ATECTURA BREEZHALER 125MCG/127,5MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, kromě anticholinergik, ATC kód: R03AK14 Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního agonisty (LABA) a mometason-furoátu, inhalačního syntetického kortikosteroidu (ICS). Indakaterol Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu (cyklický AMP), který zůsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny. Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku. Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Mometason-furoát Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory a s lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24hodinového dávkovacího intervalu, jak prokazují zlepšení usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) oproti komparátorům 24 hodin po podání dávky. V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání tohoto léčivého přípravku. QTc interval Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT (TQT) nebyl stanoven. U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost Dvě randomizované, dvojitě-zaslepené studie fáze III (PALLADIUM a QUARTZ) různého trvání hodnotily bezpečnost a účinnost přípravku Atectura Breezhaler u dospělých a dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem. Studie PALLADIUM byla 52-týdenní pivotní studie hodnotící přípravek Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaný jednou denně (n=439) a 125 mikrogramů/260 mikrogramů podávaný jednou denně (n=445) v porovnání s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denně (n=444) a 800 mikrogramů denně (podávaný jako 400 mikrogramů dvakrát denně) (n=442), v uvedeném pořadí. Třetí aktivní kontrolní rameno studie zahrnovalo pacienty léčené salmeterolem/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (n=446). U všech pacientů bylo požadováno, aby měli příznaky astmatu (ACQ-7 skóre ≥1,5) a aby byli na udržovací léčbě astmatu užívající inhalační syntetické kortikosteroidy (ICS) s nebo bez LABA alespoň 3 měsíce před vstupem do studie. Ve screeningu mělo 31 % pacientů v anamnéze exacerbaci v předchozím roce. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky podávanými v léčbě astmatu střední dávka ICS (20 %), vysoká dávka ICS (7 %) nebo nízká dávka ICS v kombinaci s LABA (69 %). Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaného jednou denně nad mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denně, nebo „superioritu“ přípravku Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně nad mometason-furoátem 400 mikrogramů dvakrát denně, v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26. Ve 26. týdnu prokázaly oba přípravky, Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů a 125 mikrogramů/260 mikrogramů, podávané jednou denně, statisticky významná zlepšení v trough FEV1 a ve skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnání s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou nebo dvakrát denně, v uvedeném pořadí (viz Tabulka 2). Zjištění v 52. týdnu byla konzistentní s 26. týdnem. Přípravky Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů a 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně prokázaly klinicky významné snížení v ročním poměru středně těžkých nebo těžkých exacerbací (sekundární endpoint) v porovnání s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou a dvakrát denně (viz Tabulka 2). Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2. Plicní funkce, příznaky a exacerbace Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii PALLADIUM v týdnech 26 a 52 Endpoint Časový cíl/ Trvání Atectura Breezhaler 1 vs MF 2 Atectura Breezhaler 1 vs SAL/FP 3 Střední dávka vsstřední dávka Vysoká dávka vsvysoká dávka Vysoká dávka vs vysoká dávka Plicní funkce 4Trough FEV 1 Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI) Týden 26(primární endpoint) 211 ml<0,001(167, 255) 132 ml<0,001(88, 176) 36 ml0,101(-7, 80) Týden 52 209 ml<0,001(163, 255) 136 ml<0,001(90, 183) 48 ml0,040(2, 94) Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF)* Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52 30,2 l/min(24,2, 36,3) 28,7 l/min(22,7, 34,8) 13,8 l/min(7,7, 19,8) Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok (PEF)* Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52 29,1 l/min(23,3, 34,8) 23,7 l/min(18,0, 29,5) 9,1 l/min(3,3, 14,9) Příznaky ACQ-7 Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI) Týden 26(hlavní sekundární endpoint) -0,248<0,001(-0,334, -0,162) -0,171<0,001(-0,257, -0,086) -0,0540,214(-0,140, 0,031) Týden 52 -0,266(-0,354, -0,177) -0,141(-0,229, -0,053) 0,010(-0,078, 0,098) ACQ respondéři (procento pacientů dosahující minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) od výchozího stavu s ACQ ≥0,5) Procento Týden 26 76 % vs 67 % 76 % vs 72 % 76 % vs 76 % Poměrné riziko(Odds ratio) (95% CI) Týden 26 1,73(1,26, 2,37) 1,31(0,95, 1,81) 1,06(0,76, 1,46) Procento Týden 52 82 % vs 69 % 78 % vs 74 % 78 % vs 77 % Poměrné riziko(Odds ratio) (95% CI) Týden 52 2,24(1,58, 3,17) 1,34(0,96, 1,87) 1,05(0,75, 1,49) Procento dní bez záchranné medikace* Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52 8,6(4,7, 12,6) 9,6(5,7, 13,6) 4,3(0,3, 8,3) Procento dní bez příznaků* Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52 9,1(4,6, 13,6) 5,8(1,3, 10,2) 3,4(-1,1, 7,9) Roční míra výskytu exacerbací astmatu** Středně těžké nebo těžké exacerbace AR Týden 52 0,27 vs 0,56 0,25 vs 0,39 0,25 vs 0,27 RR (95% CI) Týden 52 0,47(0,35, 0,64) 0,65(0,48, 0,89) 0,93(0,67, 1,29) Těžké exacerbace AR Týden 52 0,13 vs 0,29 0,13 vs 0,18 0,13 vs 0,14 RR (95% CI) Týden 52 0,46(0,31, 0,67) 0,71(0,47, 1,08) 0,89(0,58, 1,37) * Průměrná hodnota trvání léčby** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/mometason-furoátu.1 Atectura Breezhaler střední dávka: 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka:125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně.2 MF: mometason-furoát střední dávka: 400 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka: 400 mikrogramů dvakrát denně (obsah dávek).Mometason-furoát 127,5 mikrogramů jednou denně a 260 mikrogramů jednou denně v přípravkuAtectura Breezhaler jsou srovnatelné s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denněa 800 mikrogramů denně (podáno jako 400 mikrogramů dvakrát denně).3 SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrátdenně (obsah dávky). 4 Trough FEV 1 : průměr dvou hodnot FEV 1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podánívečerní dávky.Primární endpoint (trough FEV 1 v týdnu 26) a hlavní sekundární endpoint (ACQ-7 skóre v týdnu 26) byly součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy nebyly součástí potvrzující testovací strategie.RR = poměr míry výskytu (rate ratio), AR = roční míra výskytu (annualised rate) Pre-specifikovaná sběrná (pooled) analýza Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně byla také studována jako aktivní komparátor v jiné studii fáze III (IRIDIUM), ve které měly všechny subjekty v anamnéze exacerbaci astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy v minulém roce. Byla provedena pre-specifikovaná sběrná analýza napříč studiemi IRIDIUM a PALLADIUM k porovnání Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně se salmeterol/flutikasonem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně pro cílové parametry trough FEV1 a ACQ-7 v týdnu 26 a roční poměr exacerbací. Sběrná analýza prokázala, že přípravek Atectura Breezhaler zlepšil trough FEV1 o 43 ml (95% CI: 17, 69) a ACQ-7 skóre o -0,091 (95% CI: -0,153, -0,030) v týdnu 26 a snížil roční poměr středně těžkých nebo těžkých exacerbací astmatu o 22 % (RR: 0,78, 95% CI: 0,66, 0,93) a těžkých exacerbací o 26 % (RR: 0,74, 95% CI: 0,61, 0,91) oproti salmeterol/flutikasonu. Studie QUARTZ byla 12-týdenní studie hodnotící přípravek Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně (n=398) v porovnání s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně (n=404). U všech subjektů bylo vyžadováno, aby byly symptomatičtí a na udržovací léčbě astmatu, užívající nízkou dávku ICS (s nebo bez LABA) po dobu alespoň jednoho měsíce před vstupem do studie. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky, užívanými k léčbě astmatu nízké dávky ICS (43 %) a LABA/nízké dávky ICS (56 %). Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ přípravku Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně nad mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně, z hlediska trough FEV1 v týdnu 12. Přípravek Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně prokázal statisticky významné zlepšení výchozího trough FEV1 v týdnu 12 a skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnání s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně. Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 3. Tabulka 3 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii QUARTZ v týdnu 12 Endpointy Atectura Breezhaler nízká dávka* vsMF nízká dávka** Plicní funkce Trough FEV1 (primární endpoint)*** Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI) 182 ml<0,001(148, 217) Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl(95% CI) 27,2 l/min(22,1, 32,4) Večerní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl(95% CI) 26,1 l/min(21,0, 31,2) Příznaky ACQ-7 (hlavní sekundární endpoint) Léčebný rozdílP-hodnota (95% CI) -0,218<0,001(-0,293, -0,143) Procento pacientů dosahujících MCID od výchozí hodnoty s ACQ ≥0,5 ProcentoPoměrné riziko(95% CI) 75 % vs 65 %1,69(1,23, 2,33) Procento dní bez záchranné medikace Léčebný rozdíl(95% CI) 8,1(4,3, 11,8) Procento dní bez příznaků Léčebný rozdíl(95% CI) 2,7(-1,0, 6,4) * Atectura Breezhaler nízká dávka: 125/62,5 mikrogramů jednou denně.** MF: mometason-furoát nízká dávka: 200 mikrogramů jednou denně (obsah dávky).Mometason-furoát 62,5 mikrogramů v přípravku Atectura Breezhaler jednou denně jesrovnatelný s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně (obsah dávky).*** Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání večerní dávky. Pediatrická populace Ve studii PALLADIUM, která zahrnovala 106 dospívajících (12-17 let), byla zlepšení ve trough FEV1 v týdnu 26 0,173 litrů (95% CI: -0,021, 0,368) u přípravku Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 800 mikrogramů (to jest vysoké dávky) a 0,397 litrů (95% CI: 0,195, 0,599) u přípravku Atectura Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 400 mikrogramů jednou denně (to jest střední dávky). Ve studii QUARTZ, která zahrnovala 63 dospívajících (12-17 let), byl léčebný rozdíl pro trough FEV1 ve dni 85 (týden 12) 0,251 litrů (95% CI: 0,130, 0,371), měřeno metodou nejmenších čtverců. U podskupin dospívajících byla zlepšení plicních funkcí, příznaků a redukce exacerbací konzistentní s celkovou populací. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s indakaterol/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).