Přípravek Qarziba je indikován k léčbě vysoce rizikového neuroblastomu u pacientů ve věku od 12 měsíců, kterým byla předtím podávána indukční chemoterapie, na kterou alespoň částečně reagovali, po níž následovala myeloablativní terapie a transplantace kmenových buněk, jakož i u pacientů s anamnézou relabujícího nebo refrakterního neuroblastomu, ať už s přetrvávajícím onemocněním,

QARZIBA 4,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok: Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 4,5 mg/ml

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost dinutuximabu beta byla hodnocena u 791 pacientů s vysokým rizikem relabujícího/refrakterního neuroblastomu, u nichž byl tento přípravek aplikován ve formě kontinuální infuze (212) nebo opakovaných infuzí podávaných denně (416). Jeho podávání bylo kombinováno s aplikací isotretinoinu (13-cis retinové kyseliny) u většiny pacientů a s podáván

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní reakce štěpu proti hostiteli 3. nebo 4. stupně nebo rozsáhlá chronická reakce.

QARZIBA 4,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Nové léky Zdravotní blog Pro lékaře

💊 Všechny léky 🐾 Veterinární

Tyto informace slouží pouze ke vzdělávacím účelům. Nejsou lékařskou radou. Vždy konzultujte s kvalifikovaným lékařem.

QARZIBA 4,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok — Popis, Dávkování, Vedlejší účinky | PillsCard

