REVESTIVE 1,25MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX08 Mechanismus účinku Přirozeně se vyskytující lidský glukagonu podobný peptid-2 (GLP-2) je peptid vylučovaný střevními L buňkami, o kterém je známo, že zvyšuje střevní a portální průtok krve, inhibuje sekreci žaludečních kyselin a snižuje střevní motilitu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Teduglutid je analog GLP-2. V několika neklinických studiích bylo pozorováno, že teduglutid chrání integritu střevní mukózy tím, že podporuje obnovu a normální růst střeva prostřednictvím zvýšení výšky klků a hloubky krypt. Farmakodynamické účinky Podobně jako GLP-2 se teduglutid skládá z řetězce 33 aminokyselin, ale aminokyselina alanin je nahrazena glycinem na druhé pozici N-koncové části. Náhrada jedné aminokyseliny ve srovnání s přirozeně se vyskytujícím GLP-2 vede k odolnosti vůči in vivo degradaci enzymem dipeptidyl peptidázou-IV (DPP-IV), čímž dochází k prodloužení poločasu. Teduglutid zvyšuje výšku klků a hloubku krypt střevního epitelu. Vzhledem k zjištěním vyplývajícím z preklinických studií (viz body 4.4 a 5.3) a navrženému mechanismu účinku s trofickými účinky na střevní mukózu se jeví jako možné riziko podpora vzniku neoplazií v tenkém a/nebo tlustém střevě. Provedené klinické studie nemohou vyloučit ani potvrdit toto zvýšené riziko. V průběhu klinických studií se objevilo několik případů benigních kolorektálních polypů, nicméně jejich četnost se nezvýšila ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Vedle nutnosti provést kolonoskopii a odstranění případných polypů v čase zahájení léčby (viz bod 4.4 ) je třeba u každého pacienta vyhodnotit potřebu zvýšené míry dohledu v závislosti na charakteristice pacienta (např. věk a základní onemocnění, předchozí výskyt polypů apod.). Klinická účinnost Pediatrická populace Pediatrická populace ve věku od 4 měsíců do < 12 měsíců Předkládané údaje o účinnosti jsou odvozeny z 1 kontrolované a 1 nekontrolované základní studie v délce trvání 28 týdnů a ze 2 rozšířených studií v délce až 9 cyklů (24 týdnů na cyklus) léčby teduglutidem. Tyto studie zahrnovaly kojence ve věku od 4 měsíců do < 12 měsíců korigovaného gestačního věku: 10 kojenců (2 kojenci ve věku od 4 do < 6 měsíců, 8 ve věku od 6 do < 12 měsíců) v kontrolované studii (5 v rameni s léčbou teduglutidem a 5 v rameni se standardní léčbou), 2 kojenci v nekontrolované studii (oba léčení). Ze základní kontrolované studie dokončilo studii 6 z 10 kojenců, kteří pokračovali v rozšířené studii (5 léčených a 1 neléčený). Ze základní nekontrolované studie dokončili studii 2 kojenci, kteří pokračovali ve druhé rozšířené studii (oba léčení). Kojenci v těchto studiích byli léčeni teduglutidem v dávce 0,05 mg/kg/den. Navzdory omezené velikosti vzorku v základní a rozšířené studii bylo pozorováno klinicky významné číselné snížení potřeby parenterální podpory. Kontrolovaná základní studie Úplné ukončení podávání parenterální výživy U žádného subjektu nebylo dosaženo nutriční autonomie, tj. úplného ukončení podávání PS (parenterální podpory, parenteral support) během základní nebo rozšířené studie. Snížení objemu parenterální výživy Na základě údajů z deníků pacientů v kontrolované základní studii zaznamenaly 3 (60,0 %) subjekty zařazené do ramene TED a 1 (20,0 %) subjekt zařazený do ramene SOC alespoň 20% snížení objemu PS na konci léčby (EOT, end of treatment) oproti počáteční hodnotě (u 2 subjektů v rameni SOC údaje chyběly). V rameni TED byla průměrná změna