PRIALT 100MCG/ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiná analgetika a antipyretika, ATC kód: N02BG08 Mechanismus účinku Zikonotid je syntetickým analogem ω-konopeptidu MVIIA, který se nachází v jedu mořských plžů Conus magus. Je to blokátor N-typu kalciového kanálu (NCCB). NCC regulují uvolňování neurotransmiterů ve specifických neuronálních populacích odpovídajících za spinální zpracování bolesti. Při vazbě na tyto neuronální NCC zikonotid inhibuje kalciový proud citlivý na napětí vedoucí do primárních nociceptivních aferentních zakončení v superficiální vrstvě dorsálního míšního rohu. Tak se v dalším kroku inhibuje uvolňování neurotransmiterů (včetně substance P), a tím spinální signalizace bolesti. Farmakodynamické účinky Ačkoliv byly pozorovány statisticky signifikantní vztahy a přiměřená korelace mezi expozicí (AUC, C max ) mozkomíšního moku (CSF) a stupněm klinické odezvy po 1 hodině IT podávání, dosud nebyl odhalen žádný dobře definovaný vztah mezi dávkou, koncentrací a odezvou. Mnoho pacientů s odezvou dosáhlo téměř maximální analgezie během několika hodin podávání vhodné dávky. Avšak maximální účinky se mohou u některých pacientů opozdit. Vzhledem ke vzniku analgezie a nežádoucích účinků při podobných dávkách je doporučený minimální interval mezi zvýšeními dávky 24 hodin, optimální doporučený interval je z bezpečnostních důvodů 48 hodin či více. Je-li to nezbytné, lze pro zvládnutí nežádoucích účinků dávku snížit o jakékoliv množství (včetně zastavení infuze). Ukazuje se, že nežádoucí účinky nervového systému, zejména závratě, nauzea a abnormální způsob chůze korelují s expozicí CSF, ačkoliv definitivní vztah nebyl stanoven. K nízké expozici plazmy dochází během IT infuze vzhledem k nízkým doporučeným rychlostem IT infuze a relativně rychlé clearanci plazmy (viz bod 5.2 ). Proto by farmakologické účinky týkající se systémové expozice měly být minimální. Medián dávky potřebné k odezvě je přibližně 6,0 μg/den, přičemž přibližně 75 % pacientů s odezvou vyžadovalo dávku ≤ 9,6 μg/den v placebem kontrolovaných klinických studiích. Hlášení z klinické praxe však naznačují, že pacientům s odezvou může stačit menší dávka, přibližně 3,0–4,5 μg/den nebo i méně, čímž lze omezit výskyt závažných nežádoucích účinků. K minimalizaci výskytu závažných nežádoucích účinků se doporučuje zahájit léčbu nízkou dávkou a dávku titrovat pomalu, a vždy s ohledem na úzké terapeutické okno. Doporučuje se maximální dávka 21,6 μg/den. Ovšem v klinických studiích bylo zjištěno, že pacienti, kteří tolerují dávky 21,6 μg/den po pomalé titraci během 3 až 4 týdnů všeobecně tolerují vyšší dávky až do 48,0 μg/denně. Neexistuje důkaz o vzniku farmakologické tolerance na zikonotid u pacientů. Nicméně s ohledem na omezené údaje nelze vyloučit rozvoj tolerance. Jestliže požadovaná dávka zikonotidu kontinuálně roste a nedochází k zjevnému přínosu či zvýšení nežádoucího účinku, je nutné prošetřit průchodnost intratekálního katetru. V omezeném počtu studií dostupných v literatuře se zkoumaly alternativní dávkovací režimy včetně zahájení léčby nižšími dávkami zikonotidu a podávání bolusů. Studie zabývající se podáváním bolusů naznačují, že podávání bolusů může být užitečné při identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z dlouhodobého používání zikonotidu. Při podávání bolusu se však může objevit více nežádoucích účinků než při podávání nepřetržité infuze. Tyto studie naznačují, že alternativní způsoby podávání zikonotidu mohou být možné, vzhledem k omezeným počtům pacientů jsou však tyto výsledky neprůkazné a v současné době nejsou dostatečné důkazy, na jejichž základě by bylo