ASPAVELI 1080MG Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ03 Mechanismus účinku Pegcetakoplan je symetrická molekula, složená ze dvou identických pentadekapeptidů kovalentně navázaných na konce lineární molekuly PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Peptidová část se váže na C3 a C3b složku komplementu a působí inhibici na různých místech komplementové kaskády. Část sestávající z PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa zajišťuje zlepšenou rozpustnost a delší dobu setrvání v těle po podání léčivého přípravku. Pegcetakoplan se s vysokou afinitou váže na C3 protein komplementu a jeho aktivační fragment C3b, čímž reguluje štěpení C3 a tvorbu následných fragmentů aktivace komplementu. U PNH je extravaskulární hemolýza (EVH) usnadněna opsonizací C3b, zatímco intravaskulární hemolýza (IVH) je zprostředkována navazujícím membránolytickým komplexem (membrane attack complex, MAC). Pegcetakoplan reguluje komplementovou kaskádu proximálním působením na tvorbu C3b i MAC, čímž ovládá mechanismy vedoucí k EVH a IVH. U C3G a primární IC-MPGN dochází k nadměrnému ukládání degradačních produktů C3 v glomerulech ledvin, což vede k poškození renálního parenchymu a poruše funkce ledvin. Pegcetakoplan cílí proti efektorům aktivace komplementu (C3 a C3b), čímž inhibuje aktivaci iniciovanou všemi komplementovými drahami (alternativní, klasickou i lektinovou). Inhibicí C3 zasahuje pegcetakoplan přímo do nevhodné aktivace C3 a modifikuje základní onemocnění snížením nadměrného ukládání degradačních produktů C3 v glomerulech ledvin. Zacílením na C3b pegcetakoplan rovněž inhibuje aktivitu alternativní dráhy (AP) C3 konvertázy, a to prostřednictvím dalšího mechanismu účinku v kaskádě komplementu. Tím dále zabraňuje ukládání degradačních produktů C3 v glomerulech. Farmakodynamické účinky PNH Ve studii APL2-302 se průměrná sérová koncentrace C3 ve skupině s pegcetakoplanem zvýšila z výchozí hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týdnu a tato hodnota se udržela až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrná sérová koncentrace C3 zvýšila z výchozí hodnoty 0,95 g/l na 3,56 g/l ve 26. týdnu. Ve studii APL2-302 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III zvýšil z výchozí hodnoty 66,80 % na 93,85 % v 16. týdnu a udržel se až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III zvýšil z výchozí hodnoty 42,4 % na 90,0 % ve 26. týdnu. Ve studii APL2-302 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH I + III s depozicí C3 snížil z výchozí hodnoty 17,73 % na 0,20 % v 16. týdnu a tato hodnota se udržela až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III s depozicí C3 snížil z výchozí hodnoty 2,85 % na 0,09 % ve 26. týdnu. C3G a primární IC-MPGN Ve studii APL2-C3G-310 se průměrná sérová koncentrace C3 ve skupině s pegcetakoplanem zvýšila z výchozí hodnoty 0,62 g/l na 3,71 g/l ve 26. týdnu a tato hodnota se udržela až do 52. týdne. Ve skupině s placebem zůstaly koncentrace C3 stabilní až do 26. týdne (výchozí hodnota 0,57 g/l; hodnota ve 26. týdnu 0,58 g/l) a po převedení na pegcetakoplan se zvýšily na 3,59 g/l v 52. týdnu. Průměrná sérová koncentrace sC5b-9 ve skupině s pegcetakoplanem klesla z výchozí hodnoty 902,5 ng/ml na 290,2 ng/ml ve 26. týdnu a tato hodnota se udržela až do 52. týdne. Ve skupině s placebem zůstaly koncentrace sC5b-9 stabilní (výchozí hodnota 768,3 