v objemu PS na EOT oproti počáteční hodnotě -21,5±28,91 ml/kg/den (-24,8 %). V rameni SOC byla průměrná změna v objemu PS na EOT oproti počáteční hodnotě -9,5±7,50 ml/kg/den (-16,8 %). Snížení kalorií z parenterální výživy Na základě údajů z deníků pacientů byla v kontrolované základní studii průměrná změna v příjmu kalorií PS na EOT oproti počáteční hodnotě -27,0±29,47 % u pacientů v rameni TED a -13,7±21,87 % v rameni SOC. Zkrácení doby infuze Na základě údajů z deníků pacientů byla v kontrolované základní studii v rameni TED průměrná změna doby infuze na EOT oproti počáteční hodnotě léčby -3,1±3,31 hodin/den (-28,9 %) a -1,9±2,01 dne/týden (-28,5 %). V rameni SOC byla podle údajů z deníků změna doby infuze při PS na EOT oproti počáteční hodnotě -0,3±0,63 hodin/den (-1,9 %) a nebyla pozorována žádná změna v počtu dnů za týden při PS oproti počáteční hodnotě. Nekontrolovaná základní studie Úplné ukončení podávání parenterální výživy U žádného z kojenců nebylo dosaženo úplného ukončení podávání PS. Snížení objemu parenterální výživy Ze 2 kojenců, kteří byli zařazeni do studie a kteří ji dokončili, bylo zaznamenáno ≥ 20% snížení objemu PS u 1 kojence během léčby teduglutidem. Průměrná změna v objemu PS na EOT oproti počáteční hodnotě byla -26,2±13,61 ml/kg/den (-26,7 %). Snížení kalorií z parenterální výživy U kojenců byla průměrná změna v příjmu kalorií PS na EOT oproti počáteční hodnotě -13,8±3,17 kcal/kg/den (-25,7 %). Zkrácení doby infuze U 2 kojenců během studie nedošlo při každodenním použití PS k žádné změně v počtu hodin za den. Pediatrická populace ve věku od 1 roku do 17 let Uvedené údaje o účinnosti jsou odvozeny ze dvou kontrolovaných studií u pediatrických pacientů v délce trvání až 24 týdnů. Tyto studie zahrnovaly 101 pacientů v následujících věkových skupinách: 5 pacientů 1–2 roky, 56 pacientů 2 až < 6 let, 32 pacientů 6 až < 12 let, 7 pacientů 12 až < 17 let a 1 pacienta 17 až < 18 let. I přes omezenou velikost vzorku, která neumožnila významné statistické srovnání, byla ve všech věkových skupinách klinicky významná numerická redukce požadavku na parenterální podporu. Teduglutid byl hodnocen v 12týdenní otevřené klinické studii, která zahrnovala 42 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku až do 14 let se SBS, kteří byli závislí na parenterální výživě. Cíle této studie zahrnovaly vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti teduglutidu v porovnání se standardní léčbou. Po dobu 12 týdnů byly hodnoceny tři (3) dávky teduglutidu: 0,0125 mg/kg/den (n=8), 0,025 mg/kg/den (n=14) a 0,05 mg/kg/den (n=15). Do kohorty se standardní léčbou bylo zařazeno pět (5) pacientů. Úplné ukončení podávání parenterální výživy Třem pacientům (3/15, 20 %) na doporučené dávce teduglutidu byla postupně ukončena parenterální výživa do 12. týdne. Po vymývacím období v délce 4 týdnů byla u dvou z těchto pacientů znovu zahájena parenterální nutriční podpora. Snížení objemu parenterální výživy V populaci se záměrem léčby (intention-to-treat, ITT) byla střední změna v objemu parenterální výživy ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě údajů o lékařem předepsané výživě, -2,57 (±3,56) l/týden, která korelovala se středním snížením -39,11 % (±40,79), v porovnání s 0,43 (±0,75) l/týden v kohortě se standardní léčbou, která korelovala se zvýšením o 7,38 % (± 12,76). V 16. týdnu (4 týdny po ukončení léčby) byla snížení objemu parenterální výživy stále evidentní, avšak nižší než snížení pozorovaná ve 12. týdnu, kdy