EXELON 13,3MG/24H Transdermální náplast

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03 Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou způsobenou deficitem cholinergního přenosu. Rivastigmin se kovalentne váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice AChE v CSF vyvolaná perorálním rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v CSF byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených perorálním rivastigminem podobná inhibici aktivity AChE. Klinické studie u Alzheimerovy demence Účinnost léčby Exelon transdermální náplasti u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované základní studii a její otevřené prodloužené fázi a ve 48týdenní dvojitě zaslepené srovnávací studii. 24týdenní placebem kontrolovaná studie Pacienti zařazení v placebem kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-20. Účinnost byla stanovena při použití nezávislých hodnotících testů pro jednotlivé oblasti, testy byly prováděny v pravidelných intervalech během 24týdenního léčebného období. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, komplexní hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele), a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, přijímání potravy, oblékání, činnosti v domácnosti jako nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí, rovněž zapojení se do činnosti souvisících s penězi). Výsledky ze tří hodnotících testů po 24 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2 ITT-LOCF populace Exelon transdermální náplasti9,5 mg/24 hn = 251 Exelon tobolky 12 mg/denn = 256 Placebon = 282 ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281) Průměrná výchozí hodnota± SD 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9 Průměrná změna po24 týdnech ± SD -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 p-hodnota versus placebo 0,005* 1 0,003* 1 ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278) Průměrné skóre ± SD 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26 p-hodnota versus placebo 0,010* 2 0,009* 2 ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281) Průměrná výchozí hodnota± SD 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0 Průměrná změna po24 týdnech ± SD -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4 p-hodnota versus placebo 0,013* 1 0,039* 1 * p≤0,05 versus placebo ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward) 1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariací. Negativní ADAS-Cog změny signalizující zlepšení. Pozitivní ADCS-ADL změny signalizující zlepšení. 2 Podle CMH testu (van Elteren test) uzavřeného pro zemi. ADCS-CGIC skóre <4 signalizující zlepšení. Výsledky klinicky významných odpovědí z 24týdenní placebem kontrolované studie jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky významné zlepšení bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, žádné zhoršení na ADCS-CGIC a žádné zhoršení na ADCS-ADL. Tabulka 3 Pacienti s klinicky významnou odpovědí (%) ITT-LOCF populace Exelon transdermální náplasti9,5 mg/24 hn = 251 Exelon tobolky 12 mg/denn = 256 Placebon = 282 ADAS-Cog zlepšení nejméně 17,4 19,0 10,5 o 4 body s žádným zhoršením na ADCS-CGIC a ADCS- ADL p-hodnota versus placebo 0,037* 0,004* *p<0,05 versus placebo Kompartmentový model naznačil, že použití 9,5 mg/24 h transdermální náplasti prokázalo podobnou účinnost jako užívání perorální dávky 12 mg/den. 48týdenní srovnávací aktivní léčbou kontrolovaná studie Pacienti zařazeni ve srovnávací aktivní léčbou kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Studie byla navržena tak, aby srovnávala účinnost Exelon 13,3 mg/24 h transdermálních náplastí s Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi během 48týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období u pacientů trpící Alzheimerovou chorobou, kteří prokázali kognitivní a funkční pokles během léčby udržovací dávkou Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi po počátečních 24-48 týdnech otevřené léčebné fáze. Funkční pokles byl hodnocen zkoušejícím a kognitivní pokles byl definován jako pokles MMSE skóre o více jak 2 body oproti předchozí návštěvě nebo snížení o více jak 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena při použití ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, hodnocení pomocných činnosti každodenního života) hodnotící pomocné činnosti, které zahrnují činnosti související s pěnězi, přípravou jídla, nakupováním, zachováním schopnosti orientovat se v okolí a schopností být ponechán bez dozoru). Výsledky ze dvou hodnotících testů po 48 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4 Populace/Návštěva Exelon 15 cm2 n = 265 Exelon 10 cm2 n = 271 Exelon 15 cm2 Exelon 10 cm2 ADAS-Cog LOCF Výchozí hodnota n průměr n průměr DLSM 95% CI p- hodnota 264 34,4 268 34,9 48. týden Hodnota 264 38,5 268 39,7 dvojitě zaslepené fáze Změna 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 ADCS-IADL LOCF Výchozí hodnota 265 27,5 271 25,8 48. týden Hodnota 265 23,1 271 19,6 Změna 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* CI – interval spolehlivosti. DLSM – metoda nejmenších čtverců. LOCF – metoda extrapolace posledních získaných údajů. ADAS-Cog skóre: záporný rozdíl hodnoty DLSM znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm 2 ve srovnání s Exelonem 10 cm 2 . ADCS-IADL skóre: kladný rozdíl hodnoty DLMS znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm 2 ve srovnání s Exelonem 10 cm 2 . N je počet pacientů s hodnocením na začátku (poslední hodnocení v počáteční otevřené fázi) a s minimálně jedním hodnocením po počáteční fázi (pro LOCF). DLSM, 95% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza kovariace) upravené pro zemi a výchozí hodnotu ADAS-Cog skóre. * p<0,05 Zdroje: Studie D2340-tabulka 11-6 a tabulka 11-7 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Exelon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).