SOGROYA 10MG/1,5ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC07. Mechanismus účinku Somapacitan je dlouhodobě působící derivát rekombinantního humánního růstového hormonu.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Skládá se ze 191 aminokyselin podobných endogennímu humánnímu růstovému hormonu, s jedinou substitucí v řetězci aminokyselin (L101C), ke které je připojeno albuminové vazebné místo. Albuminové vazebné místo (postranní řetězec) je tvořeno skupinou mastných kyselin a hydrofilním spacerem připojeným k proteinu v poloze 101. Mechanismus účinku somapacitanu je buď přímý prostřednictvím receptoru růstového hormonu a/nebo nepřímý prostřednictvím IGF-I produkovaného ve tkáních celého těla, ale převážně v játrech. Při léčbě pacientů s nedostatkem růstového hormonu somapacitanem dochází k normalizaci stavby těla (tj. snížení množství tělesného tuku, zvýšení svalové hmoty) a metabolického působení. Somapacitan stimuluje růst skeletu u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu v důsledku účinků na růstové ploténky (epifýzy), viz bod 5.3. Farmakodynamické účinky IGF-I IGF-I je obecně přijímaný biomarker účinnosti u nedostatku růstového hormonu. Odpověď IGF-I závislá na dávce je indukována po podání somapacitanu. Ustáleného stavu v odpovědích IGF-I je dosaženo po 1-2 týdenních dávkách. Hladiny IGF-I v průběhu týdne kolísají. Odpověď IGF-I dosahuje maxima po 2 až 4 dnech. Ve srovnání s denní léčbou růstovým hormonem se profil IGF-I somapacitanu liší, viz obrázek 1. U pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu vyvolává somapacitan lineární dávkovou odpověď IGF-I, kde změna o 0,02 mg/kg vede v průměru ke změně skóre směrodatné odchylky (SDS) IGF-I o 0,32. somapacitan somatropin Dny v ustáleném stavu Obrázek 1: Profily IGF-I odvozené od modelu během ustáleného stavu somapacitanu a somatropinu (založeno na údajích z nedostatku růstového hormonu v dospělosti) Klinická účinnost a bezpečnost Nedostatek růstového hormonu v dětství REAL 4 (fáze 3) V 52týdenní randomizované, multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami (REAL 4) byla u 200 dříve neléčených pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu hodnocena účinnost a bezpečnost somapacitanu podávaného jednou týdně. Pacienti byli randomizováni k podávání somapacitanu v dávce 0,16 mg/kg/týden (n=132) jednou týdně nebo somatropinu v dávce 0,034 mg/kg/den (n=68) jednou denně. Na počátku studie mělo 200 pacientů průměrný věk 6,4 let (rozmezí: 2,5 až 11 let). Celkem 74,5 % pacientů bylo mužského pohlaví. Roční rychlost růstu byla v 52. týdnu u somapacitanu a somatropinu podobná (tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky růstu v 52. týdnu u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu Somapacitan jednou týdně(n=132) Somatropinjednou denně (n=68) Odhadovaný rozdíl v léčbě (95% CI) (somapacitan -somatropin) Roční rychlost růstu (cm/rok) 11,2 11,7 -0,5 [-1,1; 0,2] V souladu s tím, byly změny ve skóre směrodatné odchylky výšky a skóre směrodatné odchylky IGF-I v 52. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou pro somapacitan a somatropin také podobné (tabulka 5). Tabulka 5: SDS výšky a SDS IGF-I u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu – 52. týden léčby Somapacitan jednou týdně(n=132) Somatropin jednou denně(n=68) Odhadovaný rozdíl v léčbě (95% CI) (somapacitan -somatropin) SDS výšky, výchozí hodnota a -2,99 -3,47 SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě 1,25 1,30 -0,05 [-0,18; 0,08] SDS IGF-I, výchozí hodnota a -2,03 -2,33 SDS IGF-I, 52. týden a 0,28 0,10 SDS IGF-I změna hodnoty oproti výchozíhodnotě 2,36 2,33 0,03 [-0,30; 0,36] aPozorovaný průměr Naprostá většina pediatrických pacientů (96,9 %) ve studii dosáhla po 52 týdnech léčby somapacitanem podávaným jednou týdně průměrné hodnoty skóre směrodatné