možné učinit konečná doporučení pro takové alternativní dávkovací režimy. Klinická účinnost a bezpečnost Byly provedeny tři placebem kontrolované klinické studie intratekálně podávaného zikonotidu. Dvě krátkodobé studie, a to studie 95-001 (maligní bolest) a 96-002 (nemaligní bolest) zahrnující 366 pacientů prokázaly účinnost intratekálně podávaného zikonotidu v případě silné chronické bolesti s využitím procentuální změny na Vizuální analogové stupnici intenzity bolesti (VASPI), jakožto primárního ukazatele účinnosti. Tyto studie byly krátkodobé v trvání 5 a 6 dnů a používaly rychlejší eskalaci dávky a vyšší dávky, než je doporučeno v bodě 4.2. Výsledky účinnosti ze studie 95-001 (maligní a nemaligní bolest, Staats et al. 2004) Výchozí zařazení v léčbě Parametr Zikonotid (n = 71) Placebo (n = 40) p-hodnota Průměrné skóre VASPI vevýchozím stavu v mm (SD) 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) _ Průměrné skóre VASPI nakonci výchozí titrace v mm (SD) 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22,91) _ % zlepšení skóre VASPI nakonci výchozí titrace (SD) 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 Osoba s odezvou a n (%) 34 (47,9 %) 7 (17,5 %) 0,001 Výchozí dávka zikonotidu 9,6 μg/den (0,4 μg/h) Frekvence titrace každých 12 h Upravená b výchozí dávka 2,4 μg/d (0,1 μg/h) nebo méně Upravená b frekvence titrace jednou za 24 hodin až do dosažení max. dávkynebo analgezie Dávka na konci titrace (µg/h)Průměr Medián Rozmezí 0,910,600,074 - 9,36 aOsoby s odezvou byly definovány jako pacienti, kteří 1) vykazovali pokles ≥ 30% skóre VASPI ve srovnání s výchozím stavem; 2) užívali stabilní či klesající konkomitantní opioidní analgetika a 3) měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty. BÚpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné po zjištění vysokého počtu neurologických nežádoucích účinků a vysoké míry ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly reverzibilní a jejich incidence klesala se snižováním výchozí dávky a s klesající frekvencí titrace. Délka studie: Pět dní SD-směrodatná odchylka. Výsledky účinnosti ze studie 96-002 (nemaligní bolest; Wallace et al. 2006) Výchozí zařazení v léčbě Parametr Zikonotid (n = 169) b Placebo (n = 86) p-hodnota Průměrné skóre VASPI vevýchozím stavu v mm (SD) 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) _ Průměrné skóre VASPI nakonci výchozí titrace v mm (SD) 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _ % zlepšení skóre VASPI nakonci výchozí titrace (SD) 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 Osoba s odezvou a n (%) 57 (33,7 %) 11 (12,8 %) < 0,001 Výchozí dávka zikonotidu 9,6 μg/den (0,4 μg/h) Frekvence titrace jednou za 24 hodin až do dosažení analgezie, maximální dávky nebovzniku nežádoucích účinků Doba titrace (h) a dávka(μg/h) 0–24 0,424–48 0,948–72 1,872–96 3,496–120 5,3120–144 7,0 Revidovaná c výchozí dávka 2,4 μg/den (0,1 μg/h) Revidovaná b frekvence titrace jednou za 24 hodin až do dosažení maximálnídávky nebo analgezie Revidovaná c doba titrace (h)a dávka (μg/h) 0–24 0,124–48 0,248–72 0,372–96 0,696–120 1,2120–144 2,4 Dávka na konci titrace (µg/h)PrůměrMedián Rozmezí 1,020,500,019 - 9,60 aOsoby s odezvou byly definovány jako pacienti, kteří 1) vykazovali pokles ≥ 30% skóre VASPI ve srovnání s výchozím stavem; 2) užívali stabilní či klesající konkomitantní opioidní analgetika a 3) měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty. b 164 pacientů poskytlo hodnocení VASPI pro zikonotid na konci titrace. c Úpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků při vysokých dávkách. Délka studie: Šest dní, plus dalších pět dní ambulantní