ZOKINVY 50MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX20 Mechanismus účinku Lonafarnib je látka modifikující onemocnění, která zabraňuje farnesylaci, čímž snižuje akumulaci aberrantních progerinových a progerinu podobných bílkovin ve vnitřním jaderném obalu buňky.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ To má za následek zachování integrity buněk a normální funkce. Nahromadění progerinových a progerinu podobných bílkovin v buňkách ve stěnách velkých krevních cév způsobuje zánět a fibrózu. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost lonafarnibu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 2 (ProLon1 a ProLon2). Obě studie byly jednocentrické, otevřené jednoramenné studie, které hodnotily účinnost a bezpečnost lonafarnibu u pacientů s geneticky potvrzeným syndromem HGPS nebo progeroidní laminopatií s deficitem zpracování. Analýza byla provedena kombinací studií do souhrnné analýzy za účelem vyhodnocení rozdílů v přežití mezi pacienty se syndromem HGPS léčenými lonafarnibem a těmi, kteří dosud nebyli léčeni lonafarnibem. Analýzy přežití byly provedeny po jednom, dvou a třech letech na základě období monoterapie lonafarnibem ve studii ProLon1 nebo ProLon2, a zda byl pacient naživu ke dni 1. srpna 2021, neboli k poslednímu sledování. Ve studii ProLon1 bylo 28 pacientů (26 pacientů s klasickým syndromem HGPS, 1 pacient s neklasickým syndromem HGPS a 1 pacient s progeroidní laminopatií s heterozygotní mutací genu LMNA s akumulací proteinů podobných progerinu). Pacienti dostávali lonafarnib po dobu 24 až 30 měsíců. Pacienti zahájili léčbu lonafarnibem v dávce 115 mg/m 2 dvakrát denně. Po 4 měsících léčby došlo u pacientů, kteří léčbu snášeli, ke zvýšení dávky na 150 mg/m 2 dvakrát denně. Z 28 léčených pacientů bylo do hodnocení přežití zařazeno 27 pacientů se syndromem HGPS (16 dívek, 11 chlapců). Medián věku při zahájení léčby byl u těchto 27 pacientů 7,5 roku (rozmezí: 3 až 16 let). Na začátku studie byli všichni pacienti mladší 18 let. Ve studii ProLon2 bylo 35 pacientů (34 pacientů s klasickým syndromem HGPS a 1 pacient s neklasickým syndromem HGPS). Pacienti dostávali lonafarnib po dobu 12 až 36 měsíců. Pacienti byli léčeni lonafarnibem v dávce 150 mg/m 2 dvakrát denně. Z 35 léčených pacientů byli do hodnocení přežití zařazeni všichni. Medián věku při zahájení léčby byl 6,0 let (rozmezí: 2 až 17 let). Na začátku studie byli všichni pacienti mladší 18 let. Z 63 pacientů ve studiích ProLon1 a ProLon2 vyžadovalo 15 (24 %) určitou formu úpravy dávkování. Jeden (2 %) pacient předčasně ukončil léčbu, u 11 (17 %) pacientů došlo k přerušení léčby a u 3 (5 %) pacientů došlo ke snížení dávky. U 10 pacientů (10/63, 16 %) byla přijata opatření spojená s gastrointestinálními potížemi, známým a častým nežádoucím účinkem lonafarnibu. Retrospektivní analýza přežití za 3 roky byla založena na údajích o úmrtnosti od 62 pacientů se syndromem HGPS (27 dosud neléčených pacientů ve studii ProLon1 a 35 dosud neléčených pacientů ve studii ProLon2) léčených monoterapií lonafarnibem a na údajích od odpovídajících neléčených pacientů v samostatné kohortě s přirozenou anamnézou. Průměrná délka života pacientů se syndromem HGPS léčených lonafarnibem se během prvních 3 let sledování zvýšila v průměru o 0,44 až 0,47 let (bez úpravy podle věku na začátku léčby a s úpravou podle věku na začátku léčby). Vzhledem k nejistotě dostupných údajů to však může být pouze 2,4 měsíce. V době posledního sledování (tj. 1. srpna 2021) se průměrná délka života pacientů se syndromem HGPS léčených lonafarnibem zvýšila v průměru o 4,3 roku. Vzhledem k omezenému množství informací v souborech údajů to může být pouze 2,6 roku. Výsledky z posledního sledování mají být interpretovány s určitou opatrností, protože pacienti mezitím podstoupili další (potenciálně přínosnou) léčbu. Souhrn analýzy přežití je uveden v tabulce 4. Tabulka 4: Shrnutí analýzy přežití pro pacienty s Hutchinsonovým-Gilfordovým progerickým syndromem (léčené lonafarnibem oproti kohortě s vnější přirozenou anamnézou) Rozdíl v RMST* v rocích (95% CI) Poměr rizik* (95% CI) sledování po 3 letech 0,466 (0,204; 0,728) P1+P20,414 (0,042; 0,785) P10,172 (–0,101; 0,445) P2 0,28 (0,107; 0,756) P1+P20,15 (0,017; 1,263) P10,71 (0,199; 2,556) P2 poslední sledování (1. srpna 2021) 4,338 (2,551; 6,126) P1+P2 0,28 (0,154; 0,521) P1+P2 sledování po 2 letech 0,237 (0,074; 0,401) P1+P2 0,29 (0,097; 0,838) P1+P2 sledování po 1 roce 0,094 (0,034; 0,154) P1+P2 0,20 (0,054; 0,732) P1+P2 CI = interval spolehlivosti; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = omezená průměrná doba přežití Ve studii ProLon1 bylo 27 pacientů a ve studii ProLon2 35 pacientů. * Odhady vycházejí z této shody: pro každého pacienta s lonafarnibem byl vybrán náhodný shodný počet neléčených pacientů se stejným pohlavím a stejným kontinentem. Pacienti s lonafarnibem byli sekvenčně spárováni od pacienta s lonafarnibem, který byl na začátku nejstarší, k nejmladšímu. Věk na začátku léčby u neléčeného pacienta ve stejném páru byl stanoven jako u pacienta léčeného lonafarnibem. Pokud u neléčeného pacienta došlo k delšímu sledování než u pacienta léčeného lonafarnibem ve stejném páru, bylo toto sledování cenzorováno po celou dobu sledování pacienta léčeného lonafarnibem. Regresní analýza omezené průměrné doby přežití a Coxova regresní analýza proporcionálních rizik pro poměr rizik zahrnovaly pohlaví a kontinent jako stratifikační faktory a věk na začátku léčby jako kovariát. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.