odchylky IGF-I v normálním rozmezí (-2 až +2) (tabulka 6). Nízký počet pacientů měl průměrnou hodnotu skóre směrodatné odchylky IGF-I vyšší než +2 (2,3 %) a žádný pacient neměl průměrnou hodnotu skóre směrodatné odchylky IGF-I vyšší než +3. Tabulka 6: Průměrné hodnoty SDS IGF-I po 52 týdnech léčby somapacitanem podávaným jednou týdně u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu Kategorie SDS IGF-I Průměrné hodnoty v 52. týdnu(n=132) <-2 0,8 % -2 až 0 21,2 % 0 až +2 75,8 % +2 až +3 2,3 % >+3 0 REAL 3 (fáze 2) Celkem 59 dříve neléčených pediatrických pacientů s nedostakem růstového hormonu dokončilo 26týdenní hlavní fázi a 26týdenní prodlouženou fázi ve 4ramenné studii s paralelními skupinami se somapacitanem podávaným jednou týdně v dávkách 0,04; 0,08 a 0,16 mg/kg/týden a v aktivně kontrolovaném rameni se somatropinem v dávce 0,034 mg/kg/den. Pacienti pokračovali ve 104týdenním otevřeném bezpečnostním prodloužení paralelních ramen se somapacitanem v dávce 0,16 mg/kg/týden a somatropinem jednou denně v dávce 0,034 mg/kg/den. Všichni pacienti byli následně převedeni na somapacitan jednou týdně v dávce 0,16 mg/kg/týden ve 208týdenní dlouhodobé bezpečnostní prodloužené fázi. Léčba somapacitanem jednou týdně vedla k přetrvávajícímu benefitu z léčby nejméně do 208. týdne. Skóre směrodatné odchylky výšky bylo -1,06 (změna oproti výchozí hodnotě: 2,85) u 38 pacientů. U pacientů, kteří v 156. týdnu přešli ze somatropinu jednou denně v dávce 0,034 mg/kg/den na somapacitan jednou týdně v dávce 0,16 mg/kg/týden, indikovala dosažená výška v 208. týdnu, že přínosy léčby růstovým hormonem podávaným denně jsou zachovány po přechodu na somapacitan podávaný jednou týdně. Průměrné skóre směrodatné odchylky IGF-I zůstalo u všech skupin v normálním rozmezí. Nedostatek růstového hormonu v dospělosti Ve 34týdenní placebem kontrolované (dvojitě zaslepené) a aktivně kontrolované (otevřené) studii bylo randomizováno (2:1:2) 301 dosud neléčených dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu a 300 jich bylo vystaveno jednou týdně somapacitanu nebo placebu nebo denní dávce somatropinu po dobu 34 týdnů léčby (hlavní fáze studie). Populace pacientů měla průměrný věk 45,1 let (rozmezí 23–77 let; 41 pacientů bylo ve věku 65 let a více); 51,7 % byly ženy a 69,7 % mělo nástup nedostatku růstového hormonu v dospělosti. Celkem 272 dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu, kteří dokončili 34týdenní hlavní fázi, pokračovalo v 53týdenním otevřeném prodlouženém období. Subjekty, kterým bylo podáváno placebo, byly převedeny na somapacitan, a pacienti, kterým byl podáván somatropin, byli znovu randomizováni (1:1) k léčbě somapacitanem nebo somatropinem. Pozorované klinické účinky u hlavních cílových parametrů v hlavní fázi léčby (tabulka 7) a v prodloužené fázi léčby (tabulka 8) jsou uvedeny níže. Tabulka          7:          Výsledky          po          34          týdnech Změna od výchozí hodnoty za 34 týdnů a somapacitan Somatropin placebo Rozdíl somapacitan - placebo[95% CI]p-hodnota Rozdíl somapacitan- somatropin[95% CI] Počet subjektů (n) 120 119 61 Trunkální tuk %(primární cílový parametr) -1,06 -2,23 0,47 -1,53[-2,68; -0,38] 0,0090 b 1,17[0,23; 2,11] Viscerální tuková tkáň (cm 2 ) -10 -9 3 -14[-21; -7] -1[-7; 4] Apendikulární kosterní svalovina (g) 558 462 -121 679[340; 1,019] 96[-182; 374] Svalová hmota (g) 1 394 1 345 250 1 144[459; 1 829] 49[-513; 610] Hodnota SDS IGF-I 2,40 2,37 -0,01 2,40[2,09; 2,72] 0,02[-0,23; 0,28] Zkratky: n = počet subjektů v analýze celého souboru, CI = interval spolehlivosti, DM = diabetes mellitus. SDS IGF-I: skóre směrodatné odchylky inzulinu podobného růstového faktoru I. a Parametry složení těla jsou založeny na skenování duální rentgenové absorpciometrie (DXA, dual-energy X-ray absorptiometry). b Primární analýzou bylo srovnání