SYNJARDY 12,5MG/1000MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD20 Mechanismus účinku Přípravek Synjardy kombinuje dva léky působící proti hyperglykemii s doplňujícím se mechanismem účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ typu: empagliflozin, inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), a metformin-hydrochlorid, člen třídy biguanidů. Empagliflozin Empagliflozin je reverzibilní, vysoce účinný (IC50 1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní transportéry glukózy důležité pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000násobně selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy. Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu. U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy ledvinami přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného období, přičemž průměrná hodnota byla u empagliflozinu 25 mg 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy. Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně. Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s mírnou diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku. Glukosurie, natriuréza a osmotická diuréza pozorované u empagliflozinu mohou přispívat ke zlepšení kardiovaskulárních parametrů. Metformin Metformin je biguanid s protihyperglykemickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii. Metformin může působit 3 mechanismy: snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy, ve svalu zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy oddálením vstřebávání glukózy ve střevě. Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukózy (GLUTs), které jsou dosud známy. U lidí má metformin nezávisle na působení na glykemii příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých a dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů. Klinická účinnost a bezpečnost Jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality tvoří nedílnou součást léčby diabetu II. typu. Glykemická účinnost a kardiovaskulární parametry byly hodnoceny v 9 dvojitě zaslepených placebem nebo aktivní látkou kontrolovaných klinických studiích o délce alespoň 24 týdnů u celkem 10 366 pacientů s diabetem II. typu, přičemž 2 950 pacientům byl podáván empagliflozin 10 mg a 3 701 pacientům empagliflozin 25 mg jako přídavná léčba k terapii metforminem. Z tohoto počtu bylo 266 pacientů léčeno empagliflozinem 10 mg a 264 pacientů empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k terapii metforminem s inzulinem. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem podávaným s jinými antidiabetiky (pioglitazon, derivát sulfonylurey, inhibitory DPP-4 a inzulin) nebo bez nich vedla ke klinicky významnému zlepšení HbA1c, plazmatické hladiny glukózy na lačno (FPG), tělesné hmotnosti a systolického a diastolického krevního tlaku. Po podání empagliflozinu v dávce 25 mg došlo u vyššího podílu pacientů k dosažení cílových hodnot HbA1c pod 7 % a u nižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii glykemie než po podání empagliflozinu v dávce 10 mg a placeba. U pacientů ve věku 75 let a starších byla při léčbě empagliflozinem zjištěna numericky nižší snížení HbA1c. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. Empagliflozin jako přídavná léčba ke standardní terapii navíc snižoval kardiovaskulární mortalitu u pacientů s diabetem II. typu s kardiovaskulárním onemocněním. Empagliflozin jako přídavná terapie k metforminu, derivátu sulfonylurey a pioglitazonu Podání empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo pioglitazonu a metforminu vedlo ke statisticky významnému (p< 0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti oproti placebu (Tabulka 3). Dále vedlo v porovnání s placebem ke klinicky významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů. Tabulka 3: Výsledky účinnosti z 24týdenních placebem kontrolovaných studií Přídavná léčba k terapii metforminem a Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 7,90 7,94 7,86 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,13 -0,70 -0,77 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) N 184 199 191 Pacienti (%) dosahující HbA1c < 7 % při výchozímHbA1c ≥ 7 % 2 12,5 37,7 38,7 N 207 217 213 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 79,73 81,59 82,21 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,45 -2,08 -2,46 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46) N 207 217 213 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 128,6 129,6 130,0 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,4 -4,5 -5,2 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) Přídavná léčba k terapii metforminem a derivátem sulfonylurey a Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 8,15 8,07 8,10 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,17 -0,82 -0,77 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) N 216 209 202 Pacienti (%) dosahující HbA1c < 7 % při výchozímHbA1c ≥ 7 % 2 9,3 26,3 32,2 N 225 225 216 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 76,23 77,08 77,50 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,39 -2,16 -2,39 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50) N 225 225 216 TKs (mmHg) 2 Výchozí hodnoty (průměr) 128,8 128,7 129,3 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -1,4 -4,1 -3,5 