STEGLUJAN 15MG/100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD24. Mechanismus účinku Přípravek Steglujan kombinuje dvě antidiabetické látky s komplementárními mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: ertugliflozin, což je inhibitor SGLT2, a sitagliptin-fosfát, což je inhibitor DPP-4. Ertugliflozin SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLT2 ertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje vylučování glukózy do moči. Sitagliptin Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory DPP-4. Zlepšení kontroly glykémie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu- podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) jsou v průběhu celého dne uvolňovány střevy a jejich koncentrace se zvyšují v reakci na jídlo. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický adenosinmonofosfát (AMP). U zvířecích modelů diabetu mellitu typu 2 se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších hladinách inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími hladinami inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry, což vede k poklesu hladiny glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není pozorována stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu prostřednictvím GLP-1. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykémii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který rychle hydrolyzuje inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje hladiny glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U pacientů s diabetem typu 2 s hyperglykémií vedou tyto změny v hladinách inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám HbA1c a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo–dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké hladině glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykémii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9. Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace účinného GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace účinného a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace účinného GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace účinného GIP. Farmakodynamické účinky Ertugliflozin Vylučování glukózy do moči a objem moči U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči. Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči (UGE), přičemž vedou k 87 %, respektive 96 % maximální inhibice. Klinická účinnost a bezpečnost Kontrola glykémie Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem byly hodnoceny ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 1 985 pacientů s diabetem typu 2. V těchto 3 studiích se rasové rozložení pohybovalo od 72,9 do 90,4 % bělochů, od 0 do 20,3 % Asijců, od 1,9 do 4,5 % černochů a od 4,8 do 5,4 % ostatních. Hispánští a latinskoameričtí pacienti představovali 15,6 až 36,1 % populace. Průměrný věk pacientů v těchto 3 studiích se pohyboval od 55,1 do 59,1 roku (rozmezí 21 až 85 let). V těchto 3 studiích bylo 16,2 až 29,9 % pacientů ve věku ≥65 let a 2,3 až 2,8 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den) byli randomizováni do jednoho z pěti ramen s aktivní léčbou: ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem (viz Tabulka 2). Tabulka 2: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými složkami ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Sitagliptin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + sitagliptin100 mg Ertugliflozin 15 mg + sitagliptin100 mg HbA1c (%)Výchozí hodnoty (průměr)Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † )Rozdíl od sitagliptinu ertugliflozinu 5 mgertugliflozinu 15 mg(průměr metodou nejmenších čtverců † , 95% CI) n=250 n=248 n=247 n=243 n=244 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 -0,4 ‡ (-0,6; -0,3)-0,5 ‡ (-0,6; -0,3) -0,5 ‡ (-0,6; -0,3)-0,4 ‡ (-0,6; -0,3) Pacienti (n (%)) s HbA1c<7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) § 120 (49,2) § Tělesná hmotnost (kg) n=250 n=248 n=247 n=243 n=244 Výchozí hodnoty (průměr) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Rozdíl od sitagliptinu (průměrmetodou nejmenších čtverců † ,95% CI) -1,8 ‡ (-2,5; -1,2) -2,3 ‡ (-2,9; -1,6) * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou. § p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem (≥1 500 mg/den) a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo placebem podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem (viz Tabulka 3). Tabulka 3: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a sitagliptinem ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n=156 n=153 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 8,1 8,0 8,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † )Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,8-0,7 ‡ (-0,9; -0,5) -0,9-0,8 ‡ (-0,9; -0,6) -0,1 Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % 50 (32,1) § 61 (39,9) § 26 (17,0) Tělesná hmotnost (kg) n=156 n=153 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 87,6 86,6 86,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † )Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -3,3-2,0 ‡ (-2,6; -1,4) -3,0-1,7 ‡ (-2,3; -1,1) -1,3 * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Kombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované 26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem. Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem 5 mg, nebo ertugliflozinem 15 mg v kombinaci se sitagliptinem (100 mg), nebo do skupiny léčené placebem (viz Tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26 týdnu* Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin Placebo HbA1c (%) n=98 n=96 n=96 Výchozí hodnoty (průměr) 8,9 9,0 9,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -1,6 -1,7 -0,4 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,2 ‡ (-1,5; -0,8) -1,2 ‡ (-1,6; -0,9) Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % 35 (35,7) § 30 (31,3) § 8 (8,3) Tělesná hmotnost (kg) n=98 n=96 n=97 Výchozí hodnoty (průměr) 90,8 91,3 95,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -2,9 -3,0 -0,9 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -2,0 ‡ (-3,0; -1,0) -2,1 ‡ (-3,1; -1,1) * n zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku a absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Plazmatická glukóza nalačno Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným snížením plazmatické glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Pro ertugliflozin v dávce 5 mg a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48 a 2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu, a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná terapie k metforminu a sitagliptinu. Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se samotným sitagliptinem nebo ertugliflozinem nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání s ertugliflozinem samotným, nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,16 a 2,56 mmol/l. Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥10 % Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 % vedla kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 % v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu, podávaných samostatně. Postprandiální glykémie Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy (post-prandial glucose, PPG) za 2 hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem vedla ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením PPG za 2 hodiny po jídle o 3,46 a 3,87 mmol/l. Krevní tlak Ve 26. týdnu léčba ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem v dávce 100 mg poskytovala statisticky významná snížení systolického krevního tlaku v porovnání se samotným sitagliptinem (-2,8 mmHg pro ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg a -3,0 mmHg pro ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg) nebo v porovnání s placebem (-4,4 mmHg pro ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg a -6,4 mmHg pro ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg). Přidání ertugliflozinu 5 mg a 15 mg k základní léčbě metforminem a sitagliptinem navíc poskytovalo ve srovnání s placebem statisticky významná snížení systolického krevního tlaku o 2,9 mmHg, respektive 3,9 mmHg. Analýza podskupin Zlepšení HbA1c u pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v kombinaci se sitagliptinem bylo podobné u všech podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou a trváním diabetu mellitu typu 2. Kardiovaskulární výsledky Studie kardiovaskulárních výsledků u ertugliflozinu (VERTIS CV) Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE) mezi ertugliflozinem a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění a používány současně s ní. Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů (placebo n=2 747, ertugliflozin 5 mg n=2 752, ertugliflozin 15 mg n=2 747) a byli sledováni s mediánem 3 let. Průměrný věk byl 64 let a přibližně 70 % byli muži. Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus typu 2 (HbA1c vyšší než nebo rovný 7 %). Průměrná doba trvání diabetu mellitu typu 2 byla 13 let, průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m 2 . Při zařazení byli pacienti léčeni jedním (32 %) nebo více (67 %) antidiabetickými léčivými přípravky, včetně metforminu (76 %), inzulinu (47 %), derivátů sulfonylmočoviny (41 %), inhibitorů DPP-4 (11 %) a agonistů receptoru GLP-1 (3 %). Téměř všichni pacienti (99 %) měli při zařazení prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE (kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda). Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE (viz tabulka 5). Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými dávkami. U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů léčených placebem (viz tabulka 5 a obrázek 1). Tabulka 5: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a jejích složek a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV* Cílový parametr † Placebo (n=2,747) Ertugliflozin (n=5,499) Poměr rizikvs. placebo (CI) ‡ n (%) Četnost příhody (na 100 osobo-roků) n (%) Četnost příhody (na 100 osobo-roků) MACE (CV smrt, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 nefatální IM nebo nefatální cévní mozková (0,85; 1,11) příhoda) Nefatální IM 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27) Nefatální cévní mozková 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 příhoda (0,76; 1,32) CV smrt 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11) Hospitalizace pro 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 srdeční selhání # (0,54; 0,90) n=počet pacientů, CI=interval spolehlivosti, CV=kardiovaskulární, IM=infarkt myokardu. * Soubor všech zařazených pacientů (intent-to-treat analysis set). † Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda (MACE) byla hodnocena u subjektů, které užily alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva, a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod. ‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI. #Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované sekvenční testovací procedury. Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu (TECOS) Studie TECOS byla randomizovaná studie u 14 671 pacientů představujících populaci všech zařazených pacientů (intention-to-treat population) s HbA1c ≥6,5 % až 8,0 % s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m 2 ) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). V průběhu studie byla celkový odhadovaný průměr (SD) rozdílu HbA1c mezi skupinou léčenou sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% interval spolehlivosti (-0,32; -0,27), p< 0,001. Primární kardiovaskulární cílový parametr byl složený z prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval první výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cílového parametru; mortalitu ze všech příčin a přijetí do nemocnice kvůli městnavému srdečnímu selhání. Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin, pokud se přidal k běžné léčbě, nezvýšil ve srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem typu 2 riziko MACE nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (viz Tabulka 6). Tabulka 6: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů Sitagliptin 100 mg Placebo Poměr rizik(95% CI) p-hodnota † n (%) Incidence na 100 paciento-roků* n (%) Incidence na 100 paciento-roků* Analýza v populaci všech zařazených pacientů (intent-to-treat population) Počet pacientů 7 332 7 339 0,98(0,89 – 1,08) < 0,001 Primární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévnímozková příhodanebo hospitalizace pro nestabilníanginu pectoris) 839(11,4) 4,1 851(11,6) 4,2 Sekundární složenýcíl(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovápříhoda) 745(10,2) 3,6 746(10,2) 3,6 0,99(0,89 – 1,10) < 0,001 Sekundární příhody Kardiovaskulární úmrtí 380(5,2) 1,7 366(5,0) 1,7 1,03(0,89 – 1,19) 0,711 Každý infarktmyokardu (fatální i nefatální) 300(4,1) 1,4 316(4,3) 1,5 0,95(0,81 – 1,11) 0,487 Každá cévní mozková příhoda(fatální i nefatální) 178(2,4) 0,8 183(2,5) 0,9 0,97(0,79 – 1,19) 0,760 Hospitalizace pro nestabilní anginupectoris 116(1,6) 0,5 129(1,8) 0,6 0,90(0,70 – 1,16) 0,419 Úmrtí z jakékolipříčiny 547(7,5) 2,5 537(7,3) 2,5 1,01(0,90 – 1,14) 0,875 Hospitalizace prosrdeční selhání ‡ 228(3,1) 1,1 229(3,1) 1,1 1,00(0,83 – 1,20) 0,983 * Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování). † Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik. ‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Steglujan u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).