změn v procentuálním obsahu trunkálního tuku oproti výchozím hodnotám u somapacitanu a placeba. Změny v procentuálním obsahu trunkálního tuku z výchozí hodnoty do měření ve 34. týdnu byly analyzovány s použitím analýzy kovariančního modelu s léčbou, typu nástupu nedostatku růstového hormonu (GHD), pohlaví, oblasti, diabetu mellitu (DM) a pohlaví podle oblasti interakcí diabetu mellitu jako faktorů a výchozí hodnoty jako kovariáty zahrnující vícečetnou imputační techniku, kde chybějící hodnoty ve 34. týdnu byly imputovány na základě údajů ze skupiny s placebem. Post-hoc podskupinová analýza změn oproti výchozím hodnotám v procentuálním obsahu trunkálního tuku ve srovnání s placebem ve 34. týdnu ukázala odhadovaný rozdíl v léčbě (somapacitan-placebo) -2,49 % [-4,19; -0,79] u mužů, -0,80 % [-2,99; 1,39] u žen, které neužívaly perorální estrogen, -1,44 % [-3,97; 1,09] u žen užívajících perorální estrogen. Tabulka          8:          Výsledky          po          87          týdnech Změna od výchozí hodnoty za 87 týdnů a somapacitan/ somapacitan somatropin/ somatropin placebo/ somapacitan somatropin/ somapacitan Rozdíl somapacitan/ somapacitan vs. somatropin/somatropin [95% CI] Počet subjektů (n) 114 52 54 51 Trunkální tuk % -1,52 -2,67 -2,28 -1,35 1,15[-0,10; 2,40] Viscerální tuková tkáň(cm 2 ) -6,64 -6,85 -10,21 -8,77 0,22[-10; 10] Apendikulární kosternísvalovina (g) 546,11 449,09 411,05 575,80 97.02[-362; 556] Svalová hmota (g) 1 739,05 1 305,73 1 660,56 1 707,82 433,32[-404; 1 271] a Parametry složení těla jsou založeny na skenování DXA. Pozorované a simulované hodnoty SDS IGF-I v klinické studii V hlavní fázi klinické studie bylo u SDS IGF-I dosaženo hodnot 0 a vyšších u celkem 53 % pacientů ve studii s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti léčených somapacitanem po 8týdenním období titrace dávky. Tento podíl však byl nižší zejména u podskupin, jako jsou ženy užívající estrogen perorálně (32 %) a pacienti s nástupem onemocnění v dětství (39 %) (tabulka 9). Post-hoc simulační analýzy ukázaly, že se očekává, že podíl pacientů s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti, kteří dosáhnou hodnot IGF-I SDS nad 0, bude vyšší, pokud by byla povolena titrace dávky somapacitanu po 8 týdnech. V této simulační analýze se předpokládalo, že do doby dosažení cílového rozmezí IGF-I SDS nebo dávky somapacitanu 8 mg týdně, byla titrace dávky somapacitanu u všech pacientů dobře tolerována. Tabulka 9 Podíly pacientů s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti léčených somapacitanem s hodnotami SDS IGF-I nad 0 Podskupiny Muži Ženy neužívající perorální estrogen Ženy užívající perorální estrogen Nedostatek růstového hormonu v dospělosti s nástupem v dětství Nedostatek růstového hormonu v dospělostis nástupem v dospělosti Všichni Pozorované a 71 % 46 % 32 % 39 % 60 % 53 % Post-hocsimulace 100 % 96 % 70 % 84 % 92 % 90 % a Studie byla navržena tak, aby titrovala směrem k hodnotě SDS IGF-I nad -0,5 Udržovací dávka Udržovací dávka se liší jak interindividuálně, tak také mezi pacienty mužského a ženského pohlaví. Průměrná udržovací dávka somapacitanu pozorovaná v klinických studiích fáze 3 byla 2,4 mg/týden. Nedostatek růstového hormonu v dětství a dospělosti Klinická bezpečnost Bezpečnostní profil somapacitanu byl podobný dobře známému bezpečnostnímu profilu somatropinu. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy, viz bod 4.8 . Imunogenita Protilátky proti léčivu (ADA) byly vzácně zjištěny u peadiatrických pacientů (16 ze 132). Žádná z těchto protilátek nebyla neutralizující. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné protilátky proti léčivu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem Sogroya u všech podskupin pediatrické populace s nedostatkem růstového hormonu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).