ERIVEDGE 150MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ01. Mechanismus účinku Vismodegib je perorálně dostupný inhibitor signalizační kaskády Hedgehog o malé molekule.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Signalizační kaskáda Hedgehog prostřednictvím transmembránového proteinu SMO (transmembránový protein Smoothened) vede k aktivaci a vstupu transkripčních faktorů onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) do jádra, a tím k indukci cílových genů Hedgehog. Mnoho z těchto genů je zahrnuto do proliferace, přežití a diferenciace. Vismodegib se váže na protein SMO a inhibuje ho, čímž v signalizační kaskádě Hedgehog blokuje přenos signálu do buňky. Klinická účinnost a bezpečnost Pivotní studie, ERIVANCE BCC (SHH4476g), byla mezinárodní, jednoramenná, multicentrická studie se 2 kohortami. Metastazující bazocelulární karcinom byl definován jako bazocelulární karcinom, který se rozšířil z kůže dále do jiných částí těla, zahrnujících lymfatické uzliny, plíce, kosti a/nebo vnitřní orgány. Pacienti s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem měli kožní léze, které nebyly vhodné k chirurgické léčbě (inoperabilní, opakovaně rekurentní, kde kurativní resekce nebyla pravděpodobná nebo kde by chirurgické řešení vedlo k významné deformitě nebo morbiditě) a kde nebyla úspěšná radioterapie, nebo kde tato léčba byla kontraindikovaná nebo nevhodná. Před zařazením do studie byla diagnóza bazocelulárního karcinomu potvrzena histologicky. Pacienti s Gorlinovým syndromem, kteří měli alespoň jednu lézi pokročilého bazocelulárního karcinomu a kteří splňovali vstupní kritéria, byli do studie zařazeni. Pacienti byli léčeni přípravkem Erivedge v perorální denní dávce 150 mg. Medián věku u populace s hodnotitelnou účinností léčby byl 62 let (46 % pacientů bylo ve věku alespoň 65 let), 61 % pacientů byli muži a 100 % pacientů bylo bílé pleti. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem absolvovalo 97 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (97 %), radioterapie (58 %) a systémové terapie (30 %). V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem (n = 63) absolvovalo 94 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (89 %), radioterapie (27 %) a systémové/lokální terapie (11 %). Medián trvání léčby byl 12,9 měsíce (rozmezí 0,7 až 47,8 měsíce). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost objektivní odpovědi (ORR) hodnocená nezávislým hodnotitelem, jak je uvedeno v tabulce 2. Objektivní odpověď byla definována jako úplná nebo částečná odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních s odstupem alespoň 4 týdnů. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), verze 1.0. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena na základě vizuálního zhodnocení zevního rozsahu tumoru a ulcerace, pomocí zobrazovacích metod (kde to bylo vhodné) a biopsie tumoru. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byli pacienti považováni za pacienty s odpovědí, pokud splnili alespoň jedno z následujících kritérií a pokud nedošlo k progresi onemocnění: (1) ≥ 30% redukce velikosti léze (součet nejdelších průměrů) od výchozích hodnot v cílových lézích dle radiografického vyšetření; (2) ≥ 30% redukce součtu nejdelších průměrů od výchozích hodnot u zevně pozorovatelných rozměrů cílových lézí; (3) kompletní vymizení ulcerace ve všech cílových lézích. Klíčové údaje jsou shrnuty v tabulce 2: Tabulka 2 Výsledky účinnosti přípravku Erivedge ve studii SHH4776g (IRF 21 měsíců a vyhodnocení sledování zkoušejícím 39 měsíců poté, kdy byl zapsán poslední pacient): pacienti hodnotitelní s ohledem na účinnost* ,† Nezávislý přezkum (IRF) - vyhodnocení Zkoušející - vyhodnocení Metastazující bazocelulární karcinom(n = 33) Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom**(n = 63) Metastazující bazocelulární karcinom(n = 33) Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom**(n = 63) Pacienti s odpovědí 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) 95% interval spolehlivosti procelkovou odpověď (19,2 %, 51,8 %) (35,5 %, 60,6 %) (30,8 %, 66,2 %) (47,2 %, 71,7 %) Úplná odpověď 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %) Částečná odpověď 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %) Stabilní onemocnění 20 22 14 15 Progrese onemocnění ‡ 1 8 2 6 Medián trváníodpovědi (měsíce) 7,6 9,5 14,8 26,2 (95% intervalspolehlivosti) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6) Medián přežití bez progrese (měsíce) 9,5 9,5 9,3 12,9 (95% intervalspolehlivosti) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; 28,0) Medián celkového přežití (měsíce) (95% intervalspolehlivosti) 33,4(18,1; NE) NE(NE; NE) Četnost přežití v délcejednoho roku(95% interval spolehlivosti) 78,7 %(64,7; 92,7) 93,2 %(86,8; 99,6) NE = není odhadnutelné (not estimable)* Populace pacientů hodnotitelná s ohledem na účinnost je definována jako všichni pacienti zařazení do studie, kteří dostali jakékoli množství přípravku Erivedge a u kterých bylo hodnocení archivního vzorku nebo počáteční tkáňové biopsie nezávislým patologem konzistentní s diagnózou bazocelulárního karcinomu.