SKYTROFA 11MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v zásobní vložce

Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC09. Mechanismus účinku Lonapegsomatropin je dlouhodobě působící „proléčivo“ somatropinu. Lonapegsomatropin obsahuje původní léčivo, somatropin, který je přechodně konjugovaný k methoxypolyethylenglykolovému nosiči (4 x 10 kDa mPEG) prostřednictvím patentovaného linkeru TransCon. Nosič má ochranný účinek, který minimalizuje renální exkreci a receptorem zprostředkovanou clearance lonapegsomatropinu. Po subkutánním podání lonapegsomatropin uvolňuje plně aktivní somatropin prostřednictvím autokleavace linkeru TransCon. Somatropin (191 aminokyselin) má stejný způsob účinku a distribuce jako somatropin podávaný denně, avšak podávaný jednou týdně subkutánní injekcí. Somatropin se váže na dimerní receptor hGH v buněčné membráně cílových buněk, což vede k intracelulární transdukci signálu a řadě farmakodynamických účinků. Somatropin má přímé tkáňové a metabolické účinky a nepřímé účinky zprostředkované IGF-1, včetně stimulace diferenciace a proliferace chondrocytů, stimulace produkce glukózy v játrech, syntézy proteinů a lipolýzy. Somatropin stimuluje růst skeletu u pediatrických pacientů s GHD v důsledku účinků na růstové ploténky (epifýzy) kostí. Farmakodynamické účinky Somatropin uvolňovaný z lonapegsomatropinu vytváří lineární dávkovou odpověď IGF-1 se změnou v dávce o 0,02 mg somatropinu/kg, což má za následek přibližnou změnu průměrného týdenního skóre standardní odchylky (SDS) IGF-1 o 0,17. V ustáleném stavu vrcholily hladiny SDS IGF-1 přibližně 2 dny po podání dávky, přičemž průměrné týdenní SDS IGF-1 se shodovalo s dobou přibližně 4,5 dne po podání dávky (obrázek 1). Hladiny SDS IGF-1 byly u pacientů s GHD po většinu týdne v normálním rozmezí, podobně jako somatropin podávaný denně. 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 −0,5 −0,5 −1,0 −1,0 −1,5 −1,5 −2,0 −2,0 −2,5 před zahájením léčby (výchozí hodnota) až 13. dávka (doba 0) doba (h) po 13. dávce −2,5 −3,0 −3,0 Výchozí hodnota Doba (h) Průměrné SDS (± SE) IGF-1 Obrázek 1 Průměrné SDS (± SE) IGF-1 v ustáleném stavu u dětí s GHD po podání lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně v dávce 0,24 mg somatropinu/kg/týden Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně byly hodnoceny v klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 306 pediatrických pacientů s GHD. Klinická studie heiGHt: V 52týdenní multicentrické, randomizované, otevřené, aktivně kontrolované klinické studii fáze 3 s paralelní skupinou bylo 161 dosud neléčených prepubertálních pediatrických pacientů s GHD randomizováno do skupiny s lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně (n = 105) nebo do skupiny se somatropinem podávaným denně (n = 56). Oba přípravky byly podávány v celkové týdenní dávce 0,24 mg somatropinu/kg. Pacienti byli ve věku od 3,2 do 13,1 roku, průměrný věk činil 8,5 roku. Většina (n = 132 (82 %)) subjektů byla mužského pohlaví. Pacienti měli SDS průměrné výchozí hodnoty výšky −2,93. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla roční rychlost růstu (annualised height velocity, AHV) v 52. týdnu. Léčba lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně po dobu 52 týdnů nevedla k nižšímu AHV ve srovnání se somatropinem podávaným denně (tabulka 4). Také změny ve skóre standardní odchylky (SDS) výšky (změna oproti výchozí hodnotě) byly větší u lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně ve srovnání se somatropinem podávaným denně (tabulka 4). Změny v AHV a SDS výšky byly větší u lonapegsomatropinu v