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX06 Mechanismus účinku Dinutuximab beta je chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která se zaměřuje konkrétně na karbohydrátovou doménu disialogangliosidu 2 (GD2), která je v buňkách neuroblastomu nadměrně exprimována. Farmakodynamické účinky Studie in vitro prokázaly, že dinutuximab beta váže buněčné linie neuroblastomu, které exprimují GD2 a indukují jednak komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu (complement dependent cytotoxicity - CDC), a jednak buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cell-mediated cytoxicity – ADCC).‍‍‍‍‍‍‍ Bylo zjištěno, že za přítomnosti lidských efektorových buněk, včetně buněk periferní krve obsahujících jádro a granulocytů od normálních lidských dárců, zprostředkovává dinutuximab beta lýzu buněčných linií lidského neuroblastomu a melanomu, a to v závislosti na podávané dávce. Ve studiích in vivo se navíc prokázalo, že dinutuximab beta by mohl potlačovat metastázy v játrech v syngenním modelu jaterních metastáz u myší. Neurotoxicita spojená s dinutuximabem beta je pravděpodobně výsledkem indukce mechanické alodynie, která může být zprostředkována reaktivitou přípravku s antigenem GD2, jenž se nachází na povrchu periferních nervových vláken a myelinu. Klinická účinnost Účinnost dinutuximabu beta byla hodnocena v randomizované kontrolované studii, která srovnávala aplikaci tohoto přípravku spolu s IL-2 a bez IL-2 v rámci léčby první linie u pacientů s vysoce rizikovým neuroblastomem, a ve dvou studiích s jednou skupinou pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním. Relabující nebo refrakterní pacienti V rámci programu, ve kterém byl přípravek podáván z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use) (1. studie) dostávalo 54 pacientů dinutuximab beta v dávce 10 mg/m 2 /den podávaný pomocí kontinuální 10denní intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu současně se subkutánně podávaným IL-2 (6x10 6 IU/m²/den, který byl podáván 1.–5. den a 8.–12. den), po němž následovalo perorální podání isotretinoinu (160 mg/m 2 /den po dobu 14 dní v rámci každého cyklu). Stejný léčebný režim byl použit i ve studii II. fáze (2. studie), do níž bylo zařazeno 44 pacientů. Celkem mělo z těchto 98 pacientů 40 primární refrakterní neuroblastom, 49 relabující neuroblastom a dalších 9 pacientů bylo zařazeno po terapii první linie. Jednalo se o 61 chlapců a 37 dívek ve věku od 1 do 26 let (medián 5 let). U všech pacientů byla původně diagnostikována INSS 4. stupně bez amplifikace MYCN (16 % pacientů mělo tumory s amplifikací MYCN a u 14 % tato informace chyběla). Většina pacientů s relabujícím onemocněním byla do studie zařazena po prvním relapsu, přičemž medián doby od diagnózy do prvního relapsu činil přibližně 14 měsíců. Léčba onemocnění před imunoterapií zahrnovala intenzivní chemoterapii, po níž následovala transplantace autologních kmenových buněk, radioterapie a chirurgický zákrok. Při zahrnutí do studie mělo 72 pacientů měřitelnou chorobu a u 26 pacientů nebylo možné onemocnění zjistit. Míra přežití (přežití bez projevu onemocnění, celkové přežití) je uvedena v tabulce č. 1 pro jednotlivé typy onemocnění. Celková míra reakce (kompletní reakce plus částečná reakce) u pacientů s prokázaným onemocněním při zařazení do studie byla 36 % (95% interval spolehlivosti) [25; 48]) a byla příznivější u pacientů s refrakterním onemocněním (41 % [23; 57]), než u pacientů s relabujícím onemocněním (29 % [15; 46]). Tabulka 1: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití u pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním 1. studien = 29 2. studien = 19 1. studien = 15 2. studien = 25 pacienti s relabujícím neuroblastomem pacienti s refrakterním neuroblastomem Přežití bez příznaků onemocnění 1 rok 45 % 42 % 58 % 60 % 2 roky 31 % 37 % 29 % 56 % Celková míra přežití 1 rok 90 % 74 % 93 % 100 % 2 roky 69 % 42 % 70 % 78 % Pacienti první linie, jimž byly transplantovány autologní kmenové buňky Do 3. studie byli pacienti s vysoce rizikovým neuroblastomem zařazeni po aplikaci indukční chemoterapie, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné reakce, a po myeloablativní terapii a transplantaci kmenových buněk. Pacienti s progresivním onemocněním byli ze studie vyloučeni. Dinutuximab beta se podával v dávce 20 mg/m 2 /den po dobu 5 po sobě následujících dní, která byla aplikována formou 8hodinové intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu, v kombinaci s isotretinoinem a buď spolu se subkutánně podávaným IL-2 ve stejných dávkách jako v předchozích studiích, nebo bez něj. Celkem bylo v rámci studie randomizováno 370 pacientů, kterým byla aplikována léčba. Z těchto pacientů bylo 64 % chlapců a 36 % dívek, přičemž medián věku činil 3 roky (0,6 až 20). 89 % pacientů mělo tumor ve 4. stadiu, přičemž amplifikace MYCN byla hlášena u 44 % případů. Hlavním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příznaků onemocnění, vedlejším parametrem byla celková míra přežití. Hodnoty přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a 3 podle průkazu onemocnění při vstupním vyšetření. U pacientů bez průkazu onemocnění při vstupním vyšetření nevedlo přidání IL-2 k lepším hodnotám přežití bez příznaků onemocnění ani celkové míry přežití. Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů bez prokázaného onemocnění při vstupním vyšetření (kompletní odpověď na původní léčbu) Účinnost bez IL-2 n = 104 s IL-2 n = 107 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznakůonemocnění 77 %[67; 84] 67 %[57; 75] 62 %[51; 71] 73 %[63; 80] 70 %[60; 77] 66 %[56; 75] Celková míra přežití 89 %[81; 94] 78 %[68; 85] 71 %[60; 80] 89 %[81; 93] 78 %[68; 85] 72 %[61; 80] Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů s prokázaným onemocněním při vstupním vyšetření (bez úplné reakce na původní léčbu) Účinnost bez IL-2 n = 73 s IL-2 n = 76 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznaků onemocnění 67 %[55; 76] 58 %[45; 69] 46 %[33; 58] 72 %[60; 81] 62 %[49; 72] 54 %[41; 65] Celková míra přežití 83 %[72; 90] 73 %[61; 82] 54 %[40; 66] 86 %[75; 92] 71 %[58; 80] 63 %[50; 74] Imunogenita Ve 3 klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA) 57,1 % (112/196) u subjektů klasifikovaných jako ADA-pozitivní na základě skutečnosti, že u nich v průběhu léčby proběhla alespoň jedna ADA odpověď. Aktivita neutralizačních protilátek byla zaznamenána u 63,5 % (54/85) ADA-pozitivních subjektů ve 2 studiích. Byl zaznamenán celkový trend snižující se koncentrace dinutuximabu beta se zvyšujícím se titrem ADA (nízký, střední a vysoký). U 16,8 % subjektů (33/196) s vysokým titrem ADA mělo snížení koncentrace dinutuximabu beta vliv na farmakodynamickou odpověď. Na základě dostupných údajů není možné určit kvantitativní souvislost mezi titrem ADA a dopadem na účinnost. Nebyly zaznamenány žádné jasné souvislosti mezi odpovědí ADA a relevantními vybranými událostmi týkajícími se bezpečnosti. Z hlediska účinnosti a bezpečnosti není důvod upravovat nebo ukončovat léčbu na základě naměřených odpovědí ADA. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qarziba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u neuroblastomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