pacienti ještě užívali teduglutid (střední snížení -31,80 % (±39,26) v porovnání se zvýšením o 3,92 % (±16,62) ve skupině se standardní léčbou. Snížení kalorií parenterální výživy V ITT populaci byla střední změna v příjmu kalorií v parenterální výživě ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě údajů o lékařem předepsané výživě, -35,11 % (±53,04). Odpovídající změna v kohortě se standardní léčbou byla 4,31 % (±5,36). V 16. týdnu příjem kalorií v parenterální výživě nadále klesal s procentuálními středními změnami oproti počátečním hodnotám -39,15 % (±39,08) v porovnání s -0,87 % (±9,25) v kohortě se standardní léčbou. Zvýšení objemu enterální výživy a kalorií enterální výživy V ITT populaci byla střední změna v objemu enterální výživy ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě stanovených údajů, 25,82 % (±41,59) v porovnání s 53,65 % (±57,01) v kohortě se standardní léčbou. Odpovídající zvýšení kalorií enterální výživy bylo 58,80 % (±64,20) v porovnání s 57,02 % (±55,25) v kohortě se standardní léčbou. Zkrácení doby infuze V ITT populaci bylo střední snížení v počtu dní za týden s parenterální výživou ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěné na základě údajů o lékařem předepsané výživě, -1,36 (±2,37) dní za týden, což odpovídá procentuálnímu snížení -24,49 % (±42,46). V kohortě se standardní léčbou nebyla zjištěna žádná změna oproti počáteční hodnotě. Čtyři pacienti (26,7 %) užívající doporučenou dávku teduglutidu dosáhli nejméně třídenní snížení potřeby parenterální výživy. Ve 12. týdnu vykázali pacienti střední procentuální snížení, zjištěné na základě údajů z deníků pacientů, 35,55 % (±35,23) hodin za den v porovnání s počátečními hodnotami, což odpovídalo snížení udanému v hodinách za den použití parenterální výživy -4,18 (±4,08), zatímco pacienti v kohortě se standardní léčbou vykázali v tomto parametru ve stejném časovém bodě minimální změnu. Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie trvající 24 týdnů byla provedena u 59 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku až do 17 let, kteří byli závislí na parenterální výživě. Cíle zahrnovaly vyhodnocení bezpečnosti/snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti teduglutidu. Byly hodnoceny dvě dávky teduglutidu: 0,025 mg/kg/den (n=24) a 0,05 mg/kg/den (n=26); do skupiny se standardní léčbou bylo zařazeno 9 pacientů. Randomizace v těchto skupinách byla stratifikována dle věku. Níže uvedené výsledky odpovídají ITT populaci při doporučené dávce 0,05 mg/kg/den. Úplné ukončení podávání parenterální výživy U tří (3) pediatrických subjektů ve skupině užívající 0,05 mg/kg/den bylo dosaženo dalšího cílového parametru nutriční autonomie do 24. týdne. Snížení objemu parenterální výživy Na základě údajů z deníků pacientů dosáhlo ve skupině užívající 0,05 mg/kg/den primárního cílového parametru ≥ 20% snížení množství parenterální výživy podávané i.v. infuzí na konci léčby 18 (69,2 %) pacientů v porovnání se vstupní hodnotou skupiny se standardní léčbou, kde tohoto cílového parametru dosáhl 1 pacient (11,1 %). Střední změna v objemu parenterální výživy ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě údajů z deníků pacientů, byla -23,30 (±17,50) ml/kg/den, což odpovídá -41,57 % (±28,90); střední změna ve skupině se standardní léčbou byla -6,03 (±4,5) ml/kg/den (což odpovídá -10,21 % [± 13,59]). Zkrácení doby infuze Byl zaznamenán pokles doby infuze ve skupině užívající 0,05 mg/kg/den -3,03 (±3,84) hodiny/den ve 