VYDURA 75MG Perorální lyofilizát

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide), ATC kód: N02CD06 Mechanismus účinku Rimegepant se s vysokou afinitou selektivně váže na receptor lidského peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu (calcitonin gene-related peptide, CGRP) a antagonizuje funkci receptoru CGRP. Vztah mezi farmakodynamickou aktivitou a mechanismem (mechanismy), kterým(i) rimegepant uplatňuje své klinické účinky, není znám. Klinická účinnost: akutní léčba Účinnost přípravku VYDURA u dospělých pacientů v akutní léčbě migrény s aurou nebo bez aury byla zkoumána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních (studie 1-3).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Pacienti byli poučeni, aby léčili migrénu projevující se bolestí hlavy se střední až silnou intenzitou. Záchranná medikace (tj. nesteroidní antiflogistika, paracetamol a/nebo antiemetikum) byla povolena 2 hodiny po úvodní léčbě. Jiné formy záchranné medikace, jako jsou triptany, nebyly povoleny po dobu 48 hodin od úvodní léčby. Přibližně 14 % pacientů užívalo na počátku studie preventivní léčivé přípravky k léčbě migrény. Žádný z pacientů ve studii 1 neužíval souběžně preventivní léčivé přípravky, které působí na dráhu peptidů souvisejících s kalcitoninovým genem. U pacientů, kteří se léčili s migrénou se středně silnou až silnou bolestí, byly provedeny primární analýzy účinnosti. Ústup bolesti byl definován jako snížení středně silné nebo silné bolesti hlavy na žádnou bolest hlavy a ústup nejvíce obtěžujícího příznaku (most bothersome symptom, MBS) byl definován jako nepřítomnost MBS identifikovaného pacientem (tj. fotofobie, fonofobie nebo nauzea). Mezi pacienty, kteří označili určitý MBS, byla nejčastěji vybraným příznakem fotofobie (54 %), následovaná nauzeou (28 %) a fonofobií (15 %). Ve studii 1 bylo procento pacientů, kteří dosáhli ústupu bolesti hlavy a ústupu MBS 2 hodiny po podání jedné dávky, statisticky významně vyšší u pacientů, kterým byl podáván přípravek VYDURA, v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (tabulka 2). Kromě toho byly statisticky významné účinky přípravku VYDURA ve srovnání s placebem prokázány u dalších cílových ukazatelů účinnosti, kterými jsou úleva od bolesti po 2 hodinách, trvalý ústup bolesti po dobu 2 až 48 hodin, použití záchranné medikace během 24 hodin a schopnost normálního fungování po 2 hodinách od podání dávky. Úleva od bolesti byla definována jako snížení migrenózní bolesti ze středně silné nebo silné na mírnou nebo žádnou. U pacientů s migrénou, kterým byla podána jedna bioekvivalentní léková forma rimegepantu 75°mg, byly provedeny pivotní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie 2 a 3, zaměřené na jednu ataku. Tabulka 2: Cílové ukazatele účinnosti léčby migrény pro studie zaměřené na akutní léčbu Studie 1 Studie 2 Studie 3 VYDURA75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo Bez bolesti po 2 hodinách n/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541 % respondérů 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2 Rozdílv porovnánís placebem (%) 10,3 7,6 4,9 p-hodnota <0,0001 a 0,0006 a 0,0298 a Bez MBS po 2 hodinách n/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541 % respondérů 35,1 26,8 37,6 25,2 36,6 27,7 Rozdílv porovnánís placebem (%) 8,3 12,4 8,9 p-hodnota 0,009 a <0,0001 a 0,0016 a Úleva od bolesti po 2 hodinách n/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541 % respondérů 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7 Rozdílv porovnánís placebem (%) 16,1 15,3 10,3 p-hodnota <0,0001 a <0,0001 a 0,0006 a Trvalý ústup bolesti po dobu 2 hodin až48 hodin n/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541 % respondérů 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2 Rozdílv porovnánís placebem (%) 8,0 3,9 4,4 p-hodnota <0,0001 a 0,0181 b 0,0130 b *n=počet respondérů/N=počet pacientů v léčebné skupině a Významná p-hodnota v hierarchickém testování b Nominální p-hodnota v hierarchickém testování MBS: nevíce obtěžující příznak Obrázek 1 znázorňuje procento pacientů, kteří dosáhli ústupu migrenózní bolesti během 2 hodin po léčbě ve studii 1. VYDURA 75 mg Placebo Obrázek 1: Procento pacientů, kteří dosáhli ústupu bolesti během 2 hodin ve studii 1 Procento dosahující ústupu bolesti 