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) Přídavná léčba k terapii pioglitazonem + metforminem b Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 124 125 127 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 8,15 8,07 8,10 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,11 -0,55 -0,70 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36) N 118 116 123 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c < 7 % při výchozím HbA1c ≥ 7 % 2 8,5 22,4 28,5 N 124 125 127 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 79,45 79,44 80,98 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,40 -1,74 -1,59 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78; -1,21) N 124 125 127 TKs (mmHg)2, 3 Výchozí hodnoty (průměr) 125,5 126,3 126,3 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,8 -3,5 -3,3 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37) a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF) 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,01 Empagliflozin v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu u dříve neléčených pacientů byla provedena studie s faktoriálním uspořádáním v délce 24 týdnů. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem (5 mg a 500 mg; 5 mg a 1 000 mg; 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávaných dvakrát denně) poskytla statisticky významná zlepšení HbA1c (tabulka 4) a vedla k výraznějším snížením FPG (v porovnání s jednotlivými látkami) a tělesné hmotnosti (v porovnání s metforminem). Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu srovnávající empagliflozin v kombinaci s metforminem s jednotlivými látkami a Empagliflozin 10 mg b Empagliflozin 25 mg b Metformin c + Met1 000 mg c + Met2 000 mg c Bez met + Met1 000 mg c + Met2 000 mg c Bez met 1 000mg 2 000mg n 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Výchozíhodnoty (průměr) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Srovnání s empa(95 % CI) 1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48) Srovnánís met (95 % CI) 1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty a Analýzy byly provedeny na celé populaci studie (full analysis set, FAS) za použití sledovaných případů (observed cases, OC) b V případě kombinace s metforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně c Podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně * p ≤ 0,0062 pro HbA1c Empagliflozin u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg vedla léčba emagliflozinem 10 mg i 25 mg ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti v porovnání s placebem (tabulka 5). Navíc empagliflozin způsobil v porovnání s placebem klinicky významná snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve 24týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg Přídavná léčba k metforminu a linagliptinu 5 mg Placebo 5 Empagliflozin 6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbA1c (%) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 7,96 7,97 7,97 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,14 -0,65 -0,56 Rozdíl oproti placebu (95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) N 100 100 107 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c <7 % při výchozím HbA1c ≥7 % 2 17,0 37,0 32,7 N 106 109 110 Tělesná hmotnost (kg) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 82,3 88,4 84,4 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,3 -3,1 -2,5 Rozdíl oproti placebu (95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) N 106 109 110 SBP (mmHg) 4 Výchozí hodnoty (průměr) 130,1 130,4 131,0 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -1,7 -3,0 -4,3 Rozdíl oproti placebu(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Nehodnoceno z hlediska statistické významnosti, není součástí sekvenčního testování pro sekundární cílové parametry 3 Model MMRM na FAS (OC) zahrnoval výchozí HBA1c, výchozí eGRF (MDRD), zeměpisnou oblast, návštěvu, léčbu a interakci léčba dle návštěvy. V případě hmotnosti byla zahrnuta hmotnost ve výchozím stavu. 4 Model MMRM zahrnoval výchozí SBP a výchozí HbA1c jako lineární kovariátu(y) a výchozí eGFR, zeměpisnou oblast, léčbu, návštěvu a interakci léčba dle návštěvy jakožto pevně dané účinky. 5 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus linagliptin 5 mg s příslušnou dávkou metforminu 6 Pacienti randomizovaní do skupin s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg dostávali empaliflozin 10 mg nebo 25 mg a linagliptin 5 mg společně s příslušnou dávkou metforminu * Hodnota p <0,0001 V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % došlo po 24 týdnech léčby empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg ke snížení hodnoty HbA1c vůči výchozímu stavu o -1,3 % (p<0,0001) v porovnání s placebem. 