QDENGA Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BX04 Mechanismus účinku Přípravek Qdenga obsahuje živé, atenuované viry dengue.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Primárním mechanismem účinku vakcíny Qdenga je lokální replikace a vyvolání humorální a buněčné imunitní odpovědi proti čtyřem sérotypům viru dengue. Klinická účinnost Klinická účinnost přípravku Qdenga byla hodnocena ve studii DEN-301, což je pivotní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 prováděná v 5 zemích v Latinské Americe (Brazílie, Kolumbie, Dominikánská republika, Nikaragua, Panama) a ve 3 zemích v Asii (Srí Lanka, Thajsko, Filipíny). Bylo randomizováno celkem 20 099 dětí ve věku od 4 do 16 let (v poměru 2:1), které dostaly buď přípravek Qdenga, nebo placebo bez ohledu na předchozí infekci virem dengue. Účinnost byla hodnocena prostřednictvím aktivního sledování po celou dobu trvání studie. Subjekty s horečnatým onemocněním (definovaným jako horečka ≥ 38 °C v jakýchkoli 2 ze 3 po sobě jdoucích dnů) musely navštívit studijní centrum za účelem posouzení horečky dengue zkoušejícím lékařem. Subjektům/opatrovníkům byl tento požadavek připomínán alespoň jednou za týden, aby se maximalizovala detekce všech symptomatických virologicky potvrzených případů horečky dengue (virollogically-confirmed dengue, VCD). Febrilní epizody byly potvrzeny validovaným kvantitativním testem na horečku dengue pomocí polymerázové řetězové reakce spojené s reverzní transkripcí (reverse transcription – polymerase chain reaction, RT-PCR) pro detekci specifických sérotypů viru dengue. Údaje o klinické účinnosti u subjektů ve věku od 4 do 16 let Výsledky účinnosti vakcíny (vaccine efficacy, VE) podle primárního cílového parametru (VCD horečka, která se vyskytla v době od 30 dnů do 12 měsíců po druhé dávce vakcíny) jsou uvedeny v tabulce 2. Průměrný věk populace ve studii podle protokolu byl 9,6 let (standardní odchylka 3,5 roku), přičemž 12,7 % subjektů bylo ve věku 4-5 let, 55,2 % ve věku 6-11 let a 32,1 % ve věku 12-16 let. Z toho 46,5 % bylo v Asii a 53,5 % v Latinské Americe, 49,5 % byly ženy a 50,5 % muži. Výchozí sérologický stav pro vir dengue (před první injekcí) byl vyšetřen u všech subjektů pomocí mikroneutralizačního testu (MNT50), aby bylo možné provést hodnocení účinnosti vakcíny (VE) podle výchozího sérologického stavu. Výchozí míra séronegativity pro vir dengue v celkové populaci podle protokolu byla 27,7 %. Tabulka 2: Účinnost vakcíny v prevenci VCD horečky způsobené libovolným sérotypem v době od 30 dnů do 12 měsíců po druhé dávce vakcíny ve studii DEN-301 (soubor podle protokolu) a Qdenga n = 12 700 b Placebo n = 6 316 b VCD horečka, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4) Účinnost vakcíny (95% CI) (%) 80,2 (73,3;∟ 85,3) p-hodnota < 0,001 CI: interval spolehlivosti; n: počet subjektů s horečkou; VCD: virologicky potvrzená horečka dengue a Primární analýza údajů o účinnosti vycházela ze souboru podle protokolu, který zahrnoval všechny randomizované subjekty, u nichž nedošlo k žádným závažným porušením protokolu, včetně nepodání obou dávek správně přiřazeného přípravku Qdenga nebo placeba. b