udržovací léčby u pacientů s odezvou na zikonotid SD-směrodatná odchylka. Etiologie bolesti ve studiích 95-001 (maligní bolest) a 96-002 (nemaligní bolest) byla různá a zahrnovala bolest kostí (n=38) většinou kvůli kostním metastázám (n=34), myelopatii (n=38), kdy polovina z těchto případů uváděla poranění míchy s paralýzou (n=19), dále pak neuropatii (n=79), radikulopatii (n=24), bolest páteře (n=91) většinou kvůli neúspěšnému chirurgickému výkonu na zádech (n=82) a další typy etiologie (n=82). Někteří pacienti trpěli více než jednou příčinou bolesti. Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla zjevná u všech skupin. Studie 301 (n=220) trvala déle (21 dnů), zahrnovala opatrnou titraci směrem nahoru a nižší dávky intratekálně podávaného zikonotidu a byla do ní zařazena nejodolnější populace pacientů sledovaných ve třech studiích. Všichni pacienti ve studii 301 neúspěšně podstoupili IT terapii kombinací analgetik a jejich lékaři se domnívali, že 97 % pacientů bylo rezistentních vůči současným způsobům léčby. Většina trpěla bolestí páteře (n=134), zejména po neúspěšném chirurgickém výkonu na zádech (n=110), menší část trpěla neuropatií (n=36). Pouze pět mělo maligní bolest. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna skóre VASPI. Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla nižší než u předchozích dvou krátkodobých studií. Nižší byla i frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména v důsledku nižší výchozí dávky 2,4 μg/den (0,1 μg/h). Titrace byla povolena po minimálně 24 hodinách, a přírůstky dávky byly omezeny na 1,2–2,4 μg/den. Výsledky účinnosti ze studie 301 (refrakterní bolest; Rauck et al. 2006) Výchozí zařazení v léčbě Parametr Zikonotid (n = 112) Placebo (n = 108) p-hodnota Průměrné skóre VASPI vevýchozím stavu v mm (SD) 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) - Průměrné skóre VASPI nakonci výchozí titrace v mm (SD) 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _ % zlepšení skóre VASPI skórena konci výchozí titrace (SD) 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360 Osoba s odezvou a n (%) 18 (16,1 %) 13 (12,0 %) 0,390 Výchozí dávka zikonotidu 2,4 µg/d (0,1 µg/h) Frekvence titrace min. 24 h Titrační dávka omezena na 1,2–2,4µg/d (0,05–0,10 µg/h) Dávka na konci titrace (µg/h)PrůměrMedián Rozmezí 0,290,250,0–0,80 a Osoby s odezvou byly definovány jako ty, které vykázaly pokles ≥ 30 % v skóre VASPI při porovnání s výchozím stavem. Délka studie: 21 dní SD-směrodatná odchylka. Zkušenosti po uvedení na trh Od schválení registrace byly o dlouhodobé léčbě bolesti pomocí monoterapie zikonotidem publikovány údaje z praxe od <100 pacientů. U pacientů s odezvou na výchozí dávku (přibližně 50 % pacientů) vedlo bezpečné a účinné používání zikonotidu s nízkou výchozí dávkou, nízkými titračními dávkami a delšími titračními intervaly k úlevě od bolesti s lepším bezpečnostním profilem než při vysoké výchozí dávce a rychlé titraci. Kombinační studie s IT morfinem Klinické studie 201 a 202 ukazují, že kombinace IT zikonotidu a IT morfinu mohou trvale efektivně omezovat bolest a snižovat systémové používání opioidů u pacientů, jejichž bolest není odpovídajícím způsobem kontrolována pomocí maximální tolerované dávky IT zikonotidu (medián 8,7 µg/den, průměr 25,7 µg/den – studie 201) nebo IT morfinem (studie 202) samotným. Při přidání IT zikonotidu ke stabilním dávkám IT morfinu stejně jako při zahájení monoterapie IT zikonotidem může dojít k projevům psychotických nežádoucích účinků (např. halucinace, paranoidní reakce) nebo k přerušení kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům (viz bod 4.5 ).