⚠️ Upozornění

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Bolest Neuropatická bolest se obvykle vyskytuje na začátku léčby.‍‍‍‍‍‍‍ Před jednotlivými infuzemi dinutuximabu beta je nutné pacientovi podat premedikaci ve formě analgetik, včetně intravenózně podávaných opioidů. K léčbě bolesti se doporučuje trojí terapie, včetně neopioidních analgetik (podle doporučení Světové zdravotnické organizace), gabapentinu a opioidů. Individuální dávky se mohou významně lišit. Neopioidní analgetika Při léčbě je nutné trvale aplikovat neopioidní analgetika, např. paracetamol nebo ibuprofen. Gabapentin Pacient má předem dostat dávku 10 mg/kg/den, a to 3 dny před zahájením infuze dinutuximabu beta. Perorálně podávaná denní dávka gabapentinu se zvýší na 2 × 10 mg/kg/den další den a na 3 × 10 mg/kg/den jeden den před podáním infuze dinutuximabu beta a v dalších dnech. Maximální jednotlivá dávka gabapentinu je 300 mg. Toto dávkovací schéma je třeba zachovat tak dlouho, jak pacient potřebuje. Perorální podávání gabapentinu se po ukončení podávání intravenózní infuze morfinu postupně ukončí, nejpozději po ukončení podávání infuze dinutuximabu beta. Opioidy Léčba opiáty se při podávání dinutuximabu beta považuje za standardní postup. První den infuze a cyklu je obvykle nutné podat vyšší dávku než další dny a cykly. Před zahájením kontinuální intravenózní infuze morfinu je nutné 2 hodiny před podáním infuze dinutuximabu beta zahájit bolusovou infuzi morfinu rychlostí 0,02 až 0,05 mg/kg/h. Poté se doporučuje současně s infuzí dinutuximabu beta podávat morfin rychlostí 0,03 mg/kg/h. Při infuzích dinutuximabu beta podávaných denně je nutné pokračovat v infuzích morfinu menší rychlostí (např. 0,01 mg/kg/h.) po dobu 4 hodin po ukončení infuze dinutuximabu beta. Při kontinuální infuzi je v závislosti na reakci pacienta na bolest možné ukončit léčbu morfinem po dobu následujících 5 dnů postupným snižováním dávky (např. na 0,02 mg/kg/h., 0,01 mg/kg/h., 0,005 mg/kg/h.). Je-li zapotřebí kontinuální infuze morfinu po delší dobu než 5 dnů, podávání morfinu se ukončuje postupným snižováním dávky o 20 % denně, které je zahájeno po posledním dnu podávání infuze dinutuximabu beta. Po postupném ukončení intravenózního podávání morfinu v případě silné neuropatické bolesti lze na žádost pacienta podávat perorálně morfin-sulfát (0,2 až 0,4 mg/kg každých 4 až 6 hodin). Při mírnější neuropatické bolesti lze perorálně podávat tramadol. Hypersenzitivní reakce Přes podávání premedikace může dojít k závažným reakcím na infuzi, včetně syndromu z uvolnění cytokinů, anafylaktické a hypersenzitivní reakce. Výskyt závažné reakce na podávání infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů) vyžaduje okamžité ukončení léčby dinutuximabem beta a může si vyžádat naléhavé ošetření. Syndrom z uvolnění cytokinů se často vyskytuje do několika minut nebo hodin po zahájení podávání první infuze a je charakterizován systémovými příznaky, jako je horečka, hypotenze a kopřivka. Anafylaktické reakce se mohou vyskytnout už po několika minutách po zahájení podávání první infuze dinutuximabu beta a často jsou doprovázeny bronchospazmem a kopřivka. Premedikace Přibližně 20 minut před zahájením podávání jednotlivých infuzí dinutuximabu beta je nutné pomocí intravenózní injekce podat premedikaci ve formě antihistaminik (např. difenhydramin). V průběhu infuze dinutuximabu beta se doporučuje podávání antihistaminik opakovat podle potřeby každých 4 až 6 hodin. Je nutné pečlivě sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou anafylaktické nebo alergické reakce, zejména při prvním a druhém léčebném cyklu. Léčba hypersenzitivních reakcí Při podávání dinutuximabu beta je nutné mít u lůžka pacienta okamžitě k dispozici intravenózně podávaná antihistaminika, epinefrin (adrenalin) a prednisolon, aby bylo možné reagovat na život ohrožující alergické reakce. Doporučuje se, aby léčba těchto reakcí zahrnovala léčbu prednisolonem, který se podává ve formě intravenózního bolusu, a epinefrinem, jenž se aplikuje ve formě intravenózního bolusu podávaného podle potřeby každých 3 až 5 minut v závislosti na klinické odpovědi. V případě bronchiální a/nebo plicní hypersenzitivní reakce se doporučuje zahájit inhalaci epinefrinu (adrenalinu), která se v závislosti na klinické odpovědi opakuje každé 2 hodiny. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku je charakterizován ztrátou vaskulárního tonu a únikem plazmatických proteinů a tekutiny do extravazálního prostoru. Tento syndrom se objevuje obvykle do několika hodin po zahájení léčby, zatímco klinické příznaky (tj. hypotenze, tachykardie) jsou obvykle hlášeny po 2 až 12 hodinách. Je nutné pozorně sledovat oběhovou a respirační funkci pacienta. Neurologické zrakové poruchy Vzhledem k tomu, že se dinutuximab beta váže na buňky optického nervu, může docházet k výskytu zrakových poruch. V případě, že dojde k problémům s akomodací, které je možné řešit brýlemi, není nutné dávku nijak upravovat, pokud se tyto problémy považují za snesitelné. U pacientů, u nichž se vyskytne oční toxicita 3. stupně (tj. částečná ztráta zraku podle škály toxicity), je nutné léčbu přerušit. V případě výskytu jakýchkoli problémů se zrakem je nutné pacienta okamžitě poslat k oftalmologovi. Periferní neuropatie Při podávání přípravku Qarziba byly hlášeny ojedinělé případy periferní neuropatie. Je nutné posoudit případy motorické a senzorické neuropatie trvající déle než 4 dny a vyloučit nezánětlivé příčiny, jako např. progresi onemocnění, infekce, metabolické syndromy a souběžné podávání dalších léčivých přípravků. U pacientů, u nichž se vyskytne jakákoli objektivní dlouhodobá slabost, kterou lze připsat podávání dinutuximabu beta, je nutné léčbu zcela ukončit. U pacientů se středně těžkou neuropatií (2. stupně) (motorickou neuropatií se senzorickou složkou nebo bez ní) je nutné léčbu přerušit a pokračovat v ní až po ustoupení neurologických příznaků. Centrální neurotoxicita Po léčbě přípravkem Qarziba byla zaznamenána centrální neurotoxicita. Pokud se vyskytne centrální neurotoxicita, infuze má být okamžitě přerušena a pacient má být léčen symptomaticky, přičemž je třeba vyloučit další ovlivňující faktory, jako je aktivní infekce, metastatické šíření neuroblastomu do CNS a souběžně podávané neurotoxické léky. Léčba dinutuximabem beta má být trvale ukončena po výskytu závažné neurotoxicity, která zahrnuje centrální neurotoxicitu 3. nebo 4. stupně s výrazným prolongovaným neurologickým deficitem bez jakékoli zjistitelné příčiny, recidivující neurotoxicitu 1.-3. stupně a/nebo trvalý neurologický deficit a všechny stupně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie a transverzální myelitidy. Systémové infekce Pacienti mohou mít v důsledku předchozí léčby sníženou imunitu. Jelikož mají často zaveden centrální žilní katétr, jsou ohroženi rozvojem systémové infekce. Před zahájením léčby by se u pacientů neměly vyskytovat žádné příznaky systémové infekce ani žádná diagnostikovaná infekce. Hematologická toxicita Při podávání přípravku Qarziba byl hlášen výskyt hematologické toxicity, např. erytrocytopenie, trombocytopenie nebo neutropenie. Hematologická toxicita 4. stupně, která do doby podávání dalšího cyklu léčby ustoupí alespoň na 2. stupeň nebo na základní hodnoty, nevyžaduje žádnou úpravu dávky. Abnormální laboratorní hodnoty Doporučuje se pravidelně sledovat funkci jater a hodnoty elektrolytů. Atypický hemolyticko-uremický syndrom U pacientů, kterým byl podáván dinutuximab beta, byl hlášen atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS), v některých případech s fatálními následky. Je třeba sledovat známky a příznaky aHUS. Pokud je diagnostikován aHUS, je nutné okamžitě zahájit léčbu a trvale ukončit podávání dinutuximabu beta.

QARZIBA 4,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

User Reviews