopsie pro kultivaci a byla testována rezistence bakteriálních kmenů na klaritromycin a metronidazol. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) definující citlivost byla ≤ 8 µg/ml pro metronidazol a ≤ 1 µg/ml pro klaritromycin. Výsledky naznačují, že přípravek Pylera je účinný bez ohledu na rezistenci bakteriálního kmene na metronidazol nebo klaritromycin. V pivotní evropské studii byl též hodnocen vliv vředů na účinnost léčby. Účinnost přípravku Pylera u pacientů s peptickými vředy současnými nebo v anamnéze byla podobná účinnosti u pacientů bez nich. Míra eradikace v kontrolovaných studiích s tobolkami přípravku Pylera (ITT a PP) ITT/MITT PP Pivotní studie proEU Podpůrná studie Pivotní studie proEU Podpůrná studie Léčba Pylera + omeprazol OAC Pylera + omeprazol OAC Pylera + omeprazol OAC Pylera + omeprazol OAC Délka léčby 10 dnů 7 dnů 10 dnů 10 dnů 10 dnů 7 dnů 10 dnů 10 dnů Počet hodnotitelných pacientů proITT/MITT/PP 218 222 138 137 178 161 120 124 Eradikace, n (%) 174(79,8 % a 92,6 % b ) 123(55,4 % a 67,6 %b) 121(87,7 %) 114(83,2 %) 166(93,3 %) 112(69,6 %) 111(92,5 %) 108(87,1 %) Míra eradikace u pacientůs peptickýmvředem 18/20 (90,0 %) 18/29 (62,1 %) ND ND 18/19 (94,7 %) 15/18 (83,3 %) ND ND Míra eradikacepři neulceróznídyspepsii 155/196 (79,1 %) 103/189 (54,5 %) ND ND 147/158 (93,0 %) 95/141 (67,4 %) ND ND Míra eradikace u: Bakteriírezistentních na metronidazol 40/48 (83,3 %) 31/54 (57,4 %) 41/51 (80,4 %) ND 38/42 (90,5 %) 28/41 (68,3 %) 38/44 (86,4 %) ND Bakterií citlivýchna metronidazol 101/123 (82,1 %) 70/120 (58,3 %) 68/74 (91,9 %) ND 98/103 (95,1 %) 64/90 (71,7 %) 61/64 (95,3 %) ND Bakterií rezistentních na klaritromycin 33/38 (86,8 %) 2/29 (6,9 %) ND 3/14 (21,4 %) 30/33 (90,9 %) 2/25 (8,0 %) ND 3/13 (23,1 %) Bakterií citlivýchna klaritromycin 108/133 (81,2 %) 99/145 (68,3 %) ND 93/101 (92,1 %) 106/112 (94,6 %) 90/106 (84,9 %) ND 88/93 (94,6 %) ITT = populace intent-to-treat. MITT = modifikovaná populace ITT. ND = nebylo stanoveno.PP = podle protokolu.aChybějící hodnoty počítány jako bez eradikace. bAnalýza pozorovaných případů. Údaje o bezpečnosti z těchto studií jsou zahrnuty ve shrnutých informacích v bodě 4.8. Pediatrická populace Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti provést studie s přípravkem Pylera u všech podskupin pediatrické populace s odůvodněním, že konkrétní léčivý přípravek pravděpodobně není bezpečný (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).