24měsíční data o empagliflozinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25 mg s glimepiridem (až 4 mg denně) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba empagliflozinem dávkovaným jednou denně k významnějšímu snížení HbA1c (Tabulka 6) a klinicky významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo v porovnání s glimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického a diastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů s hypoglykemickými příhodami (2,5 % u empagliflozinu, 24,2 % u glimepiridu, p< 0,0001). Tabulka 6: Výsledky účinnosti po 104 týdnech ve studii s aktivní kontrolou porovnávající empagliflozin a glimepirid jako přídavnou léčbu k metforminu a Empagliflozin 25 mg Glimepirid b N 765 780 HbA1c (%) Výchozí hodnoty (průměr) 7,92 7,92 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,66 -0,55 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -0,11* (-0,20; -0,01) N 690 715 Pacienti (%) dosahující HbA1c < 7 % při výchozím HbA1c ≥ 7 % 2 33,6 30,9 N 765 780 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnoty (průměr) 82,52 83,03 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -3,12 1,34 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -4,46** (-4,87; -4,05) N 765 780 TKs (mmHg) 3 Výchozí hodnoty (průměr) 133,4 133,5 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -3,1 2,5 Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI) -5,6** (-7,0; -4,2) a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. b Až 4 mg glimepiridu 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p < 0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pro superioritu ** hodnota p < 0,0001 Přídavná léčba k terapii inzulinem Empagliflozin jako přídavná léčba k opakovaným denním dávkám inzulinu Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 52 týdnů. Během úvodních 18 týdnů a posledních 12 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19. - 40. týdne poskytla preprandiální hladiny glukózy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti placebu (Tabulka 7). V 52. týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek inzulinu v porovnání s placebem a ke snížení tělesné hmotnosti. Tabulka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k opakovanému podávání inzulinu se současnou terapií metforminem Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 135 128 137 HbA1c (%) v 18. týdnu a Výchozí hodnoty (průměr) 8,29 8,42 8,29 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,58 -0,99 -1,03 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25) N 86 84 87 HbA1c (%) v 52. týdnu b Výchozí hodnoty (průměr) 8,26 8,43 8,38 Změna oproti výchozímhodnotám 1 -0,86 -1,23 -1,31 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16) N 84 84 87 Pacienti (%) dosahující HbA1c < 7 % při výchozím HbA1c ≥ 7 %v 52. týdnub, 2 27,4 41,7 48,3 N 86 83 86 Dávka inzulinu (IU/den) v 52. týdnub, 3 Výchozí hodnoty(průměr) 91,01 91,77 90,22 Změna oproti výchozím hodnotám 1 12,84 0,22 -2,25 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79; -6,40) N 86 84 87 Tělesná hmotnost (kg) v 52. týdnu b Výchozí hodnoty (průměr) 97,78 98,86 94,93 Změna oproti výchozím hodnotám 1 0,42 -2,47 -1,94 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -2,89* (-4,29; -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98) aAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF) bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (PPS-Completers, LOCF) 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 Týden 19-40: dávka inzulinu přizpůsobena dle principu treat-to-target, aby bylo dosaženo předdefinovaných cílových hladin glukózy (preprandiální < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiální < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * hodnota p ≤ 0,0005 ** hodnota p < 0,005 Empagliflozin jako přídavná léčba k léčbě bazálním inzulinem Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby k terapii bazálním inzulinem se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 78 týdnů. Během úvodních 18 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60 týdnů bylo dosaženo FPG < 110 mg/dl. V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c. V porovnání s placebem dosáhlo více pacientů léčených empagliflozinem a s výchozím HbA1c ≥ 7,0 % cílového HbA1c < 7 % (Tabulka 8). V 78. týdnu přetrvával účinek empagliflozinu na pokles HbA1c a nižší dávky inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG, tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Tabulka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k bazálnímu inzulinu s metforminem a Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N 96 107 99 HbA1c (%) v 18. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 8,02 8,21 8,35 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,09 -0,62 -0,72 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39) N 89 105 94 HbA1c (%) v 78. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 8,03 8,24 8,29 Změna oproti výchozím hodnotám 1 -0,08 -0,42 -0,71 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33) N 89 105 94 Dávka bazálního inzulinu (IU/den) v 78. týdnu Výchozí hodnoty (průměr) 49,61 47,25 49,37 Změna oproti výchozím hodnotám 1 4,14 -2,07 -0,28 Rozdíl oproti placebu 1 (97,5 % CI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (-10,18; 1,34) a Analýza podskupiny celého analyzovaného souboru (FAS) pacientů navíc léčených metforminem - pacienti, kteří dokončili sledování, za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. 