LOJUXTA 10MG Tvrdá tobolka

Abnormality jaterních enzymů Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny jaterních enzymů alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu (viz bod 5.1 ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Nedocházelo k souběžnému nebo následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo alkalické fosfatázy. V jakém rozsahu jaterní steatóza související s lomitapidem podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Změny jaterních enzymů mohou nastat kdykoli během léčby, ale nejčastěji se vyskytují během navyšování dávky. Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce (zvýšení aminotransferáz se zvýšením bilirubinu nebo INR nebo jaterního selhání), existuje obava, že lomitapid může indukovat steatohepatitidu, která může za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto nežádoucí účinky detekovat. Sledování testů jaterních funkcí Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin, gama-glutamyltransferázu (gama-GT) a sérový albumin. Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny. V prvním roce měřte jaterní testy (minimálně ALT a AST) před každým zvýšením dávky nebo jednou měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za 3 měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku přípravku Lojuxta snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu (viz tabulka 1). Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz Tabulka 1 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz. Tabulka 1: Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz ALT nebo AST Doporučení týkající se léčby a sledování* ≥ 3x a < 5x horní mez normálního rozsahu (ULN) ≥5x ULN Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne. Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky abnormálních jaterních funkcí (zvýšení bilirubinu či INR), jestliže aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN, přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin aminotransferáz > 3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření. Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky a častější sledování jaterních testů. Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření. Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji sledujte jaterní testy. *Doporučení založené na ULN přibližně 30–40 mezinárodních jednotek/l. Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater (např. nauzea, zvracením, bolest břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipce), vzestupem hladin bilirubinu na ≥ 2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření. Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním onemocněním jater. Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní steatózy (obsah tuku v játrech > 5,56 %) dle měření nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (MRS) (viz bod 5.1 ). Medián absolutního vzestupu jaterního tuku byl dle měření pomocí MRS jak po 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. Jaterní steatóza je rizikový faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní steatózy související s léčbou lomitapidem nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání. Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater Při zahájení léčby a dále každý rok se má provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů: Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) nebo elastografie s použitím magnetické rezonance (MR) Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií: Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP), rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), CK-18 fragment, NashTest (zánět jater) Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy (ELF), fibrometr, poměr AST/ALT, skóre fib-4, fibrotest (jaterní fibróza) Provedení těchto testů a jejich interpretace má zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem. U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy má být zvážena biopsie jater. Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, má být znovu zhodnocen poměr přínosů a rizik a léčba má být ukončena, je-li to nutné. Dehydratace V rámci postmarketingového sledování byla u pacientů léčených lomitapidem hlášena dehydratace a hospitalizace. Pacienti léčení lomitapidem mají být informování o možném riziku dehydratace v souvislosti s gastrointestinálními nežádoucími účinky a mají přijmout opatření, aby se vyvarovali deplece tekutin. Souběžné užívání inhibitorů CYP3A4 Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27-krát. Souběžné užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno (viz bod 4.3 ). V klinických studiích s lomitapidem se u jednoho pacienta s HoFH během několika dní po zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Jestliže se nelze vyvarovat léčby středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, má být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno. Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2 ). Lojuxta má být podávána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4. Souběžné užívání induktorů CYP3A4 Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní. Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat. Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku přípravku Lojuxta. Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“) Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří dostávají přípravek Lojuxta jako přídatnou terapii vedle statinů, mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající lomitapid vedle statinů mají být informování o možném riziku myopatie a mají být informováni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta se nemají používat dávky simvastatinu > 40 mg (viz bod 4.3 ). Grapefruitový džus Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus. Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi kumarinu Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky přípravku Lojuxta může vést k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci. U jednoho z pěti pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin mají podstupovat pravidelné sledování INR, zejména po jakýchkoli změnách dávkování přípravku Lojuxta. Dávka warfarinu má být upravena dle klinické indikace. Požívání alkoholu Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater. Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 pacientů se zvýšením ALT > 5x ULN konzumaci alkoholu překračující limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby lomitapidem se nedoporučuje. Hepatotoxické přípravky Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem (> 4 g/den po ≥ 3 dny/týden), metotrexátem, tetracyklinem a tamoxifenem. Účinek souběžného podávání lomitapidu s dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních testů. Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin rozpustných v tucích. Ve studii fáze 3 byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. V této studii se úroveň mediánu sérového vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem studie a týdnem 26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti léčení přípravkem Lojuxta mají denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA. Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení (viz bod 4.5 ). Perorální antikoncepční přípravky na bázi estrogenů jsou slabými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2 ). Pacientky mají být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a ukončit užívání přípravku Lojuxta (viz bod 4.6 ). Pomocné látky se známým účinkem Laktóza Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.