SEREVENT DISKUS 50MCG/DÁV Dávkovaný prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina – Antiastmatikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Selektivní agonisté beta2 adrenergních receptorů, ATC kód: R03AC12. Mechanismus účinku Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista beta2-adrenoreceptorů, s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru. Farmakodynamické vlastnosti Díky těmto farmakologickým vlastnostem salmeterol nabízí účinnější ochranu proti bronchokonstrikci vyvolávané histaminem a navozuje dlouhodobější bronchodilataci (trvající nejméně 12 hodin) než doporučené dávky konvenčních krátkodobě působících beta2-agonistů. Studie in vitro prokázaly, že salmeterol je silně a dlouhodobě působící inhibitor uvolňování (z lidských plic) mediátorů žírných buněk, např. histaminu, leukotrienů a prostaglandinu D2. U člověka salmeterol inhibuje časnou i pozdní fázi odezvy na inhalovaný alergen; inhibice pozdní fáze přetrvává po jednotlivé dávce po dobu delší než 30 hodin, když už bronchodilatační účinek není patrný. Jednorázová dávka salmeterolu utlumí bronchiální hyperreaktivitu. Tyto vlastnosti naznačují, že salmeterol má ještě další, jinou než bronchodilatační, účinnost – její plný klinický význam však dosud není jasný. Tento mechanismus je odlišný od protizánětlivého účinku kortikosteroidů, jejichž podávání by po předepsání přípravku Serevent Diskus nemělo být zastaveno ani omezeno. Při studiu použití salmeterolu v léčbě stavů provázejících CHOPN bylo prokázáno, že zlepšuje příznaky a plicní funkci a kvalitu života. Salmeterol působí jako beta 2 -agonista na reverzibilní složky onemocnění. In vitro bylo rovněž prokázáno, že salmeterol zvyšuje frekvenci míhání řasinek lidských bronchiálních epiteliálních buněk, a že u pacientů s cystickou fibrózou omezuje acidotoxický efekt pseudomonádového toxinu na bronchiální epitel. Klinické studie Astma bronchiale SMART byla velkou klinickou studií probíhající v USA, která srovnávala bezpečnost salmeterolu, nebo placeba přidaných k obvyklé léčbě. Nebyly pozorovány významné rozdíly v primárním cíli kombinovaného počtu úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožujících stavů spojených s poruchou respiračního systému. Studie prokázala výrazné zvýšení úmrtí spojených s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí ze 13 176 pacientů léčených 28 týdnů salmeterolem, proti 3 úmrtím ze 13 179 pacientů s placebem). Studie nebyla zaměřena na to, aby posoudila vliv souběžného užití inhalačních kortikosteroidů. Post-hoc analýzy však ukázaly, že nebyly žádné významné rozdíly v úmrtích spojených s astmatem mezi léčenými skupinami pacientů užívajících inhalační kortikosteroidy na počátku studie (4/6 127 salmeterol, proti 3/6 138 s placebem). Počty úmrtí spojených s astmatem ve skupinách neužívajících inhalační kortikosteroidy byly 9/7 049 u salmeterolu, proti 0/7 041 u placeba. Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel Skupina pacientů Počet příhod primárního cíle/počet pacientů Relativní riziko (CI 95%) salmeterol placebo Všichni pacienti 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14) Pacienti užívající inhalačníkortikosteroidy 23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66; 2,23) Pacienti neužívající inhalačníkortikosteroidy 27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93) Afro-američtí pacienti 20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54; 10,90) (Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině). Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku: sekundární cíle Počet příhod sekundárních cílů/počet pacientů Relativní riziko (CI 95 %) salmeterol placebo Úmrtí související s respiračním systémem Pacienti užívající inhalačníkortikosteroidy 10/6 127 5/6 138 2,01 (0,69; 5,86) Pacienti neužívající inhalačníkortikosteroidy 14/7 049 6/7 041 2,28 (0,88; 5,94) Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožujícími stavy Pacienti užívající inhalačníkortikosteroidy 16/6 127 13/6 138 1,24 (0,60; 2,58) Počet příhod sekundárních cílů/počet pacientů Relativní riziko (CI 95 %) salmeterol placebo Pacienti neužívající inhalačníkortikosteroidy 21/7 049 9/7 041 2,39 (1,10; 5,22) Úmrtí související s astmatem Pacienti užívající inhalačníkortikosteroidy 4/6 127 3/6 138 1,35 (0,30; 6,04) Pacienti neužívající inhalačníkortikosteroidy 9/7 049 0/7 041 * (*= nebylo možné spočítat, jelikož v placebové skupině nedošlo k vývoji žádných nežádoucích příhod.Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. V tabulce výše uvedené sekundární cíle dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, všech příčin úmrtí nebo všech příčin hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci. Klinické studie u pacientů s CHOPN TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studií hodnotící účinek léčby salmeterolu/flutikason-propionátu 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, 50 mikrogramů salmeterolu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti se středně závažnou až závažnou formou CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu proti placebu. Placebo N = 1 524 Salmeterol 50N = 1 521 Flutikason- propionát (FP) 500N = 1 534 Salmeterol/FP 50/500 N = 1 533 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech Počet úmrtí (%) 231 205 246 193 (15,2 %) (13,5 %) (16,0 %) (12,6 %) Poměrné riziko Neuplatňuje 0,879 1,060 0,825 proti placebu se (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00) (interval 0,180 0,525 0,052 1 spolehlivosti) p hodnota Placebo Salmeterol Flutikason- Salmeterol/FP 50/500 N = 1 524 50 propionát N = 1 533 N = 1 521 (FP) 500 N = 1 534 Poměrné riziko Neuplatňuje 0,932 0,774 Neuplatňuje se Salmeterol/FP se (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) 50/500 proti 0,481 0,007 složkám (interval spolehlivosti) p hodnota 1. Nesignifikantní hodnota P-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví. Salmeterol s flutikason-propionátem snížil riziko úmrtí kdykoliv v průběhu 3 let o 17,5 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,825 (95% Cl: 0,68; 1,00, p = 0,052); všechny upravené pro analýzy v mezidobí). Došlo ke 12% snížení rizika úmrtí z jakékoliv příčiny kdykoliv během 3 let u salmeterolu ve srovnání s placebem (p = 0,180) a 6% zvýšení u flutikason-propionátu ve srovnání s placebem (p = 0,525). Podpůrná analýza užívající model Coxova proporcionálního rizika poskytla poměr rizika 0,811 (95 % Cl: 0,670, 0,982, p = 0,031) pro salmeterol-FP proti placebu, což představuje 19% snížení rizika úmrtí kdykoliv během 3 let. Model přizpůsobený pro důležité faktory (kouření, věk, pohlaví, oblast, základní hodnota FEV1 a body mass index) neprokázal, že se léčebný přínos měnil podle těchto faktorů. Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN bylo 6 % u placeba, 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u FP a 4,7 % u salmeterol-FP. Salmeterol-FP snížil výskyt středních až těžkých forem exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem. Salmeterol-FP snížil výskyt exacerbací o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s FP (95% Cl: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol významně snížil výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl: 7 % až 22 %; p < 0,001) a flutikason-propionát o 18 % (95% Cl: 11 % až 24 %; p < 0,001). Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol-FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až - 2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason- propionátem bylo -1,2 jednotek (p = 0,017). Po dobu 3letého období léčby byly hodnoty FEV1 vyšší u jedinců léčených salmeterol-FP, než u pacientů léčených placebem (průměrný rozdíl po dobu 3 let 92 ml, 95% CI: 75 až 108 ml; p < 0,001). Salmeterol-FP byl rovněž více účinným než salmeterol, nebo FP pro zlepšení FEV1 (průměrný rozdíl 50 ml, p < 0,001 u salmeterolu a 44 ml, p < 0,001 u FP). Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3 % u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu a 19,6 % u salmeterolu-FP (poměrné riziko pro salmeterol-FP proti placebu: 1,64; 95% CI: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu-FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu-FP; poměrné riziko pro salmeterol-FP versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248). Výskyt nežádoucích účinků jako onemocnění očí, kostní onemocnění a poruchy osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny byly nízké a nebyly pozorovány rozdíly mezi léčbami. Neprokázalo se zvýšení kardiologických nežádoucích účinků ve skupinách léčených salmeterolem.