ng/ml; hodnota ve 26. týdnu 759,9 ng/ml) a po převedení na pegcetakoplan klesly na 272,9 ng/ml v 52. týdnu. Po 6 měsících byla pozorována clearance glomerulárních depozit C3, a to na základě vyššího podílu pacientů ze skupiny s pegcetakoplanem, kteří ve srovnání se skupinou s placebem dosáhli ve skóre barvení (staining score) hodnoty nula (pegcetakoplan 71,4 % vs. placebo 8,8 %). Klinická účinnost a bezpečnost PNH Účinnost a bezpečnost pegcetakoplanu u pacientů s PNH byla hodnocena ve dvou otevřených, randomizovaných a kontrolovaných studiích fáze 3: u pacientů již léčených inhibitorem komplementu ve studii APL2-302 a u pacientů neléčených inhibitorem komplementu ve studii APL2-308. V obou studiích byla použita dávka pegcetakoplanu 1 080 mg dvakrát týdně. Pokud to bylo zapotřebí, bylo možné upravit dávku na 1 080 mg každé 3 dny. Studie s dospělými pacienty již léčenými inhibitorem komplementu (APL2-302) Studie APL2-302 byla otevřená, randomizovaná studie s obdobím kontrolovaným aktivním srovnávacím přípravkem trvajícím 16 týdnů, následovaným 32týdenním otevřeným obdobím (OLP). Do této studie byli zařazováni pacienti s PNH léčení stabilní dávkou ekulizumabu během předchozích nejméně 3 měsíců a s hladinami Hb < 10,5 g/dl. Způsobilí pacienti vstoupili do 4týdenního zabíhacího období, během kterého dostávali pegcetakoplan 1 080 mg subkutánně dvakrát týdně navíc ke své aktuální dávce ekulizumabu. Potom byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání buď 1 080 mg pegcetakoplanu dvakrát týdně, nebo pro svou aktuální dávku ekulizumabu po dobu trvání 16týdenního randomizovaného kontrolovaného období (RCP). Randomizace byla stratifikována podle počtu transfuzí erymasy (PRBC) během 12 měsíců před dnem D-28 (<4; ≥4) a počtu krevních destiček při screeningu (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3). Pacienti, kteří dokončili období RCP, vstoupili do období OLP, v němž byl všem pacientům podáván pegcetakoplan po dobu až 32 týdnů (pacienti, jimž byl během období RCP podáván ekulizumab, absolvovali před přechodem na monoterapii pegcetakoplanem 4týdenní zaváděcí období). Primární a sekundární cílové parametry účinnosti byly vyhodnoceny v 16. týdnu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna v hladině Hb mezi výchozím stavem a 16. týdnem (během RCP). Výchozí stav byl definován jako průměr z měření provedených před podáním první dávky pegcetakoplanu (na začátku zabíhacího období). Hlavní sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly vyhnutí se nutnosti transfuzí, což bylo definováno jako podíl pacientů, kteří nepotřebovali během RCP transfuzi, a změnu mezi výchozím stavem a 16. týdnem v absolutním počtu retikulocytů (ARC), hladině LDH a skóre funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění na škále únavy (FACIT)-Fatigue. Do zabíhacího období vstoupilo celkem 80 pacientů. Na konci zabíhacího období bylo všech 80 pacientů randomizováno, 41 pro pegcetakoplan a 39 pro ekulizumab. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami celkově dobře vyvážené (viz Tabulka 2). Celkem 38 pacientů ve skupině léčené pegcetakoplanem a 39 pacientů ve skupině s ekulizumabem dokončilo 16týdenní RCP a pokračovalo do 32týdenního otevřeného období. U celkem 12 z 80 (15 %) pacientů, jimž byl podáván pegcetakoplan, byl přípravek vysazen kvůli nežádoucím příhodám. U 15 pacientů byla podle protokolu upravena dávka na 1 080 mg každé 3 dny. Přínos byl hodnocen u 12 pacientů, u 8 z těchto 12 pacientů byl přínos úpravy dávky prokázán. Tabulka 2: Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii APL2-302 Parametr Statistická hodnota Pegcetakoplan (N=41) Ekulizumab (N=39) Věk (v letech) 18-64 let≥65 let Průměr (SD)n (%)n (%) 50,2 (16,3)31 (75,6)10 (24,4) 47,3 (15,8)32 (82,1)7 (17,9) Výchozí úroveň dávkování ekulizumabu Každé 2 týdny 900 mg i.v.Každých 11 dnů 900 mg i.v.Každé 2 týdny 1 200 mg i.v.Každé 2 týdny 1 500 mg i.v. n (%)n (%)n (%)n (%) 26 (63,4)1 (2,4)12 (29,3)2 (4,9) 29 (74,4)1 (2,6)9 (23,1)0 Ženy n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) Doba od stanovení diagnózy PNH (v letech) do dne D-28 Průměr (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) Hladina hemoglobinu (g/dl) Průměr (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) Počet retikulocytů (10 9 /l) Průměr (SD) 218 (75,0) 216 (69,1) Hladina LDH (U/l) Průměr (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) Celkové skóre na škále únavy FACIT-Fatigue* Průměr (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) Počet transfuzí za posledních 12 měsíců předdnem D-28 Průměr (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) <4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Počet krevních destiček při screeningu (10 9 /l) Průměr (SD) 167 (98,3) 147 (68,8) Počet krevních destiček při screeningu<100 000/mm 3 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) Počet krevních destiček při screeningu≥100 000/mm 3 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Anamnéza aplastické anemie n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Anamnéza myelodysplastického syndromu n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) *Skóre únavy FACIT-Fatigue se měří na škále od 0 do 52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu. Při hodnocení primárního cílového parametru, tj. změny v hladině hemoglobinu oproti výchozímu stavu, byl pegcetakoplan účinnější než ekulizumab (p<0,0001). 2. týden 4. týden 6. týden 8. týden Návštěva s analýzou 16. týden Léčba 12. týden Změna hemoglobinu (g/dl) oproti výchozímu stavu Obrázek 1. Upravená průměrná změna v hladině hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím stavem a 16. týdnem ve studii APL2-302 Byla prokázána non-inferiorita pro hlavní sekundární cílové parametry vyhnutí se nutnosti transfuzí a změnu v ARC oproti výchozímu stavu. Nebyla prokázána non-inferiorita pro změnu v LDH oproti výchozímu stavu. Vzhledem k tomu, že testování bylo prováděno hierarchicky, nebyla formálně statisticky testována změna ve skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu. Upravené průměry, rozdíl v léčbě, intervaly spolehlivosti a statistické analýzy prováděné pro hlavní sekundární cílové parametry uvádí Obrázek 2. Pegcetakoplan Ekulizumab Rozdíl Non-(n=41) (n=39) (95 % CI) inferiorita Vyhnutí se transfuzím, n (%) Ano Ano Ve prospěch pegcetakoplanu Ne Změna skóre únavy FACIT oproti výchozímu stavu Průměr metodou LS (SE) Netestováno Pro každý parametr je zobrazena hranice non-inferiority daného cílového parametru Rozdíl mezi pegcetakoplanem a ekulizumabem Ve prospěch pegcetakoplanu Ve prospěch ekulizumabu Ve prospěch ekulizumabu Ve prospěch pegcetakoplanu Ve prospěch pegcetakoplanu Ve prospěch ekulizumabu Změna LDH oproti výchozímu stavu; j/l Průměr metodou LS (SE) Ve