Počet hodnocených subjektů Výsledky VE podle sekundárních cílových parametrů, předcházení hospitalizaci v důsledku horečky VCD, předcházení horečce VCD podle sérologického stavu, podle sérotypu a předcházení závažným případům horečky VCD, jsou uvedeny v tabulce 3. Pro případy závažné horečky VCD byly zvažovány dva typy cílových parametrů: klinicky závažné případy VCD a případy VCD, které splňovaly kritéria WHO z roku 1997 pro hemoragickou horečku dengue (dengue haemorrhagic fever, DHF). Kritéria použitá v klinickém hodnocení DEN-301 pro hodnocení závažnosti horečky VCD nezávislou „hodnotící komisí pro posouzení závažnosti případů horečky dengue“ (Dengue Case severity Adjudication Committee, DCAC) vycházela z pokynů WHO z roku 2009. DCAC posoudila všechny případy hospitalizace v důsledku VCD podle předem definovaných kritérií, která zahrnovala hodnocení abnormality krvácení, úniku plazmy, funkce jater, funkce ledvin, srdeční funkce, centrálního nervového systému a šoku. V klinickém hodnocení DEN-301 byly případy VCD, které splňovaly kritéria WHO z roku 1997 pro DHF, identifikovány pomocí naprogramovaného algoritmu, tj. bez uplatnění lékařského úsudku. Zhruba řečeno, kritéria zahrnovala přítomnost horečky trvající 2 až 7 dnů, hemoragické tendence, trombocytopenii a průkaz úniku plazmy. Tabulka 3: Účinnost vakcíny při prevenci hospitalizace v důsledku horečky VCD, horečky VCD podle sérotypu viru dengue, horečky VCD podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue a závažných forem horečky dengue v době od 30 dnů do 18 měsíců po druhé injekci ve studii DEN-301 (soubor podle protokolu) Qdengan = 12 700 a Placebon = 6 316 a VE (95% CI) VE při prevenci hospitalizací pro horečku VCD b , n (%) Hospitalizace v důsledku horečky VCD c 13 (0,1) 66 (1,0) 90,4 (82,6; 94,7) d VE při prevenci horečky VCD podle sérotypu viru dengue, n (%) Horečka VCD způsobená DENV-1 38 (0,3) 62 (1,0) 69,8 (54,8; 79,9) Horečka VCD způsobená DENV-2 8 (< 0,1) 80 (1,3) 95,1 (89,9; 97,6) Horečka VCD způsobená DENV-3 63 (0,5) 60 (0,9) 48,9 (27,2; 64,1) Horečka VCD způsobená DENV-4 5 (< 0,1) 5 (< 0,1) 51,0 (-69,4; 85,8) VE při prevenci horečky VCD podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue, n (%) Horečka VCD u všech subjektů 114 (0,9) 206 (3,3) 73,3 (66,5; 78,8) Horečka VCD u subjektů s výchozím séropozitivním stavem 75 (0,8) 150 (3,3) 76,1 (68,5; 81,9) Horečka VCD u subjektů s výchozím séronegativním stavem 39 (1,1) 56 (3,2) 66,2 (49,1; 77,5) VE při prevenci DHF vyvolané jakýmkoliv sérotypem viru dengue, n (%) Celkem 2 (< 0,1) 7 (0,1) 85,9 (31,9; 97,1) VE při prevenci závažné horečky dengue vyvolané jakýmkoli sérotypem viru dengue, n (%) Celkem 2 (< 0,1) 1 (< 0,1) 2,3 (-977,5; 91,1) VE: účinnost vakcíny; CI: interval spolehlivosti; n: počet subjektů; VCD: virologicky potvrzená horečka dengue; DENV: sérotyp viru dengue a Počet hodnocených subjektů b Hlavní sekundární cílový parametr c Většina pozorovaných případů byla způsobena DENV-2 (0 případů v ramenu s přípravkem Qdenga a 46 případů v ramenu s placebem) d p-hodnota < 0,001 Časný nástup ochrany byl pozorován u explorativní VE s hodnotou 81,1 % (95% CI: 64,1 %; 90,0 %) proti horečce VCD způsobené všemi sérotypy, kombinovaný od první do druhé injekce. Dlouhodobá ochrana Ve studii DEN-301 byla provedena řada výzkumných analýz pro odhad dlouhodobé ochrany od první dávky do doby až 4,5 roku po druhé dávce (tabulka 4). Tabulka 4: Účinnost vakcíny při prevenci horečky VCD a hospitalizace celkově, podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue, a proti jednotlivým sérotypům podle výchozího sérologického stavu od první dávky do doby 54 měsíců po druhé dávce ve studii DEN-301 (bezpečnostní soubor) Qdenga n/N Placebo n/N VE (95% CI) připrevenci horečky VCD a Qdenga n/N Placebo n/N VE (95% CI) připrevencihospitalizace pro horečku VCD a Celkem 442/13 380 547/6 687 61,2 (56,0; 65,8) 46/13 380 142/6 687 84,1 (77,8; 88,6) Výchozí séronegativní stav, N = 5 546 Jakýkoli sérotyp 147/3 714 153/1 832 53,5 (41,6, 62,9) 17/3 714 41/1 832 79,3 (63,5; 88,2) DENV-1 89/3 714 79/1 832 45,4 (26,1, 59,7) 6/3 714 14/1 832 78,4 (43,9; 91,7) DENV-2 14/3 714 58/1 832 88,1 (78,6, 93,3) 0/3 714 23/1 832 100 (88,5; 100) b DENV-3 36/3 714 16/1 832 -15,5(-108,2, 35,9) 11/3 714 3/1 832 -87,9 (-573,4; 47,6) DENV-4 12/3 714 3/1 832 -105,6(-628,7, 42,0) 0/3 714 1/1 832 NP c Výchozí séropozitivní stav, N = 14 517 Jakýkoli sérotyp 295/9 663 394/4 854 64,2 (58,4, 69,2) 29/9 663 101/4 854 85,9 (78,7; 90,7) DENV-1 133/9 663 151/4 854 56,1 (44,6, 65,2) 16/9 663 24/4 854 66,8 (37,4; 82,3) DENV-2 54/9 663 135/4 854 80,4 (73,1, 85,7) 5/9 663 59/4 854 95,8 (89,6; 98,3) DENV-3 96/9 663 97/4 854 52,3 (36,7, 64,0) 8/9 663 15/4 854 74,0 (38,6; 89,0) DENV-4 12/9 663 20/4 854 70,6 (39,9, 85,6) 0/9 663 3/4 854 NP c VE: účinnost vakcíny, CI: interval spolehlivosti, VCD: virologicky potvrzená horečka dengue, n: počet subjektů, N: počet hodnocených subjektů, NP: neuvedeno a Explorativní analýzy; studie neměla sílu prokázat rozdíl mezi skupinou s vakcínou a skupinou s placebem ani za tímto účelem nebyla navržena b Odhadnuto pomocí jednostranného 95% CI c Odhad VE neuveden, protože bylo pozorováno méně než 6 případů, a to u TDV i u placeba Dále VE při prevenci DHF způsobené jakýmkoliv sérotypem byla 70,0 % (95% CI: 31,5 %; 86,9 %) a při prevenci klinicky závažných případů VCD způsobených jakýmkoliv sérotypem byla 70,2 % (95% CI: -24,7 %; 92,9 %). Byla prokázána VE při prevenci VCD u všech čtyř sérotypů u subjektů s výchozím séropozitivním stavem pro vir dengue. U subjektů s výchozím séronegativním stavem byla VE prokázána pro DENV-1 a DENV-2, ale nebyla naznačena pro DENV-3 a pro DENV-4 nemohla být prokázána vzhledem k nižšímu výskytu případů (tabulka 4). Byla provedena analýza jednotlivých let až do doby čtyři a půl roku po druhé dávce (tabulka 5). Tabulka 5: Účinnost vakcíny při prevenci horečky VCD a hospitalizaci celkově a podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue v ročních intervalech 30 dnů po druhé dávce ve studii DEN-301 (soubor podle protokolu) VE (95% CI) připrevenci horečky VCD n a = 19 021 VE (95% CI) připrevenci hospitalizacev důsledku horečky VCDn a = 19 021 1. rok b Celkem 80,2 (73,3; 85,3) 95,4 (88,4; 98,2) Podle výchozího sérologického stavu pro vir dengueSéropozitivní Séronegativní 