LUPKYNIS 7,9MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD03 Mechanismus účinku Voklosporin je imunosupresivum, inhibitor kalcineurinu, který inhibuje kalcineurin úměrně dávce až do maximální hodnoty 1,0 mg/kg. Při aktivaci lymfocytů dochází ke zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku. Kalcineurin je vápník/kalmodulin-dependentní fosfatáza, jejíž aktivita je nutná k vyvolání produkce lymfokinů a proliferace T-buněk. Imunosupresivní aktivita má za následek inhibici této proliferace, produkce cytokinů těmito buňkami a exprese povrchových antigenů aktivujících T-buňky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologická funkce srdce V randomizované, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované jednodávkové studii s paralelní strukturou bylo u voklosporinu zjištěno prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce v rozmezí 0,5–4,5 mg/kg (až 9násobné pokrytí terapeutické expozice). K maximálnímu prodloužení hodnoty QTc závislému na dávce došlo po 4 až 6 hodinách po podání různých dávek přípravku. Maximální průměrné změny QTcF (oproti zahájení léčby) s korekcí na placebo činily 6,4 ms při dávce 0,5 mg/kg voklosporinu, 17,5 ms při dávce 1,5 mg/kg, 25,7 ms při dávce 3,0 mg/kg a 34,6 ms při dávce 4,5 mg/kg. V samostatné, randomizované, placebem kontrolované a zkřížené studii s 31 zdravými účastníky nedošlo po sedmi dnech podávání voklosporinu v dávkách 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denně (přibližně 6násobné pokrytí terapeutické expozice) k velkému průměrnému navýšení (tj. > 20 ms). Mechanismus prodloužení QT intervalu zjištěného ve studiích s jednorázovou či opakovanou dávkou není znám. Regresní analýza změny QTcF korigované na placebo provedená s daty od pacientů s LN, kteří dostávali voklosporin v dávce 23,7 mg nebo 39,5 mg dvakrát denně, ukázala oproti výchozímu stavu minimální negativní směrnici regresní křivky (−0,065344 ms/ng/ml), která se statisticky významně nelišila od směrnice 0 (p = 0,1042). Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost voklosporinu byla ověřována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientů s LN třídy III nebo IV (čistých nebo v kombinaci s třídou V) nebo čisté třídy V. Všichni pacienti dostávali základní léčbu MMF (2 g/den) a kortikosteroidy, až do celkové dávky 1 g intravenózního methylprednisolonu ve dnech 1 a 2 následovanou počáteční dávkou perorálních kortikosteroidů 25 mg/den (nebo 20 mg/den, pokud byla tělesná hmotnost < 45 kg), do 16. týdne postupně snižovanou na 2,5 mg/den. Pacienti, kteří dokončili studii AURORA 1, mohli pokračovat ve dvouleté pokračovací studii (AURORA 2). AURORA 1, studie fáze 3 Studie AURORA 1 byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 porovnávající 23,7 mg voklosporinu (odpovídá dávce 0,37 mg/kg) dvakrát denně (n = 179) s placebem (n = 178) během 52týdenního léčebného období. Demografické charakteristiky účastníků byly v obou léčebných ramenech dobře vyvážené. Průměrný věk byl 33 let (rozmezí 18 až 72 let) a většina pacientů byly ženy (87,7 %), z nichž 81,8 % bylo ve fertilním věku. Většina pacientů byli běloši (36,1 %) nebo Asiaté (30,5 %) a přibližně jednu třetinu studované populace tvořili Hispánci nebo Latinoameričané. Průměrná hmotnost činila 66,5 kg (rozmezí 36 kg až 142 kg). Medián doby od zjištění systémového lupus erythematodes (SLE) byl 5,0 roku a medián doby od zjištění LN 2,0 roku. Před vstupem do studie AURORA 1 měla většina pacientů (98 %) za sebou už nějakou léčbu LN, přičemž přibližně 55 % pacientů užívalo při screeningu MMF. Podíl pacientů dosud neléčených LN byl velmi nízký (2 %). Primárního cílového ukazatele, renální odpovědi, dosáhlo více pacientů v rameni s voklosporinem než v rameni s placebem (tabulka 4). Tabulka 4: AURORA 1 – Souhrn klíčových ukazatelů účinnosti Voklosporin (n = 179)n (%) Placebo (n = 178) n (%) Odds ratio v porovnání s placebem(95 % CI) Hladina p Renální odpověď v 52. týdnu 73 40 2,65 < 0,001 (40,8) (22,5) (1,64; 4,27) Renální odpověď v 24. týdnu 58 35 2,23 = 0,002 (32,4) (19,7) (1,34; 3,72) Částečná renální odpověď v 24. týdnu 126 89 2,43 < 0,001 (70,4) (50,0) (1,56; 3,79) Částečná renální odpověď v 52. týdnu 125 92 2,26 < 0,001 (69,8) (51,7) (1,45; 3,51) * Částečnou renální odpovědí se rozumí 50% snížení poměru UPCR. Poznámky: CI = interval spolehlivosti; UPCR = poměr proteinu a kreatininu v moči Celkový podíl pacientů, kteří v 52. týdnu dosáhli každé z komponent hodnocených v rámci primárního cílového parametru v rameni s voklosporinem byl (oproti placebu): - poměr proteinu v moči ke kreatininu (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3 % vs. 23,0 % - s normální, stabilní funkcí ledvin (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 nebo bez potvrzeného poklesu eGFR o > 20 % oproti výchozímu stavu): 82,1 % vs. 75,8 % - s dlouhodobým užíváním nízkých dávek kortikoidů (max. 10 mg alespoň tři dny po sobě nebo po dobu ≥ 7 dnů celkem, a to během 44. až52. týdne): 87,2 % vs. 85,4 % - a bez úlevové medikace na LN: 91,1 % vs. 86,5 % V rameni s voklosporinem dosáhlo hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg více pacientů (64,8 % vs. 43,8 % u placeba), a to za dobu významně kratší (medián doby činil 169 oproti 372 dní u placeba, poměr rizik (HR) 2,02; 95 % CI: 1,51; 2,70; p < 0,001). Obr. 1: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg Doba potřebná k dosažení 50% poklesu UPCR byla v rameni s voklosporinem signifikantně kratší než v rameni s placebem (HR 2,05; 95 % CI: 1,62; 2,60; p < 0,001). Medián doby do 50 % poklesu UPCR činil 29 dní u voklosporinu a 63 dní u placeba (obr. 2). Obr. 2: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení 50 % poklesu UPCR oproti zahájení léčby Více než 80 % pacientů ve studii AURORA 1 dosáhlo ve 24. týdnu snížení dávky perorálního kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/den a více než 75 % pacientů na této dávce zůstávalo i v 52. týdnu. Fáze 3 AURORA 2 Studie AURORA 2 byla pokračující studií ověřující dlouhodobou bezpečnost a účinnost voklosporinu u pacientů, kteří dokončili léčbu ve studii AURORA 1. Pacienti pokračovali na stejné dávce voklosporinu (n = 116) nebo placeba (n = 100) jako na konci studie AURORA 1, a to až dva další roky. Studii dokončilo více než 85 % pacientů (voklosporin: 87,1 %; placebo 85,0 %) a 79,3 % pacientů s voklosporinem a 73 % pacientů s placebem bylo na konci studie stále léčeno. Podíl pacientů s renální odpovědí ve 36. měsíci byl 33 % (59/179) ve skupině s voklosporinem a 22 % (39/178) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 1), respektive 51 % (59/116) ve skupině s voklosporinem a 39 % (39/100) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 2). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lupkynis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s LN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).