prospěch ekulizumabu Změna retikulocytů oproti výchozímu stavu, 10 9 /l Průměr metodou LS (SE) Obrázek 2. Analýza hlavních sekundárních cílových parametrů ve studii APL2-302 Výsledky byly konsistentní napříč všemi podpůrnými analýzami primárního cílového parametru a hlavních sekundárních cílových parametrů, včetně všech pozorovaných údajů zahrnujících i údaje po podání transfuzí. Normalizace Hb v 16. týdnu bylo dosaženo u 34 % pacientů ve skupině s pegcetakoplanem oproti 0 % pacientů ve skupině s ekulizumabem. Normalizace LDH bylo dosaženo u 71 % pacientů ve skupině s pegcetakoplanem oproti 15 % pacientů ve skupině s ekulizumabem. Do 32týdenního období OLP vstoupilo celkem 77 pacientů. Během tohoto období byl všem pacientům podáván pegcetakoplan, což vedlo k celkové expozici až 48 týdnů. Výsledky ve 48. týdnu byly obecně konzistentní s výsledky v 16. týdnu a vyznívají ve prospěch setrvalé účinnosti. Studie s dospělými pacienty neléčenými inhibitorem komplementu (APL2-308) Studie APL2-308 byla otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie, do níž byli zařazeni pacienti s PNH, kteří nebyli léčeni žádným inhibitorem komplementu během 3 měsíců před zařazením a kteří měli hodnoty Hb nižší než dolní hranice normálních hodnot (lower limit of normal, LLN). Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání pegcetakoplanu, nebo k podpůrné léčbě (např. transfuze, kortikosteroidy, doplňky jako jsou železo, kys. listová a vitamin B12), kteří představovali během 26týdenního období léčby kontrolní rameno. Randomizační stratifikace vycházela z počtu transfuzí PRBC během 12 měsíců před -28. dnem (< 4; ≥ 4). Pacient zařazený do kontrolního ramene, který měl hodnoty Hb o ≥ 2 g/dl nižší než výchozí hodnota nebo se u něj vyskytla tromboembolická příhoda související s PNH, byl kdykoli během studie podle protokolu na zbytek studie způsobilý k převedení na pegcetakoplan. Randomizováno bylo celkem 53 pacientů, 35 pacientů k podávání pegcetakoplanu a 18 pacientů do kontrolního ramene. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny celkově dobře vyvážené. Průměrný věk v rameni s pegcetakoplanem byl 42,2 roku a v kontrolním rameni 49,1 roku. Průměrný počet transfuzí PRBC během posledních 12 měsíců před screeningem činil 3,9 v rameni s pegcetakoplanem a 5,1 v kontrolním rameni. Pět pacientů v každém rameni (14,3 % v rameni s pegcetakoplanem a 27,8 % v kontrolním rameni) mělo aplastickou anemii v anamnéze. Další výchozí hodnoty byly následující: průměrná výchozí hladina Hb (9,4 g/dl v rameni s pegcetakoplanem oproti 8,7 g/dl v kontrolním rameni), ARC (230,2 × 10 9 /l v rameni s pegcetakoplanem oproti 180,3 × 10 9 /l v kontrolním rameni), LDH (2 151,0 U/l v rameni s pegcetakoplanem oproti 1 945,9 U/l v kontrolním rameni) a počet trombocytů (191,4 × 10 9 /l v rameni s pegcetakoplanem oproti 125,5 × 10 9 /l v kontrolním rameni). Jedenáct z 18 pacientů randomizovaných do kontrolního ramene bylo převedeno na pegcetakoplan, protože se u nich hodnoty Hb snížily o ≥ 2 g/dl pod výchozí hodnotu. Z 53 randomizovaných pacientů podstoupilo 52 (97,8 %) profylaktickou léčbu antibiotiky v souladu s místními pokyny pro předepisování léčivých přípravků. Primární a sekundární cílové parametry účinnosti byly hodnoceny ve 26. týdnu. Dva koprimární cílové parametry účinnosti byly stabilizace Hb definovaná jako zabránění snížení koncentrace Hb o > 1 