82,2 (74,5; 87,6)74,9 (57,0; 85,4) 94,4 (84,4; 98,0)97,2 (79,1; 99,6) 2. rok c Celkem 56,2 (42,3; 66,8) 76,2 (50,8; 88,4) Podle výchozího sérologického stavu pro vir dengueSéropozitivní Séronegativní 60,3 (44,7; 71,5)45,3 (9,9; 66,8) 85,2 (59,6; 94,6)51,4 (-50,7; 84,3) 3. rok d Celkem 45,0 (32,9; 55,0) 70,8 (49,6; 83,0) Podle výchozího sérologického stavu pro vir dengueSéropozitivní Séronegativní 48,7 (34,8; 59,6)35,5 (7,4; 55,1) 78,4 (57,1; 89,1)45,0 (-42,6; 78,8) 4. rok e Celkem 62,8 (41,4; 76,4) 96,4 (72,2; 99,5) Podle výchozího sérologického stavu pro vir dengueSéropozitivní Séronegativní 64,1 (37,4; 79,4)60,2 (11,1; 82,1) 94,0 (52,2; 99,3) NP VE: účinnost vakcíny, CI: interval spolehlivosti, VCD: virologicky potvrzená horečka dengue, NP: neuvedeno, n: celkový počet subjektů v jednom analyzovaném souboru, a počet subjektů hodnocených v každém roce je odlišný. b První rok znamená 11 měsíců a začíná 30 dnů po druhé dávce. c Druhý rok znamená 13 až 24 měsíců po druhé dávce. d Třetí rok znamená 25 až 36 měsíců po druhé dávce. e Čtvrtý rok znamená 37 až 48 měsíců po druhé dávce. f Odhad VE neuveden, protože bylo pozorováno méně než 6 případů, a to u TDV i u placeba. Klinická účinnost u subjektů ve věku od 17 let Nebyla provedena žádná klinická studie účinnosti u subjektů ve věku od 17 let. Účinnost vakcíny Qdenga u subjektů ve věku od 17 let je odvozena z klinické účinnosti u subjektů ve věku 4 až 16 let za použití překlenovacích údajů o imunogenitě (viz níže). Imunogenita Při neexistenci korelátu imunologické ochrany proti viru dengue ještě není klinický význam údajů o imunogenitě zcela jasný. Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku od 4 do 16 let v endemických oblastech Hodnoty geometrického průměrného titru (geometric mean titre, GMT) podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue u subjektů ve věku od 4 do 16 let ve studii DEN-301 jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Imunogenita podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue ve studii DEN-301 (soubor podle protokolu pro imunogenitu) a Výchozí stav séropozitivní Výchozí stav séronegativní Před vakcinací n = 1 816* 1 měsícpo 2. dávcen = 1 621 Před vakcinací n = 702 1 měsícpo 2. dávcen = 641 DENV-1 GMT 411,3 2 115,2 5,0 184,2 95% CI (366,0; 462,2) (1 957,0; 2 286,3) NE** (168,6; 201,3) DENV-2 GMT 753,1 4 897,4 5,0 1 729,9 95% CI (681,0; 832,8) (4 645,8; 5 162,5) NE** (1 613,7; 1 854,6) DENV-3 GMT 357,7 1 761,0 5,0 228,0 95% CI (321,3; 398,3) (1 645,9; 1 884,1) NE** (211,6; 245,7) DENV-4 GMT 218,4 1 129,4 5,0 143,9 95% CI (198,1; 240,8) (1 066,3; 1 196,2) NE** (133,6; 155,1) n: počet hodnocených subjektů; DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; NE: neodhadováno a Podskupinou pro imunogenitu byla náhodně zvolená podskupina subjektů a soubor podle protokolu pro imunogenitu byl souhrnem subjektů z této podskupiny, které rovněž náležely do souboru podle protokolu. * Pro DENV-2 a DENV-3: n = 1 815 ** Všechny subjekty měly hodnoty GMT pod spodním limitem detekce (lower limit of detection, LLOD) (10), proto byly hlášeny jako 5 bez hodnot CI Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku od 18 do 60 let v neendemických oblastech Imunogenita vakcíny Qdenga u dospělých ve věku od 18 do 60 let byla hodnocena ve studii DEN-304, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3, v neendemické zemi (USA). Hodnoty GMT po 2. dávce jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Hodnoty GMT pro neutralizační protilátky proti viru dengue ve studii DEN-304 (soubor podle protokolu) Výchozí stav séropozitivní* Výchozí stav séronegativní* Před vakcinací n = 68 1 měsícpo 2. dávcen = 67 Před vakcinací n = 379 1 měsícpo 2. dávcen = 367 DENV-1 GMT 13,9 365,1 5,0 268,1 95% CI (9,5; 20,4) (233,0; 572,1) NE** (226,3; 317,8) DENV-2 GMT 31,8 3 098,0 5,0 2 956,9 95% CI (22,5; 44,8) (2 233,4; 4 297,2) NE** (2 635,9; 3 316,9) DENV-3 GMT 7,4 185,7 5,0 128,9 95% CI (5,7; 9,6) (129,0; 267,1) NE** (112,4; 147,8) DENV-4 GMT 7,4 229,6 5,0 137,4 95% CI (5,5; 9,9) (150,0; 351,3) NE** (121,9; 155,0) n: počet hodnocených subjektů; DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; NE: neodhadováno * Sdružené údaje pro šarže 1, 2 a 3 tetravalentní vakcíny proti horečce dengue ** Všechny subjekty měly hodnoty GMT pod LLOD (10), proto byly hlášeny jako 5 bez hodnot CI Překlenutí účinnosti je založeno na údajích o imunogenitě a výsledcích z analýzy noninferiority, přičemž se porovnávají hodnoty GMT po vakcinaci u populací s výchozím séronegativním stavem pro vir dengue ze studií DEN-301 a DEN-304 (tabulka 8). Ochrana proti onemocnění horečkou dengue se očekává u dospělých, ačkoliv skutečný rozsah účinnosti ve vztahu k účinnosti pozorované u dětí a dospívajících není znám. Tabulka 8: Poměry hodnot GMT mezi subjekty s výchozím séronegativním stavem pro vir dengue ve studii DEN-301 (4-16 let) a DEN-304 (18-60 let) (soubor podle protokolu pro imunogenitu) Poměr GMT* (95% CI) DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-4 1 měsíc po 2. dávce 0,69 (0,58; 0,82) 0,59 (0,52; 0,66) 1,77 (1,53; 2,04) 1,05 (0,92; 1,20) 6 měsíců po 2. dávce 0,62 (0,51; 0,76) 0,66 (0,57; 0,76) 0,98 (0,84; 1,14) 1,01 (0,86; 1,18) DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; m: měsíc(e) * Noninferiorita: horní hranice 95% CI nižší než 2,0. Dlouhodobá perzistence protilátek Dlouhodobá perzistence neutralizačních protilátek byla prokázána ve studii DEN-301, v níž titry zůstávaly nad úrovní před vakcinací pro všechny čtyři sérotypy až 51 měsíců po první dávce. Souběžné podávání s vakcínou proti HPV Ve studii DEN-308 zahrnující přibližně 300 pacientů ve věku 9 až 14 let, kteří dostali vakcínu Qdenga současně s 9valentní vakcínou proti HPV, nebyl pozorován žádný účinek na imunitní odpověď na vakcínu proti HPV. Studie zkoumala pouze souběžné podání prvních dávek vakcíny Qdenga a 9valentní vakcíny proti HPV. Non-inferiorita imunitní odpovědi na vakcínu Qdenga při souběžném podání vakcíny Qdenga a 9valentní vakcíny proti HPV nebyla ve studii přímo hodnocena. Ve studijní populaci se séronegativním stavem pro vir dengue byla tvorba protilátek proti horečce dengue po souběžném podání ve stejném rozsahu, v jakém byla pozorována ve fázi 3 studie (DEN-301), ve které se ukázala účinnost proti VCD a VCD vedoucí k hospitalizaci.