porovnání se změnami u somatropinu od 26. týdne až do konce klinického hodnocení v 52. týdnu. Průměrný (SD) poměr kostního věku vůči chronologickému věku pokročil od výchozí hodnoty do 52. týdne v obou ramenech obdobně: 0,69 (0,16) až 0,75 (0,15) s lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně a 0,70 (0,14) až 0,76 (0,14) se somatropinem podávaným denně. Tabulka 4 Růst a odpověď IGF-1 v 52. týdnu u dosud neléčených pediatrických pacientů s GHD (analýza podle původního léčebného záměru, tzv. intent-to-treat) Lonapegsomatropin podávaný jednou týdně (n = 105) (0,24 mgsomatropinu/kg/týden) Somatropin podávaný denně (n = 56)(0,24 mgsomatropinu/kg/týden) Odhad rozdílu v léčbě(lonapegsomatropin minus somatropin) AHV (cm/rok), a průměrná hodnota LS (95% IS) 11,2(10,7–11,6) 10,3(9,7–10,9) 0,9 b (0,2–1,5) SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě, c průměrnáhodnota LS (95% IS) 1,10(1,02–1,18) 0,96(0,85–1,06) 0,14 d (0,03–0,26) Kategorie SDS IGF-1, e %< 00 až +2+2 až +3> +3 23,1 %69,2 %7,7 %0 40,7 %57,4 %1,9 %0 Neanalyzováno a AHV: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu (transformovaný log) při stimulačním testu, SDS výšky k výchozímu stavu – průměrnou SDS výšky rodičů jako kovariáty a léčbu a pohlaví jako faktory. Chybějící data jsou imputována metodou vícenásobné imputace. b p = 0,0088 (2stranné) pro superioritu c SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu (transformovaný log) při stimulačním testu a SDS výšky k výchozímu stavu jako kovariáty a léčbu a pohlaví jako faktory. d p = 0,0149 (2stranné). e Průměrná hladina v 52. týdnu. V otevřeném prodlouženém klinickém hodnocení došlo u pacientů ze studie heiGHt, kteří pokračovali v léčbě lonapegsomatropinem, ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,61 oproti výchozí hodnotě. U pacientů, kteří byli v 52. týdnu převedeni z denně podávaného somatropinu na lonapegsomatropin, došlo ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,49 oproti výchozí hodnotě. Podpůrné důkazy Důkazy z dalších klinických hodnocení s lonapegsomatropinem podporují dlouhodobou klinickou účinnost léčby lonapegsomatropinem. Klinická studie fliGHt: Ve 26týdenní jednoramenné otevřené klinické studii vyhodnocující lonapegsomatropin podávaný v dávce 0,24 mg somatropinu/kg/týden u 146 pediatrických pacientů s GHD ve věku 1 až 17 let, z nichž 143 podstoupilo dřívější léčbu somatropinem podávaným denně po průměrnou (SD) dobu 1,1 (0,7) roku, průměrná (SD) roční rychlost růstu byla 9 (2,7) cm/rok a průměrná (SD) změna oproti výchozí hodnotě v rámci klinické studie v SDS výšky byla 0,28 (0,25). Preference pacientů a poskytovatelů péče byla hodnocena ve 13. týdnu. 84 % pacientů a 90 % poskytovatelů péče upřednostňovalo lonapegsomatropin podávaný jednou týdně před dříve denně podávaným somatropinem. Tabulka 5 Průměrné hladiny SDS IGF-1 ve výchozím stavu a v 26. týdnu u již léčených pediatrických pacientů s GHD (analýza podle původního léčebného záměru, tzv. intent-to-treat) Průměrná kategorie SDS IGF-1 Výchozí hodnota (N = 143)n (%) 26. týden(N = 139) n (%) < 0 37 (25,9) 13 (9,4) 0 až +2 74 (51,7) 71 (51,1) +2 až +3 27 (18,9) 33 (23,7) > +3 5 (3,5) 22 (15,8) Klinická studie enliGHten: V dlouhodobé otevřené prodloužené klinické studii, do které byli zařazeni pacienti ze studie heiGHt a studie fliGHt, měli pacienti (n = 298), kteří pokračovali v léčbě lonapegsomatropinem, průměrnou (SD) hodnotu SDS výšky na začátku prodloužené studie -1,56 (0,88) a v týdnu 208 (poslední návštěva, pro kterou jsou k dispozici dostatečné údaje) -0,39 (0,90), což odpovídá průměrné (SD) změně +1,24 (0,65).