g/dl oproti výchozímu stavu bez podání transfuze a změna koncentrace LDH oproti výchozímu stavu. Ve skupině léčené pegcetakoplanem dosáhlo stabilizace Hb 30 z 35 pacientů (85,7 %) oproti 0 pacientů v kontrolním rameni. Upravený rozdíl mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byl 73,1 % (95% CI, 57,2 % až 89,0 %; p < 0,0001). Změny koncentrace LDH z výchozího stavu měřené jako průměr (SE) metodou nejmenších čtverců (LS) ve 26. týdnu byly -1 870 U/l v rameni léčeném pegcetakoplanem oproti -400 U/l v kontrolním rameni (p < 0,0001). Rozdíl mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byl -1 470 (95 % CI, -2 113 až -827). Rozdíly související s léčbou mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byly patrné ve 2. týdnu a zůstaly zachovány do konce 26. týdne (obrázek 3). Koncentrace LDH v kontrolním rameni zůstaly zvýšené. Obrázek 3. Průměrná (± SE) koncentrace LDH (U/l) v průběhu doby podle léčebných skupin ve Pegcetakoplan Kontrolní rameno Návštěva s analýzou Pegcetakoplan Kontrolní rameno Průměrná koncentrace LDH (± SE) (U/l) studii APL2-308 Co se týče odpovědi hemoglobinu při nepodávání transfuzí, změny hladiny hemoglobinu a změny ARC jako vybraných klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti, byl v rameni léčeném pegcetakoplanem oproti kontrolnímu rameni prokázán významný rozdíl související s léčbou (tabulka 3). Tabulka 3: Analýza klíčových sekundárních cílových parametrů ve studii APL2-308 Parametr Pegcetakoplan (n = 35) Kontrolnírameno (n = 18) Rozdíl (95 % CI)p-hodnota Odpověď hemoglobinu při nepodávánítransfuzí a n (%) 25 (71 %) 1 (6 %) 54 % (34 %; 74 %)p < 0,0001 Změna hladiny hemoglobinu oproti výchozímu stavu ve 26. týdnu (g/dl)Průměr metodou LS (SE) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0; 4,4) Změna ARC oproti výchozímu stavu ve26. týdnu (10 9 /l)Průměr metodou LS (SE) -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159; -49) a Odpověď hemoglobinu byla definována jako zvýšení hladiny hemoglobinu ≥ 1 g/dl ve 26. týdnu oproti výchozímu stavu. ARC = absolutní počet retikulocytů, CI = interval spolehlivosti, LS = nejmenší čtverce, SE = standardní chyba C3G a primární IC-MPGN Účinnost a bezpečnost pegcetakoplanu u pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 APL2-C3G-310, která zahrnovala dospělé i dospívající pacienty s nativní ledvinou nebo s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci. Pegcetakoplan se podával dvakrát týdně v dávce 1 080 mg dospělým nebo dospívajícím pacientům s tělesnou hmotností ≥ 50 kg nebo v dávce podle tělesné hmotnosti u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg. Studie u dospělých a dospívajících pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN (APL2-C3G-310) Studie APL2-C3G-310 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s placebem kontrolovaným obdobím trvajícím 26 týdnů, po němž následovalo 26týdenní otevřené období léčby (OLP). Do studie byli zařazeni dospívající ve věku 12-17 let a dospělí s C3G nebo primární IC-MPGN. Studie zahrnovala pacienty s onemocněním nativních ledvin nebo s rekurentním onemocněním po transplantaci, kteří měli proteinurii ≥ 1 g/den a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Pacienti museli být alespoň 12 týdnů před randomizací na stabilním a optimalizovaném léčebném režimu pro C3G / primární IC-MPGN (např. inhibitory RAS, inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 [SGLT-2], imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nepřesahující dávku 20 mg ekvivalentu prednisonu za den). Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání pegcetakoplanu nebo placeba subkutánně dvakrát týdně během 26týdenního kontrolovaného období (RCP). Při randomizaci byly použity dva stratifikační faktory: pacienti s rekurentním onemocněním po transplantaci versus pacienti s onemocněním nativních ledvin, a pacienti s renální biopsií při vstupu do studie (provedenou při screeningu nebo do 28 týdnů před randomizací) versus pacienti bez renální biopsie při vstupu do studie. Během období RCP byly změny v základním léčebném režimu pro C3G / primární IC-MPGN minimalizovány a prováděny pouze tehdy, pokud to bylo nezbytné pro dobrý stav pacienta. Pacienti, kteří dokončili období RCP, zahájili 26týdenní období OLP, v němž všichni účastníci dostávali dvakrát týdně pegcetakoplan. Celkem bylo randomizováno 124 pacientů, 63 do skupiny s pegcetakoplanem a 61 do skupiny s placebem. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi těmito dvěma skupinami obecně vyvážené (viz tabulka 4). Celkem 118 pacientů dokončilo 26týdenní období RCP, z toho 114 pacientů dokončilo období OLP s pegcetakoplanem (n = 59 přechod z pegcetakoplanu na pegcetakoplan; n = 55 přechod z placeba na pegcetakoplan). Tabulka 4: Výchozí demografické charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii APL2-C3G-310 Parametr Statistické údaje Pegcetakoplan (n = 63) Placebo(n = 61) Věk (roky) Průměr (SD) 28,2 (17,1) 23,6 (14,3) Dospívající (12-17 let) n (%) 28 (44,4) 27 (44,3) Dospělí ≥ 18 let n (%) 35 (55,6) 34 (55,7) PohlavíMuži Ženy n (%)n (%) 26 (41,3)37 (58,7) 28 (45,9)33 (54,1) Typ onemocnění při screeningu C3G n (%) 51 (81,0) 45 (73,8) C3GN n (%) 45 (71,4) 41 (67,2) DDD n (%) 4 (6,3) 4 (6,6) Neurčeno n (%) 2 (3,2) 0 IC-MPGN n (%) 12 (19,0) 16 (26,2) Doba od diagnózy C3G / IC-MPGN (roky) Průměr (SD) 3,64 (3,47) 3,76 (3,62) Předchozí transplantace ledviny n (%) 5 (7,9) 4 (6,6) Doba od poslední transplantace ledviny (roky) Průměr (SD) 11,4 (6,7) 5,8 (6,4) Doba od poslední rekurence onemocnění potransplantaci (roky) Průměr (SD) 1,47 (1,49) 1,38 (1,64) Výchozí triplikát FMU uPCR (mg/g) Průměr (SD) 3 124 (2 408) 2 541 (2 015) Výchozí eGFR (ml/min/1,73 m 2 ) Průměr (SD) 78,5 (34,1) 87,2 (37,2) Výchozí C3c barvení při biopsii 3+ n (%) 51 (81,0) 51 (83,6) 2+ n (%) 12 (19,0) 10 (16,4) Výchozí hodnota sérového albuminu (g/dl) Průměr (SD) 3,31 (0,61) 3,39 (0,70) Výchozí hodnota sérového C3 (mg/dl) Průměr (SD) 60,6 (45,7) 56,3 (35,6) Projevy onemocnění Edém n (%) 45 (71,4) 32 (52,5) Únava n (%) 16 (25,4) 8 (13,1) Hematurie n (%) 37 (58,7) 39 (63,9) Vysoký krevní tlak n (%) 35 (55,6) 29 (47,5) Nefrotický syndrom n (%) 32 (50,8) 27 (44,3) Použití jiných přípravků ve výchozím stavu* Látky působící na renin-angiotenzinový systém n (%) 59 (93,7) 54 (88,5) Imunosupresiva n (%) 49 (77,8) 45 (73,8) Glukokortikoidy n (%) 29 (46,0) 27 (44,3) *Do 12 týdnů před zařazením do studie. C3G = C3 glomerulopatie, C3GN = C3 glomerulonefritida, DDD = nemoc denzních depozit, IC-MPGN = imunokomplexová membranoproliferativní glomerulonefritida, FMU = první ranní moč, uPCR = poměr proteinu ke kreatininu v moči, eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, SD = standardní odchylka Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti byly hodnoceny ve 26. týdnu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl logaritmicky transformovaný poměr uPCR v první ranní moči (FMU) ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě. Pegcetakoplan byl lepší než placebo, se statisticky významným snížením uPCR o 68,1 % (95% CI: 57,3 % až 76,2 %, p < 0,0001) oproti placebu od výchozího stavu do 26. týdne léčby (-67,2 % [95% CI: -74,9 % až -57,2 %] pro pegcetakoplan a +2,9 % [95% CI: -8,6 % až 15,9 %] pro placebo). Účinnost podobného rozsahu byla pozorována napříč podskupinami bez ohledu na věk (dospívající vs. dospělí), typ onemocnění (C3G vs. primární IC-MPGN), stav onemocnění (onemocnění nativních ledvin vs. rekurentní onemocnění po transplantaci) a současné užívání imunosupresiv/glukokortikoidů (ano vs. ne). Účinek pegcetakoplanu na uPCR přetrvával až do 52. týdne (-67,2 % oproti výchozí hodnotě). Pacienti, kteří přešli z placeba na pegcetakoplan ve 26. týdnu (obrázek 4), zaznamenali podobné snížení (-51,3 %) v 52. týdnu. Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období Otevřené období Týden Pegcetakoplan Přechod na pegcetakoplan Geometrický průměr (95% CI) logaritmicky transformovaného poměru uPCR oproti výchozí hodnotě Obrázek 4. Poměr geometrických průměrů (95% CI) uPCR z první ranní moči (FMU) ve srovnání s výchozí hodnotou v průběhu času podle léčebné skupiny z modelu MMRM ve studii APL2-C3G-310 Poznámka: Poměr geometrických průměrů vypočítaný z reexponenciovaných průměrů dle metody nejmenších čtverců (LS). CI = interval spolehlivosti, LS = nejmenší čtverce, FMU = první ranní moč, uPCR = poměr proteinu ku kreatininu v moči, MMRM = smíšený model opakovaných měření Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů prokázala statisticky významné zlepšení klíčového sekundárního cílového parametru souvisejícího se snížením proteinurie, kdy 60,3 % pacientů léčených pegcetakoplanem dosáhlo ≥ 50% snížení uPCR oproti 4,9 % ve skupině s placebem, což představuje rozdíl 52,7 % (95% CI: 29,2 % - 76,2 %; p < 0,0001). Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů vedla k vyššímu podílu pacientů, kteří dosáhli snížení intenzity barvení C3 v ledvinách o dva řády nebo více na škále 0-3; konkrétně šlo o 26 (74,3 %) pacientů léčených pegcetakoplanem oproti 4 (11,8 %) pacientům na placebu, s rozdílem 64,3 % (95% CI: 41,4 % - 87,2 %, nominální p < 0,0001). Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů prokázala stabilizaci eGFR se změnou oproti výchozí hodnotě o -1,497 (2,242) u pegcetakoplanu oproti -7,808 (1,919) u placeba, s rozdílem v léčbě 6,312 ml/min/1,73 m² (95% CI: 0,501; 12,122; nominální p = 0,0333). Účinek pegcetakoplanu na eGFR přetrvával až do 52. týdne. Pacienti, kteří přešli z placeba na pegcetakoplan ve 26. týdnu, zaznamenali podobnou stabilizaci v 52. týdnu. Účinnost zhruba podobného rozsahu byla ve 26. týdnu pozorována u snížení proteinurie o ≥ 50 %, clearance barvení C3 a stabilizace hodnoty eGFR napříč podskupinami bez ohledu na věk (dospívající vs. dospělí), typ onemocnění (C3G vs. primární IC-MPGN), stav onemocnění (onemocnění nativních ledvin vs. rekurentní onemocnění po transplantaci) a současné užívání imunosupresiv/glukokortikoidů (ano vs. ne). Studie u dospělých s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci (APL2-C3G-204) Studie APL2-C3G-204 byla otevřená, randomizovaná studie fáze 2 trvající 52 týdnů