† Nehodnotitelné/chybějící údaje zahrnovaly 1 pacienta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem a 4 pacienty s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem.‡ Progrese v kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem je definována jako splnění jakéhokoliz následujících kritérií: (1) ≥ 20% zvýšení od nejnižší hodnoty součtu nejdelších průměrů v cílových lézích (dle radiografického vyšetření nebo zevně pozorovatelných rozměrů), (2) Nová ulcerace cílových lézí přetrvávající bez průkazu hojení po dobu alespoň 2 týdnů, (3) Nové léze stanovené radiograficky nebo fyzikálním vyšetřením, (4) Progrese necílových lézí podle RECIST.** 54 % pacientů s laBCC nemělo histopatologický průkaz BCC ve 24 týdnech. Podle grafů na obrázcích 1 a 2, které ukazují maximální redukci velikosti cílové léze/cílových lézí u jednotlivých pacientů, vykazovala většina pacientů v obou kohortách zmenšení tumoru podle hodnocení nezávislým hodnotitelem. Změna velikosti tumoru (%) Obrázek 1 Kohorta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění, SD = stabilní onemocnění, PR = částečná odpověď. Tři pacienti měli nejlepší procentuální odpověď změny velikosti tumoru 0, což odpovídá minimálním pozitivním sloupcům na obrázku. Čtyři pacienti byli z obrázku vyloučeni: 3 pacienti se stabilním onemocněním byli hodnoceni pouze dle necílových lézí a 1 pacient byl nehodnotitelný. Změna velikosti tumoru (%) Obrázek 2 Kohorta s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění, SD = stabilní onemocnění, R = odpověď, * = kompletní vymizení ulcerace/ulcerací. Hodnocení odpovědi bylo založeno na složeném cílovém parametru účinnosti definovaném výše. Čtyři pacienti neměli provedeno změření léze a nebyli do grafu zahrnuti. Doba do maximální redukce tumoru Mezi pacienty, u kterých došlo k redukci velikosti tumoru, byl medián doby do maximální redukce tumoru 5,6 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC, na základě hodnocení nezávislým hodnotitelem. Podle hodnocení zkoušejícím byl medián doby do maximální redukce tumoru 6,7 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC. Elektrofyziologie srdce Ve studii podrobně hodnotící QTc interval u 60 zdravých subjektů nebyl pozorován žádný vliv terapeutických dávek přípravku Erivedge na QTc interval. Výsledky poregistrační studie Poregistrační, otevřená, nesrovnávací, multicentrická klinická studie (MO25616) fáze II byla provedena u 1232 pacientů s pokročilým BCC, z nichž 1215 pacientů s laBCC (n = 1119) nebo mBCC (n = 96) bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti a bezpečnosti. LaBCC byl definován jako kožní léze, které byly nevhodné pro chirurgický zákrok (neoperovatelné nebo u nichž by chirurgický zákrok měl za následek podstatné deformity) a u kterých byla radioterapie neúspěšná nebo kontraindikována. Metastazující BCC byl definován jako histologicky potvrzené vzdálené metastázy. Před zařazením do studie byla diagnóza BCC potvrzena histologicky. Pacienti byli léčeni denní dávkou 150 mg přípravku Erivedge perorálně. Medián věku všech pacientů byl 72 let. Většina pacientů byli muži (57 %); 8 % mělo mBCC, zatímco 92 % mělo laBCC. Většina pacientů metastatické kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly chirurgické zákroky (91 %), radioterapii (62 %) a systémovou léčbu (16 %). Většina pacientů lokálně rozšířené kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly chirurgické zákroky (85 %), radioterapii (28 %) a systémovou terapii (7 %). Medián trvání léčby u všech pacientů byl 8,6 měsíce (rozmezí 0 až 44,1). Mezi pacienty v populaci hodnotitelné z hlediska účinnosti s měřitelným a histologicky potvrzeným onemocněním reagovalo na léčbu 68,5 % v laBCC kohortě a 36,9 % v mBCC kohortě dle RECIST v1.1. U pacientů s potvrzenou odpovědí (částečná nebo úplná), byl medián trvání odpovědi 23,0 měsíce (95% interval spolehlivosti: 20,4; 26,7) v laBCC kohortě a 13,9 měsíce (95% interval spolehlivosti: 9,2; NE) v mBCC kohortě. Celkové odpovědi bylo dosaženo u 4,8 % pacientů v mBCC kohortě a u 33,4 % pacientů v laBCC kohortě. Částečné odpovědi bylo dosaženo u 32,1 % pacientů v mBCC kohortě a u 35,1 % pacientů v laBCC kohortě. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Erivedge u všech podskupin pediatrické populace s bazocelulárním karcinomem (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).