INTELENCE 100MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG04. Mechanismus účinku Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Etravirin se váže přímo na reverzní transkriptázu (RT) a blokuje RNA-dependentní a DNA-dependentní DNA polymerázovou aktivitu tím, že naruší katalytické místo enzymu. Antivirová aktivita in vitro Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 v T-buňkách a primárních buňkách s mediánem hodnoty EC50 v rozpětí od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M (subtypy A, B, C, D, E, F a G) s hodnotami od 0,3 do 1,7 nM a proti HIV-1 skupiny O primárních izolátů s mediánem hodnot EC50 od 11,5 to 21,7 nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitro účinnost proti divokým typům HIV-2 se středními hodnotami EC50 v rozmezí od 5,7 do 7,2 µM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se vzhledem k chybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním k nukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy. Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu (FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % ze 6 171 klinických izolátů rezistentních k NNRTI. Rezistence Účinnost etravirinu ve vztahu k rezistenci k NNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně u etravirinu podávaného v kombinaci s darunavirem/ritonavirem (DUET-1 a DUET-2). Potencované inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání s ostatními antiretrovirovými skupinami vyšší odolnost k rezistenci.Hraniční hodnoty (breakpoints) pro sníženou účinnost u etravirinu (> 2 mutace spojené s etravirinem na počátku léčby, viz oddíl klinických výsledků) se objevují při podání etravirinu v kombinaci s potencovanými inhibitory proteázy. Tyto hranice citlivosti mohou být nižší u kombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované inhibitory proteázy. V klinických hodnoceních III. fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace u pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím etravirin byly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI (RAMs). Ve všech dalších provedených klinických hodnoceních s etravirinem u HIV-1 infikovaných pacientů se nejčastěji objevily následující mutace: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y. Zkřížená rezistence Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty efavirenzem a/nebo nevirapinem. Klinická účinnost a bezpečnost Již dříve léčení dospělí pacienti Pivotní studie Průkaz účinnosti etravirinu je založen na 48týdenních údajích ze 2 klinických hodnocení fáze III DUET-1 a DUET-2. Tato klinická hodnocení měla identické uspořádání a v obou byla pozorována podobná účinnost etravirinu. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou uvedených hodnocení. Charakteristiky hodnocení Uspořádání: randomizovaná (1:1) dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná. Léčba: etravirin ve srovnání s placebem přidávaný k základní terapii (BR) zahrnující darunavir/ritonavir (DRV/rtv) a zkoušejícím vybraný N(t)RTI a s možností přidat enfuvirtid (ENF). Hlavní kriteria pro zařazení: HIV-1 plazmatická virová nálož > 5 000 HIV-1 RNA kopií/ml při zařazování 1 nebo více mutací spojených s rezistencí na NNRTI (RAM) při zařazování nebo na základě předchozí genotypické analýzy (tj. archivovaná rezistence) 3 nebo více primárních PI mutací při zařazování stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8 týdnů. Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF v BR, předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože. Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). Souhrn výsledků účinnosti Tabulka 4: DUET-1 a DUET-2 - sloučená 48týdenní data Etravirin + BR n = 599 Placebo + BR n = 604 Rozdíly v léčbě (95% CI) Základní charakteristiky Medián plazmatické HIV-1 RNA 4,8 log10 kopií/ml 4,8 log10 kopií/ml Medián počtu CD4 buněk 99 x 10 6 buněk/l 109 x 10 6 buněk/l Výsledky Potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) a n (%) Celkem 363 (60,6 %) 240 (39,7 %) 20,9 %(15,3 %; 26,4 %) d de novo ENF 109 (71,2 %) 93 (58,5 %) 12,8 %(2,3 %; 23,2 %) f Nikoli de novo ENF 254 (57,0 %) 147 (33,0 %) 23,9 %(17,6 %; 30,3 %) f < 400 HIV-1 RNA kopií/ml a n (%) 428 (71,5 %) 286 (47,4 %) 24,1 %(18,7 %; 29,5 %) d HIV-1 RNA log10 průměrnázměna od výchozí hodnoty (log10 kopií/ml) b -2,25 -1,49 -0,6(-0,8; -0,5) c Průměrná změna v počtuCD4 buněk od výchozí hodnoty (x 10 6 /l) b +98,2 +72,9 24,4(10,4; 38,5) c Jakékoli potvrzené projevy choroby AIDS a/nebo úmrtín (%) 35 (5,8 %) 59 (9,8 %) -3,9 %(-6,9 %; -0,9 %) e Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). Nedokončení je považováno za selhání (NC = F). Rozdíly v léčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců z modelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních faktorů. Hodnota P < 0,0001 pro průměrný pokles HIV-1 RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu CD4 buněk. Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P < 0,0001 z logistického regresního modelu zahrnujícího stratifikační faktory. Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,0408 Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P z CMH testu pro kontrolu stratifikačních faktorů = 0,0199 pro de novo, a < 0,0001 pro nikoli de novo. Vzhledem k tomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza udělána pro 2 ENF ramena (pacienti znovu užívající ENF nebo neužívající ENF oproti pacientům užívajícím ENF de novo). Souhrnná analýza ze 48. týdne hodnocení DUET-1 a DUET-2 prokázala, že výsledky ve skupině s etravirinem jsou příznivější než u skupiny s placebem bez ohledu na to, zda byl ENF použit de novo (p = 0,0199) nebo nikoli (p < 0,0001). Výsledky této analýzy (data ze 48. týdne) pro obě ramena ENF jsou shrnuty v tabulce 4. Klinického výstupu (definované nemoci AIDS a/nebo smrti) dosáhlo významně méně pacientů ve skupině s etravirinem ve srovnání s placebem (p = 0,0408). V tabulce 5 je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí (definovaných jako virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu podle výchozí virologické nálože a výchozího počtu CD4 buněk (sloučené údaje hodnocení DUET). Tabulka 5: DUET 1 a DUET 2 - sloučená dat Podskupiny Procento pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 Etravirin + BR n = 599 Placebo + BR n = 604 Výchozí hodnota HIV-1 RNA < 30 000 kopií/ml 75,8 % 55,7 % ≥ 30 000 a < 100 000 kopií/ml 61,2 % 38,5 % ≥ 100 000 kopií/ml 49,1 % 28,1 % Výchozí hodnota počtu CD4 (x 10 6 /l) < 50 45,1 % 21,5 % ≥ 50 a < 200 65,4 % 47,6 % ≥ 200 a < 350 73,9 % 52,0 % ≥ 350 72,4 % 50,8 % Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response) Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz V hodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3 nebo více následujících mutací: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a G190S (mutace spojené s rezistencí na etravirin) spojena s poklesem virologické odpovědi na etravirin (viz tabulka 6). Tyto individuální mutace se objevily v přítomnosti mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C. Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy výsledků testů rezistence. Tabulka 6: Procento pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml v týdnu 48 ve srovnání s výchozím počtem mutací spojených s rezistencí na etravirin s vyloučením populace nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-2 Výchozí počet mutací spojených s rezistencína etravirin * Skupiny léčené entravirinem n = 549 Znovu užívající/neužívající ENF de novo ENF Celkový počet 63,3 % (254/401) 78,4 % (109/139) 0 74,1 % (117/158) 91,3 % (42/46) 1 61,3 % (73/119) 80,4 % (41/51) 2 64,1 % (41/64) 66,7 % (18/27) ≥ 3 38,3 % (23/60) 53,3 % (8/15) Skupiny dostávající placebo N = 569 Celkový počet 37,1 % (147/396) 64,1 % (93/145) * Mutace spojené s rezistencí na etravirin = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Poznámka: všichni pacienti v hodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím z darunaviru/rtv a zkoušejícím vybraným NRTI a s možností přidat enfuvirtid. Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená s rezistencí na NNRTI v klinických hodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je spojena s rezistencí k etravirinu. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve skupině dostávající etravirin. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení s dalšími mutacemi spojenými s rezistencí k NNRTI jsou potřebné další údaje. Údaje z hodnocení DUET ukazují, že násobné změny (fold change = FC) v EC50 k etravirinu na začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi s postupně se snižujícími odpověďmi pozorovanými nad FC 3 a FC 13. Podskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů v DUET-1 a DUET-2 a nereprezentují definitivní klinické hranice citlivosti na etravirin. Předběžné přímé srovnání s inhibitorem proteázy u pacientů dříve neléčených inhibitory proteázy (Protease Inhibitor naïve patients) (hodnocení TMC125-C227) TMC125-C227 byla předběžným randomizovaným aktivně kontrolovaným otevřeným klinickým hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost etravirinu v léčebném režimu, který není schválen pro současnou indikaci. V klinickém hodnocení TMC125-C227 byl etravirin (N = 59) podáván se 2 NRTI, které byly vybrány zkoušejícím (tj. bez ritonavirem potencovaných PI), a srovnáván se zkoušejícím vybranou kombinací PI s 2 NRTI (N = 57). Populace v hodnocení zahrnovala pacienty dříve neléčené (naïve) PI a pacienty dříve léčené NNRTI s prokázanou rezistencí na NNRTI. Ve 12. týdnu byla virologická odpověď větší v kontrolní skupině léčené PI (-2,2 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 53) ve srovnání se skupinou, které byl podáván etravirin (-1.4 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 40). Rozdíl mezi léčenými skupinami byl statisticky signifikantní. Na základě výsledků tohoto hodnocení se etravirin nedoporučuje používat v kombinaci s N(t)RTI, ale jen u pacientů s virologickým selháním při použití léčebných režimů s NNRTI a N(t)RTI. Pediatrická populace Již dříve léčení pediatričtí pacienti (ve věku 6 až méně než 18 let) PIANO je klinické hodnocení fáze II s jedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost etravirinu u 101 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 6 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg. Klinické hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném režimu s potvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥ 500 kopií/ml. Při screeningu byla požadována citlivost viru na etravirin. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 3.9 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk byl 385x 10 6 buněk/l. Tabulka 7: Virologické odpovědi (ITT - TLOVR), změna od výchozího stavu log10 virové nálože (NC = F) a změna od výchozího stavu procenta CD4 buněk a jejich počtu (NC = F) ve 24. týdnu studie TMC125-C213 a spojených studií DUET HodnoceníVěk při screeningu Skupina léčby TMC125-C21 36 až < 12 let ETRn = 41 TMC125-C21312 až < 18 let ETRn = 60 TMC125- C2136 až < 18 let ETRn = 101 Souhrn hodnocení DUET≥ 18 let ETRn = 599 Virologické parametry Virová nálož < 50 kopií/ml ve 24. týdnu, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6) Virová nálož < 400 kopií/ml ve 24. týdnu, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3) ≥ 1 log10 snížení od výchozího stavu ve24. týdnu, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) Změna od výchozího stavu v log10 virové nálože (kopie/ml) ve 24. týdnu,průměr (SE) a medián -1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4) (rozpětí) Imunologické parametry Změna od výchozího stavu v počtu CD4 buněk (x 10 6 125 (33,0) 104 (17,5) 112 (16,9) 83,5 (3,64) buněk/l), průměr (SE) a 124 (-410; 718) 81 (-243; 472) 108 (-410; 718) 77,5 (-331; 517) medián (rozpětí) Změna od výchozího stavu v procentu CD4 buněk, medián (rozpětí) 4 %(-9; 20) 3 %(-4; 14) 4 %(-9; 20) 3 %(-7; 23) N = počet pacientů s údaji; n = počet pozorování. Ve 48. týdnu mělo 53,5 % všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož 50 HIV-1 RNA kopií/ml podle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s < 400 HIV-1RNA kopií/ml byl 63,4 %. Průměrná změna HIV-1 RNA v plazmě od výchozí hodnoty byla do 48. týdne -1,53 log10 kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 10 6 buněk/l. Již léčení pediatričtí pacienti (1 rok až méně než 6 let) Studie TMC125-C234/IMPAACT P1090 je studie fáze I/II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u 20 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až méně než 6 let (kohorta I) a 6 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 2 roky (kohorta II). Do kohorty III (≥ 2 měsíce až < 1 rok) nebyli zařazeni žádní pacienti. Do této studie byli zařazeni pacienti s antiretrovirovou léčbou virologicky selhávající po dobu nejméně 8 týdnů nebo s léčbou přerušenou na nejméně 4 týdny s virologickým selháním retrovirového režimu v anamnéze, u nichž byla potvrzena plasmatická virová nálož RNA HIV-1 vyšší než 1 000 kopií/ml a u nichž při screeningu nebyla prokázána fenotypová rezistence na etravirin. Tabulka 8 shrnuje výsledky virologické odpovědi ve studii TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabulka 8: Virologické odpovědi (ITT-FDA Snapshot*) ve 48. týdnu ve studii TMC125- C234/IMPAACT P1090 Kohorta I≥ 2 roky až <6 let(n = 20) Kohorta II≥ 1 až <2 roky(n = 6) Výchozí hodnoty Plasmatická RNA HIV-1 4,4 log10 kopií/ml 4,4 log10 kopií/ml Medián počtu buněk CD4+Medián výchozích hodnot CD4+ v procentech 817,5 × 10 6 buněk/l(27,6 %) 1 491,5 × 10 6 buněk/l(26,9 %) 48. týden Virologická odpověď (plasmatická virová nálož<400 kopií RNA HIV-1/ml) 16/20 (80,0 %) 1/6 (16,7 %) Medián změny od výchozích hodnot plasmatické RNA HIV-1 do 48. týdne -2,31 log10 kopií/ml -0,665 log10 kopií/ml Medián změny od výchozích hodnot počtu CD4+ 298,5 × 10 6 buněk/l(5,15 %) 0 × 10 6 buněk/l(-2,2 %) N=počet subjektů v léčebné skupině. * Přístup spočívající v hodnocení všech zařazených pacientů metodou Snapshot dle FDA (Intent-to-treat-FDA Snapshot). Analýzy podskupin ukázaly, že u subjektů ve věku 2 roky až méně než 6 let byla virologická odpověď [RNA HIV < 400 kopií/ml] 100,0 % [6/6] u subjektů, které polykaly tabletu s etravirinem celou, 100 % [4/4] u subjektů, které užívaly kombinaci jak etravirinu dispergovaného v tekutině, tak celých tablet s etravirinem, a 60 % [6/10] u subjektů, které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině. Ze 4 subjektů, které virologickou odpověď nevykázaly a které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině, 3 vykázaly virologické selhání a měly problémy s adherencí, a jeden léčbu vysadil před 48. týdnem z bezpečnostních důvodů. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s přípravkem INTELENCE u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u infekcí virem lidské imunodeficience v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP), ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Těhotenství a období po porodu Etravirin (200 mg dvakrát denně) hodnocený v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky v klinickém hodnocení u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší v těhotenství než po porodu a nižší v případě expozice nevázaného etravirinu (viz bod 5.2 ). V tomto klinickém hodnocení nedošlo k novým klinicky relevantním bezpečnostním nálezům pro matku nebo novorozence.