se 13 dospělými pacienty s rekurentní C3G (n = 10) nebo primární IC-MPGN (n = 3) po transplantaci. Během prvních 12 týdnů studie dostávalo 10 pacientů pegcetakoplan navíc ke standardní léčbě (SOC; standard of care) a 3 pacienti dostávali pouze SOC. Od 13. do 52. týdne dostávali pegcetakoplan všichni pacienti. Primárního cílového parametru – snížení intenzity barvení C3 v renální biopsii ve 12. týdnu – dosáhlo 50 % pacientů léčených pegcetakoplanem (5 z 10 pacientů; z toho 4 dosáhli skóre barvení nula) a 33,3 % pacientů v kontrolní skupině (1 ze 3 pacientů; tento pacient dosáhl skóre barvení 1). Obecně byly změny a procentuální změny eGFR (sekundární cílový parametr) oproti výchozímu stavu malé. Průměrná (SD) eGFR se změnila z 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² ve výchozím stavu na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² v 52. týdnu, medián eGFR se změnil z 50,5 ml/min/1,73 m² ve výchozím stavu na 58,5 ml/min/1,73 m² v 52. týdnu. Většina pacientů (9 ze 13 [69,2 %]) napříč skupinami dosáhla do 52. týdne stabilizace nebo zlepšení eGFR. Imunogenita V klinických studiích u pacientů s PNH a s C3G nebo primární IC-MPGN byly použity dva různé testy pro detekci protilátek proti peptidu pegcetakoplanu (ADA; anti-drug antibody). Test použitý u C3G nebo primární ICK-MPGN byl citlivější. Rozdíly mezi testy znemožňují smysluplné srovnání incidence ADA ve studiích popsaných níže. V klinických studiích u pacientů s PNH byla incidence ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA oproti předchozí hodnotě) nízká, a pokud byly tyto protilátky přítomny, neměly žádný vliv na FK/FD, účinnost nebo bezpečnostní profil pegcetakoplanu. Během studií APL2-302 a APL2-308 měli 3 ze 126 pacientů s expozicí pegcetakoplanu potvrzené protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Všichni 3 pacienti byli také pozitivně testováni na neutralizační protilátky (NAb). Odpověď NAb neměla žádný zjevný vliv na FK nebo na klinickou účinnost. Osmnáct ze 126 pacientů si vytvořilo protilátky proti PEG; u 9 se objevily během léčby a u 9 došlo k posílení při léčbě. V klinických studiích u pacientů s C3G a primární IC-MPGN byla incidence ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA oproti předchozí hodnotě) ve studii APL2-C3G-310 23,6 % v případě protilátek proti PEG a 16,3 % v případě protilátek proti peptidu pegcetakoplanu. Na základě populační analýzy FK a FD neměly ADA žádný klinicky významný vliv na účinnost ani na FK/FD v souhrnné analyzované populaci. U pěti pacientů byla navíc prokázána pozitivita na NAb. Odpověď NAb neměla zjevný vliv na FK ani na klinickou účinnost. U 29 ze 123 pacientů se vyvinuly protilátky proti PEG; u 14 pacientů se objevily během léčby a u 15 pacientů došlo k posílení při léčbě. U pacientů s rekurentním onemocněním po transplantaci ve studii APL2-C3G-204 nebyla u žádného z nich zaznamenána pozitivní odpověď ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA ve srovnání s předchozí hodnotou) na peptid pegcetakoplanu ani na PEG. Během 26týdenního placebem kontrolovaného období ve studii APL2-C3G-310 nebyl zjištěn žádný detekovatelný vliv ADA na bezpečnost léčby pegcetakoplanem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ASPAVELI u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci PNH a C3G, resp. primární IC-MPGN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).