NEMLUVIO 30MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH12 Mechanismus účinku Nemolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2, která inhibuje signální dráhu interleukinu‑31 (IL-31) selektivní vazbou na receptor alfa interleukinu-31 (IL-31 RA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ IL-31 je přirozeně se vyskytující cytokin, který se podílí na pruritu, zánětu, epidermální dysregulaci a fibróze. Nemolizumab inhiboval reakce vyvolané IL-31 včetně uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů. V klinických studiích atopické dermatitidy bylo zjištěno, že nemolizumab moduluje genovou expresi související s patofyziologií atopické dermatitidy, s primárním dopadem na procesy imunitního systému, a to tak, že snižuje zánětlivý a proliferativní profil specifických imunitních buněk (T-buněk a monocytů/makrofágů), aniž by to vedlo k imunosupresi. V klinických studiích prurigo nodularis bylo zjištěno, že nemolizumab moduluje molekulární procesy související s patofyziologií prurigo nodularis, s dopadem na pruritus, zánět, epidermální diferenciaci a fibrózu. Farmakodynamické účinky Imunogenita Odpovědi na protilátky proti léku (antidrug antibodies, ADA) obecně nebyly spojeny s dopadem na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy Dospělí a dospívající s atopickou dermatitidou Účinnost a bezpečnost nemolizumabu se souběžnou lokální základní léčbou byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných pivotních studiích (ARCADIA 1 a ARCADIA 2), do nichž bylo zařazeno celkem 1 728 subjektů ve věku 12 let a starších se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, která nebyla dostatečně kontrolována lokální léčbou. Závažnost onemocnění byla definována jako skóre celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator’s Global Assessment, IGA) 3 (středně těžké) a 4 (těžké) při celkovém hodnocení atopické dermatitidy, skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, minimální postižení plochy povrchu těla (body surface area, BSA) ≥ 10 % a skóre číselné hodnotící škály pro maximální pruritus (Peak Pruritus Numeric Rating Scale, PP NRS) ≥ 4. Subjekty ve studiích dostávaly počáteční subkutánní injekce buď s 60 mg nemolizumabu, následované injekcemi s 30 mg nemolizumabu každé 4 týdny (Q4W), nebo odpovídající placebo. Souběžné nízce a/nebo středně silné TCS a/nebo TCI byly podávány ve skupinách s nemolizumabem a placebem po dobu nejméně 14 dnů před výchozím stavem a podávání pokračovalo v průběhu studie. Na základě aktivity onemocnění mohly být tyto souběžné léčby podle uvážení zkoušejícího lékaře postupně omezeny a/nebo ukončeny. Subjekty, které v 16. týdnu dosáhly úspěchu ve skóre EASI-75 nebo IGA, pokračovaly do udržovacího období studie po dobu dalších 32 týdnů, aby se vyhodnotila udržovací odpověď dosažená v 16. týdnu. Respondéři na nemolizumab byli znovu randomizováni buď do skupiny s nemolizumabem v dávce 30 mg každé 4 týdny, nemolizumabem v dávce 30 mg každých 8 týdnů, nebo do skupiny s placebem každé 4 týdny (všechny skupiny pokračovaly v léčbě TCS/TCI). Subjekty randomizované v počátečním léčebném období do skupiny s placebem, které dosáhly v 16. týdnu stejné klinické odpovědi, pokračovaly v používání placeba každé 4 týdny. Nonrespondéři v 16. týdnu, subjekty, které během udržovacího období ztratily klinickou odpověď, a subjekty, které dokončily udržovací období, měly možnost být zařazeny do otevřené studie (ARCADIA LTE) a dostávat léčbu nemolizumabem 30 mg každé 4 týdny až do 200 týdnů. Cílové parametry Ve studiích ARCADIA 1 i ARCADIA 2 se hodnotily tyto primární cílové parametry: Podíl subjektů s úspěchem ve skóre IGA (definovaným jako IGA 0 [čistá] nebo 1 [téměř čistá] a ≥ 2bodové snížení oproti výchozímu stavu) v 16. týdnu Podíl subjektů s EASI-75 (≥ 75% zlepšení EASI oproti výchozímu stavu) v 16. týdnu Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly zlepšení PP NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu v 1., 2., 4. a 16. týdnu, PP NRS < 2 ve 4. a 16. týdnu, zlepšení