0 hodin 0,5 hodiny 1,0 hodina 1,5 hodiny 2,0 hodiny Čas vyjádřený v hodinách po podání dávky Obrázek 2 znázorňuje procento pacientů, kteří dosáhli ústupu MBS během 2 hodin ve studii 1. VYDURA 75 mg Placebo Procento dosahující ústupu MBS Obrázek 2: Procento pacientů, kteří dosáhli ústupu MBS během 2 hodin ve studii 1 0 hodin 0,5 hodiny 1,0 hodina 1,5 hodiny 2,0 hodiny Čas vyjádřený v hodinách po podání dávky Incidence fotofobie a fonofobie 2 hodiny po podání přípravku VYDURA 75 mg v porovnání s placebem byla snížena ve všech 3 studiích. Klinická účinnost: profylaxe Účinnost rimegepantu byla hodnocena v profylaktické léčbě migrény v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studii 4). Studie 4 zahrnovala dospělé muže a ženy s nejméně jednoroční anamnézou migrény (s aurou nebo bez aury). Pacienti měli v anamnéze 4 až 18 záchvatů migrény se středně silnou až silnou intenzitou bolesti v období 4 týdnů během 12 týdnů před screeningovou návštěvou. Pacienti před randomizací do studie zaznamenali během 28denního sledovacího období v průměru 10,9 dne s bolestí hlavy, což zahrnovalo v průměru 10,2 dne s migrénou. Studie randomizovala pacienty k užívání rimegepantu 75 mg (n=373) nebo placeba (n=374) po dobu až 12 týdnů. Pacienti byli poučeni, aby randomizovanou léčbu užívali jednou za dva dny po dobu 12 týdnů léčby. Pacienti mohli dle potřeby užívat další přípravky na akutní léčbu migrény (např. triptany, NSAID, paracetamol, antiemetika). Přibližně 22 % pacientů užívalo na začátku studie preventivní léčivé přípravky na léčbu migrény. Pacienti mohli pokračovat v otevřené prodloužené studii po dobu dalších 12 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti ve studii 4 byla změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc (monthly migraine days, MMD) v 9. až 12. týdnu dvojitě zaslepené fáze léčby oproti výchozímu stavu. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dosažení ≥ 50% snížení počtu dnů se středně těžkou nebo těžkou migrénou oproti výchozímu stavu. Podávání rimegepantu 75 mg jednou za dva dny prokázalo statisticky významné zlepšení klíčových cílových ukazatelů účinnosti ve srovnání s placebem, jak je shrnuto v tabulce 3 a graficky znázorněno na obrázku 3. Tabulka 3: Klíčové cílové ukazatele účinnosti studie 4 Rimegepant 75 mg jednou zadva dny Placebo jednou za dva dny Počet dnů s migrénou za měsíc (MMD) v 9. až12. týdnu n=348 n=347 Změna oproti výchozímu stavu -4,3 -3,5 Změna v porovnání s placebem -0,8 p-hodnota 0,010 a ≥ 50% snížení MMD se středně silnou až silnou bolestí v 9. až 12. týdnu n=348 n=347 % respondérů 49,1 41,5 Rozdíl v porovnání s placebem 7,6 p-hodnota 0,044 a a Významná p-hodnota v hierarchickém testování Placebo (n=347) Rimegepant (n=348) Obrázek 3: Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 4 Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu Výchozí stav 1. měsíc 2. měsíc 3. měsíc n s údaji Placebo 347 346 329 313 Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 Dlouhodobá účinnost Pacienti, kteří se účastnili studie 4, mohli pokračovat v otevřené prodloužené studii po dobu dalších 12měsíců. Účinnost byla zachována po dobu až 1 roku v otevřeném prodloužení studie, ve které byl pacientům podáván rimegepant 75 mg každý druhý den a podle potřeby i ve dnech bez plánované dávky (obrázek 4). Skupinu tvořilo 203 pacientů, kterým byl podáván rimegepant a absolvovali celkem 16měsíční léčebné období. U těchto pacientů byl celkový průměrný pokles počtu MMD od výchozí hodnoty během 16měsíčního období 6,2 dnů. DBT 1. až 3. měsíc OL Rimegepant 75 mg 4. až 16. měsíc Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu Obrázek 4: Longitudinální graf změny průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD) v čase ze sledovaného období dvojitě zaslepené léčby (DBT) (1. až 3. měsíc) a během otevřené fáze (OL) léčby rimegepantem (4. až 16. měsíc). Výchozí stav 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 n s údaji Měsíc Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VYDURA u všech podskupin pediatrické populace při profylaktické léčbě migrenózních bolestí hlavy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VYDURA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při akutní léčbě migrény (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).