1 průměr upravený podle výchozí hodnoty * hodnota p < 0,0001 ** hodnota p ≤ 0,025 Empagliflozin a linagliptin jako přídavná terapie k metforminu Ve dvojitě zaslepené studii s pacienty s nedostatečnou kontrolou glykemie, 24týdenní léčba oběma dávkami empagliflozinu s linagliptinem jako přídavnou léčbou k terapii metforminem poskytla statisticky významné (p< 0,0001) snížení HbA1c (změna oproti výchozímu stavu -1,08 % u empagliflozinu 10 mg s linagliptinem 5 mg, -1,19 % u empagliflozinu 25 mg s linagliptinem 5 mg, -0,70 % u linagliptinu 5 mg). V porovnání s linagliptinem 5 mg poskytly obě dávky empagliflozinu s linagliptinem 5 mg statisticky významné snížení FPG a krevního tlaku. Obě dávky poskytly obdobné statisticky významné snížení tělesné hmotnosti vyjádřené změnou v kg a procentuální změnou. V porovnání s linagliptinem 5 mg dosáhlo více pacientů s výchozím HbA1c ≥ 7,0 % a léčených empagliflozinem s linagliptinem cílového HbA1c < 7 %. Klinicky významné snížení HbA1c bylo udržováno po dobu 52 týdnů. Empagliflozin dvakrát denně oproti jednou denně jako přídavná léčba k terapii metforminem Účinnost a bezpečnost empagliflozinu dvakrát denně v porovnání s dávkováním jednou denně (denní dávka 10 mg a 25 mg) a podávaného jako přídavná léčba u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie na monoterapii metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 16 týdnů. Všechny léčebné režimy s empagliflozinem vedly po 16 týdnech léčby ke statisticky významnému snížení HbA1c oproti výchozímu stavu (celkový průměr 7,8 %) v porovnání s placebem. Empagliflozin v dávce dvakrát denně přidaný k metforminu vedl ke srovnatelnému snížení HbA1c jako režimy s dávkováním jednou denně, s léčebným rozdílem ve snížení HbA1c od výchozího stavu do 16. týdne -0,02 % (95 % CI -0,16, 0,13) u empagliflozinu 5 mg dvakrát denně oproti 10 mg jednou denně a -0,11 % (95 % CI -0,26, 0,03) u empagliflozinu 12,5 mg dvakrát denně oproti 25 mg jednou denně. Kardiovaskulární parametry Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie EMPA-REG OUTCOME porovnávala sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg s placebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii u pacientů s diabetem II. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno 7 020 pacientů (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo 2 333), kteří byli sledováni po dobu 3,1 roku (medián). Průměrný věk byl 63 let, průměrný HbA1c byl 8,1 % a 71,5 % byli muži. Při zařazení do studie bylo 74 % pacientů léčeno metforminem, 48 % inzulinem a 43 % deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů (52,2 %) měla eGFR 60–90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7 % 30–45 ml/min/1,73 m 2 . Ve 12. týdnu bylo pozorováno upravené průměrné (SE) zlepšení HbA1c při porovnání s výchozím stavem 0,11 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,65 % (0,02) a 0,71 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 a 25 mg. Po prvních 12 týdnech se kontrola glykemie optimalizovala nezávisle na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v 94. týdnu s upraveným průměrným (SE) zlepšením HbA1c 0,08 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,50 % (0,02) a 0,55 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 mg a 25 mg. Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu z hlediska prevence primárního kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné u empagliflozinu 10 mg a 25 mg (obrázek 1) a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím (Tabulka 9). Účinek empagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či nefatální cévní mozkové příhody byl ve studii EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci (eGFR) a celkově konzistentní napříč kategoriemi eGFR směrem dolů až k hodnotě eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 . Účinnost v prevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna u pacientů, kteří užívali empagliflozin souběžně s inhibitory DPP-4 ani u černošských pacientů, protože zastoupení těchto skupin ve studii EMPA-REG OUTCOME bylo omezené. Tabulka 9: Léčebný účinek u primárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalita a Placebo Empagliflozin b N 2 333 4 687 Doba do první příhody kardiovaskulárního (KV) úmrtí,nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody n (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Poměr rizik vůči placebu (95,02% CI) * 0,86 (0,74; 0,99) Hodnota p pro superioritu 0,0382 KV úmrtí n (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) Hodnota p <0,0001 Nefatální IM n (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) Hodnota p 0,2189 Nefatální cévní mozková příhoda n (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 1,24 (0,92; 1,67) Hodnota p 0,1638 Celková mortalita n (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,68 (0,57; 0,82) Hodnota p <0,0001 Mortalita nezpůsobená KV n (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16) KV = kardiovaskulární, IM = infarkt myokardu a Léčený soubor (TS), tj. pacienti, kterým byla podána nejméně jedna dávka hodnoceného přípravku b Sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg *Protože byly údaje z klinického hodnocení zahrnuty do dílčí analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02 %, který odpovídá hodnotě p menší než 0,0498 pro významnost. Obrázek 1 Doba do výskytu kardiovaskulárního úmrtí ve studii EMPA-REG OUTCOME Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci Ve studii EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin v porovnání s placebem riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 % CI 0,50; 0,85). Nefropatie Ve studii EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 (95 % CI 0,53; 0,70) u empagliflozinu (12,7 %) vs. placebo (18,8 %). Empagliflozin dále vykazoval vyšší (HR 1,82; 95 % CI 1,40; 2,37) výskyt trvalé normo- nebo mikroalbuminurie (49,7 %) u pacientů s výchozí makroalbuminurií v porovnání s placebem (28,8 %). Hladiny glukózy 2 hodiny postprandiálně Přídavná léčba empagliflozinem k metforminu nebo metforminu s derivátem sulfonylurey vedla ke klinicky významnému zlepšení hladin glukózy 2 hodiny postprandiálně (toleranční test) ve 24. týdnu (přídavná léčba k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienti s výchozím HbA1c ≥ 9 % V předem definované analýze pacientů s výchozím HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba empagliflozinem 10 mg a 25 mg jako přídavnou léčbou k metforminu ke statisticky významnému poklesu HbA1c ve 24. týdnu (upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě -1,49 % u empagliflozinu 25 mg, -1,40 % u empagliflozinu 10 mg a -0,44 % u placeba). Tělesná hmotnost V předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) k úbytku tělesné hmotnosti v porovnání s placebem ve 24. týdnu (-2,04 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,26 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,24 kg u placeba), který přetrvával až do 52. týdne (-1,96 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,25 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,16 kg u placeba). Krevní tlak Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 12 týdnů u pacientů s diabetem II. typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné antidiabetikum a až 2 antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku (Tabulka 10). Léčba empagliflozinem vedla ke snížení TKs a TKd vsedě. Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve 12. týdnu placebem kontrolované studie s empagliflozinem u pacientů s diabetem II. typu a nedostatečně kontrolovaným krevním tlakem a Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg n 271 276 276 HbA1c (%) ve 12. týdnu 1 Výchozí hodnoty (průměr) 7,90 7,87 7,92 Změna oproti výchozím hodnotám 2 0,03 -0,59 -0,62 Rozdíl oproti placebu 1 (95 % CI) 2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) 24hodinový TKs ve 12. týdnu 3 Výchozí hodnoty (průměr) 131,72 131,34 131,18 Změna oproti výchozímhodnotám 4 0,48 -2,95 -3,68 Rozdíl oproti placebu 4 (95 % CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) 24hodinový TKd ve 12. týdnu 3 Výchozí hodnoty (průměr) 75,16 75,13 74,64 Změna oproti výchozím hodnotám 5 0,32 -1,04 -1,40 Rozdíl oproti placebu 5 (95 % CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93) a Analýza celého souboru (FAS) 1 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány 2 Průměr upravený dle výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv 3 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány 4 Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv 5 Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv * hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,001 V předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) ke snížení systolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) a diastolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) ve 24. týdnu, které přetrvávalo až do 52. týdne. Metformin Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu II. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala: významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientoroků) oproti dietě samotné (43,3 příhod/1 000 pacientoroků), p= 0,0023 a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacientoroků), p= 0,0034, významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientoroků, p= 0,017, významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientoroků oproti dietě samotné 20,6 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,011) a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem 18,9 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,021), významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 18 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,01). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Synjardy u všech podskupin pediatrické populace od narození do 10 let s diabetem II. typu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu (10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg) a linagliptinu (5 mg) jednou denně byly po dobu 26 týdnů zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu v placebem kontrolované studii (DINAMO) s bezpečnostním pokračovacím obdobím trvajícím až 52 týdnů. Základní léčba jako doplněk diety a cvičení zahrnovala metformin (51 %), kombinaci metforminu a inzulinu (40,1 %), inzulin (3,2 %) nebo žádný přípravek (5,7 %). Upravené průměrné změny HbA1c ve 26. týdnu dosažené u empagliflozinu (n = 52) v porovnání s placebem (n = 53) činily -0,84 % a byly klinicky a statisticky významné (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Dále vedla léčba empagliflozinem v porovnání s placebem ke klinicky významné upravené průměrné změně FPG -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) (-1,95 mmol/l [-3,25; -0,65]). V podskupině s metforminem (n = 48 empagliflozin, n = 47 placebo) byly zaznamenány hodnoty -0,76% (95% CI -1,45 %; -0,08 %) pro HbA1c a -38,28 mg/dl (95% CI: -60,47 až -16,10) pro FPG.