číselné hodnotící škály pro poruchy spánku (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) ≥ 4 oproti výchozímu stavu v 16. týdnu, subjekty se zlepšením EASI-75 i PP NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu v 16. týdnu a subjekty s úspěchem ve skóre IGA i zlepšením PP NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu v 16. týdnu. Výchozí charakteristiky V těchto studiích bylo ve výchozím stavu 51,0 % subjektů mužského pohlaví, 79,9 % bělochů a průměrná hmotnost byla 75,0 kg. Průměrný věk byl 34,1 let, 15,4 % subjektů byli dospívající (12‑17 let) a 5,3 % bylo ve věku 65 let nebo starší. 70 % subjektů mělo výchozí skóre IGA 3 (středně těžká AD) a 30 % subjektů mělo výchozí skóre IGA 4 (těžká AD). Průměrné (SD) výchozí skóre EASI bylo 27,5 (10,5), výchozí týdenní průměr (SD) PP NRS byl 7,1 (1,5) (těžké svědění), průměrné (SD) týdenní výchozí SD NRS bylo 5,8 (2,2). Celkově 63,3 % subjektů podstoupilo jinou předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Klinická odpověď ARCADIA 1 a ARCADIA 2 – dospělí a dospívající – indukční období, 0. týden až 16. týden Nemolizumab byl statisticky významně lepší než placebo s ohledem na koprimární cílové parametry související s kůží – úspěch ve skóre IGA a EASI-75 během 16 týdnů (tabulka 2). Výsledky pro oba koprimární cílové parametry byly v populaci s těžkým pruritem (výchozí PP NRS ≥ 7) konzistentní. Tabulka 2 – Výsledky účinnosti nemolizumabu (30 mg Q4W) se souběžným podáváním TCS/TCI ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týdnu ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/ TCI Placebo + TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/ TCI Placebo + TCS/TCI Počet randomizovaných subjektů a subjektů, kterýmbyla podána dávka (výchozí PP NRS ≥ 4) 620 321 522 265 % subjektů s IGA 0 nebo 1 a 35,6 # 24,6 37,7 # 26,0 % subjektů s EASI-75 a 43,5* 29,0 42,1 # 30,2 a Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo s chybějícími údaji, byly považovány za nonrespondéry *p-hodnota < 0,0001, # p-hodnota < 0,001 P-hodnota upravená podle strat vychází z testu CMH stratifikovaného podle PP NRS a skóre IGA ve výchozím stavu Obrázek 1 – Podíl subjektů s úspěchem ve skóre IGA a EASI-75 od výchozího stavu do 16. týdne ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 Obrázek 1a. Úspěch IGA Obrázek 1b. EASI-75 Významné zlepšení pruritu u subjektů léčených nemolizumabem ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 ve srovnání s placebem na základě zlepšení PP NRS ≥ 4 a procentuální změny PP NRS od výchozího stavu bylo pozorováno od 1. týdne a bylo zachováno až do 16. týdne (tabulka 3 a obrázek 2). Výsledky byly v populaci s těžkým pruritem (výchozí PP NRS ≥ 7) konzistentní. Tabulka 3 – Výsledky účinnosti na svědění u nemolizumabu při souběžném podávání TCS/TCI ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 až do 16. týdne ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/ TCI Placebo + TCS/TCI Počet randomizovaných subjektůa subjektů, kterým byla podána dávka (výchozí PP NRS ≥ 4) a 620 321 522 265 % subjektů se zlepšením PP NRS ≥ 4 a V 1. týdnu 4,7 § 1,2 6,7* 0,4 V 2. týdnu 17,7* 3,1 16,9* 1,9 Ve 4. týdnu 27,4* 6,5 26,1* 5,3 V 16. týdnu 42,7* 17,8 41,0* 18,1 % subjektů s PP NRS < 2 a Ve 4. týdnu 16,0* 3,7 15,9* 2,6 V 16. týdnu 30,6* 11,2 28,4* 11,3 Průměrná změna oproti výchozímu stavu (%) V 16. týdnu -56,1* -30,6 -55,6* -30,3 a Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo s chybějícími údaji, byly považovány za nonrespondéry *p-hodnota < 0,0001, § p-hodnota < 0,05 P-hodnota upravená podle strat vychází z testu CMH stratifikovaného podle PP NRS a skóre IGA ve výchozím stavu Obrázek 2 – Podíl subjektů se zlepšením PP NRS o ≥ 4 oproti výchozímu stavu do 16. týdne ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 90 kg nebyl v post-hoc analýze v každé z klíčových studií žádný rozdíl v protizánětlivé odpovědi (IGA 0 nebo 1 a EASI 75) v týdnu 16 mezi rameny s nemolizumabem a placebem, ačkoli účinek byl pozorován při snižování pruritu (PP NRS). Číselná hodnotící škála pro poruchy spánku (SD NRS) je denní škála používaná subjekty k hlášení stupně narušení spánku související s atopickou dermatitidou. V 16. týdnu bylo pozorováno významné zlepšení poruch spánku ve srovnání s placebem (tabulka 4). Výsledky byly v populaci s těžkým pruritem (výchozí PP NRS ≥ 7) konzistentní. Tabulka 4 – Účinnost na narušení spánku u nemolizumabu při souběžném podávání TCS/TCI ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týdnu ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/ TCI Placebo +TCS/TCI Počet randomizovaných subjektůa subjektů, kterým byla podána dávka (výchozí PP NRS ≥ 4) a 620 321 522 265 % subjektů se zlepšením SD NRS ≥ 4 a Průměrná změna oproti výchozímu stavu (%) 37,9*-64,6 19,9-38,1 33,5*-59,7 16,2-35,4 a Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo s chybějícími údaji, byly považovány za nonrespondéry *p-hodnota < 0,0001 P-hodnota upravená podle strat vychází z testu CMH stratifikovaného podle PP NRS a skóre IGA ve výchozím stavu Dospívající s atopickou dermatitidou (věk 12 až 17 let) Výsledky účinnosti ve studiích ARCADIA 1, ARCADIA 2 v 16. týdnu u pediatrických subjektů ve věku 12 až 17 let jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky u pediatrické populace subjektů byly obecně konzistentní s výsledky u dospělé populace subjektů. Výsledky pro koprimární a klíčové sekundární cílové parametry byly v populaci s těžkým pruritem (výchozí PP NRS ≥ 7) konzistentní. Tabulka 5 – Výsledky účinnosti nemolizumabu (30 mg Q4W) se souběžným podáváním TCS/TCI ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týdnu u pediatrických subjektů ve věku 12 až 17 let ARCADIA 1 A ARCADIA 2 Nemolizumab +TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Počet randomizovaných subjektů a subjektů,kterým byla podána dávka (výchozí PP NRS ≥ 4) 179 90 % subjektů s IGA 0 nebo 1 a 48,9* 34,4 % subjektů s EASI-75 a 53,4 § 43,3 % subjektů se zlepšením PP-NRS ≥ 4 a 40,9 # 17,8 % subjektů s PP NRS < 2 a 30,1 ≠ 6,7 % subjektů se zlepšením SD NRS ≥ 4 a 31,8 ∞ 20,0 a Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo s chybějícími údaji, byly považovány za nonrespondéry ≠p-hodnota < 0,0001, #p-hodnota < 0,001, *p-hodnota < 0,05, ∞p-hodnota = 0,0591, §p-hodnota = 0,1824 P-hodnota upravená podle strat vychází z testu CMH stratifikovaného podle PP NRS a skóre IGA ve výchozím stavu ARCADIA 1 a ARCADIA 2 – dospělí a dospívající – udržovací období, 16. až 48. týden Ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 byla klinická odpověď u respondérů na nemolizumab (IGA 0/1 nebo EASI-75 v 16. týdnu) hodnocena mezi 16. týdnem a 48. týdnem. V udržovacím léčebném období bylo 507 respondérů na nemolizumab znovu randomizováno k nemolizumabu v dávce 30 mg Q4W, nemolizumabu v dávce 30 mg Q8W nebo placebu Q4W (vysazení nemolizumabu) se souběžným podáváním TCS/TCI. Sloučené výsledky účinnosti s popisnou analýzou pouze pro toto období v pivotních studiích (ARCADIA 1 a ARCADIA 2) s nemolizumabem ve 48. týdnu jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 –Výsledky sloučené účinnosti pro nemolizumab se souběžným podáváním TCS/TCI ve studiích ARCADIA 1 a ARCADIA 2 ve 48. týdnu Nemolizumab+ TCS/TCI Q4Wn = 169 Nemolizumab+ TCS/TCI Q8Wn = 169 Placebo + TCS/TCI Q4W (vysazení nemolizumabu)n = 169 % subjektů s IGA 0 nebo 1 a 16. týden (výchozí stav udržovací fáze) 84,0 84,0 77,5 48. týden 61,5 60,4 49,7 Rozdíl podílů upravený podle strat (%) 11,8 10,7 95% IS upravený podle strat (1,3; 22,3) (0,3; 21,0) % subjektů s EASI-75 a (95% IS) 16. týden (/udržovací fáze/výchozí stav) 96,4 96,4 92,9 48. týden 76,3 75,7 63,9 Rozdíl podílů upravený podle strat (%) 12,4 11,8 95% IS upravený podle strat (2,7; 22,0) (2,1; 21,5) a Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo s chybějícími údaji, byly považovány za nonrespondéry Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých s prurigo nodularis Účinnost a bezpečnost nemolizumabu v monoterapii byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných pivotních studiích (OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2), do nichž bylo zařazeno celkem 560 subjektů ve věku 18 let a starších se středně těžkým až těžkým prurigo nodularis. Závažnost onemocnění byla definována pomocí celkového hodnocení zkoušejícím (IGA) při celkovém hodnocení nodulů prurigo nodularis na stupnici závažnosti od 0 do 4. Subjekty zařazené do těchto dvou studií měly skóre IGA ≥ 3, silné svědění definované týdenním průměrem skóre na numerické hodnotící škále (PP-NRS) vrcholového pruritu ≥ 7 na stupnici od 0 do 10 a měly 20 nodulárních lézí nebo více. Studie OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 hodnotily účinek monoterapie nemolizumabem na známky a příznaky prurigo nodularis, cílící na zlepšení kožních lézí a pruritu v průběhu 16 týdnů. Studie OLYMPIA 1 měla 24týdenní léčebné období a studie OLYMPIA 2 16týdenní léčebné období. V léčebné skupině s nemolizumabem dostávaly subjekty s tělesnou hmotností nižší než 90 kg subkutánní injekce nemolizumabu v dávce 60 mg (2 injekce po 30 mg) v 0. týdnu, následované injekcemi 30 mg každé 4 týdny, a subjekty s tělesnou hmotností 90 kg nebo více dostávaly subkutánní injekce nemolizumabu v dávce 60 mg (2 injekce po 30 mg) v 0. týdnu a každé 4 týdny. Cílové parametry Ve studiích OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2 se hodnotily dva stejné primární cílové parametry: Podíl subjektů se zlepšením ≥ 4 oproti výchozímu stavu na číselné hodnotící škále pro maximální pruritus (PP NRS) v 16. týdnu Podíl subjektů s úspěchem ve skóre IGA (definovaným jako IGA 0 [čistá] nebo 1 [téměř čistá] a ≥ 2bodové zlepšení oproti výchozímu stavu) v 16. týdnu Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly zlepšení PP NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu ve 4. týdnu, PP NRS < 2 ve 4. a 16. týdnu, zlepšení číselné hodnotící škály pro poruchy spánku (SD NRS) ≥ 4 oproti výchozímu stavu ve 4. a 16. týdnu Výchozí charakteristiky V těchto studiích bylo ve výchozím stavu 59,6 % subjektů ženského pohlaví, 81,4 % bělochů, průměrná tělesná hmotnost byla 82,6 kg, průměrný věk byl 55,2 roku a 25,4 % subjektů bylo starších 65 let. Výchozí týdenní průměrné skóre PP NRS bylo průměrně (SD) 8,4 (0,9). Padesát osm (58) % subjektů mělo výchozí skóre IGA 3 (středně těžké PN) a 42 % subjektů mělo výchozí IGA 4 (těžké PN). Klinická odpověď Pivotní studie (OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2) – 0. až 16. týden Výsledky pivotních studií hodnotících léčbu nemolizumabem ve studiích OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 jsou uvedeny v tabulce 7 a ukazují významné zlepšení u subjektů léčených nemolizumabem ve srovnání s placebem pro oba primární cílové parametry (obrázek 3 a obrázek 4). Tabulka 7 – Výsledky účinnosti pro monoterapii nemolizumabem (Q4W) ve studiích OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 OLYMPIA 1 OLYMPIA 2 Nemolizumab Placebo Nemolizumab Placebo Počet randomizovaných subjektů 190 96 183 91 % subjektů se zlepšením PP NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu a 4. týden 41,1* 6,3 41,0* 7,7 16. týden 58,4* 16,7 56,3* 20,9 % subjektů s IGA 0 nebo 1 v 16. týdnu a 26,3 # 7,3 37,7* 11 % subjektů s PP NRS < 2 a 4. týden 21,6* 1,0 19,7* 2,2 16. týden 34,2* 4,2 35,0* 7,7 % subjektů se zlepšením SD NRS ≥ 4 oproti výchozímu stavu a 4. týden 31,1* 5,2 37,2* 9,9 16. týden 50,0* 11,5 51,9* 20,9 a Pokud subjekt dostal jakoukoli záchrannou léčbu, použije se strategie kompozitních proměnných, základní údaje při/po přijetí záchranné léčby jsou nastaveny jako nejhorší možná hodnota a odpověď je odvozena od hodnoty základních údajů. Subjekty s chybějícími výsledky jsou považovány za nonrespondéry. *p-hodnota < 0,0001, # p-hodnota = 0,0025 upravená podle strat pomocí randomizovaných stratifikačních proměnných (centrum analýzy a výchozí tělesná hmotnost (< 90 kg, ≥ 90 kg) Obrázek 3 – Podíl subjektů s zlepšením PP-NRS ≥ 4 od výchozího stavu do 16. týdne Obrázek 4 – Podíl respondérů IGA od výchozího stavu do 16. týdne