24. týdnu, což odpovídá procentuální změně -26,09 % (±36,14). V kohortě se standardní léčbou byla změna oproti počáteční hodnotě -0,21 (±0,69) hodiny/den (-1,75 % [±5,89]). Střední snížení počtu dnů/týden potřeby parenterální výživy ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěné na základě údajů z deníků pacientů, bylo -1,34 (±2,24) dnů/týden, což odpovídá procentuálnímu snížení o -21,33 % (±34,09). Ve skupině se standardní léčbou nebylo zjištěno snížení dnů na parenterální výživě podávané i.v. infuzí v týdnu. Dospělí Teduglutid byl hodnocen v 21denní otevřené, multicentrické studii, která sledovala rozpětí dávkování u 17 pacientů s SBS rozdělených do pěti léčebných skupin s použitím dávky 0,03; 0,10 nebo 0,15 mg/kg teduglutidu jednou denně nebo dávky 0,05 nebo 0,075 mg/kg 2x denně. Výsledkem léčby byla zvýšená absorpce gastrointestinálních tekutin v množství 750-1 000 ml/den spojená se zlepšením vstřebávání makronutrientů a elektrolytů, snížením množství tekutiny ve stomii či stolici, snížením vylučování makronutrientů a zlepšením klíčových strukturálních a funkčních adaptací střevní mukózy. Strukturální adaptace byly přechodného rázu a vrátily se na původní úroveň během tří týdnů po ukončení léčby. V pivotní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s SBS, kteří byli závislí na parenterální výživě, bylo 43 pacientů randomizováno k podávání dávky teduglutidu 0,05 mg/kg/den a 43 pacientů k podávání placeba po dobu 24 týdnů. Podíl pacientů, kterým byl podáván teduglutid a kteří dosáhli 20% až 100% snížení parenterální výživy ve 20. a 24. týdnu, byl statisticky významně rozdílný proti placebo skupině (27 ze 43 pacientů, 62,8 % versus 13 ze 43 pacientů, 30,2 %, p=0,002). Výsledkem léčby teduglutidem bylo snížení požadavku parenterální výživy o 4,4 l/týden (z původní hodnoty 12,9 litrů v době před zahájením léčby) versus 2,3 l/týden (z původní hodnoty 13,2 litrů v době před zahájením léčby) u placeba ve 24. týdnu. Dvacet jedna (21) pacientů, kterým byl podáván teduglutid (48,8 %), versus 9 pacientů dostávajících placebo (20,9 %) dosáhlo zkrácení podávání parenterální výživy nejméně o 1 den (p=0,008). Celkem devadesát sedm procent (97 %) pacientů (37 z 39 pacientů léčených teduglutidem), kteří dokončili placebem kontrolovanou studii, si zvolilo možnost pokračovat v dlouhodobé prodloužené studii, ve které byla všem pacientům podávána dávka 0,05 mg/kg teduglutidu denně po dobu dalších 2 let. Celkově 88 pacientů vstoupilo do této prodloužené studie, z nichž 39 bylo v předchozí studii podáváno placebo a 12 bylo zařazeno do předchozí studie, ale nebylo randomizováno. 65 z 88 pacientů tuto prodlouženou studii dokončilo. Ve všech skupinách vystavených teduglutidu se vyskytly důkazy zvýšené odezvy na léčbu až po dobu 2,5 let ve smyslu snížení objemu parenterální výživy, získání dodatečných dní bez parenterální výživy za týden a dosažení postupného ukončení parenterální podpory. Třicet (30) ze 43 pacientů léčených teduglutidem v pivotní studii, kteří vstoupili do prodloužené studie, dokončilo celkem 30 měsíců léčby. Z toho 28 pacientů (93 %) dosáhlo 20% nebo většího snížení parenterální podpory. Z respondentů v této pivotní studii, kteří dokončili prodlouženou studii, 21 z 22 (96 %) mělo trvalou odpověď na teduglutid po dalších 2 letech kontinuální léčby. Střední hodnota snížení parenterální výživy (n = 30) byla 7,55 l/týden (65,6% snížení oproti počáteční hodnotě). U deseti (10) pacientů byla postupně ukončena parenterální podpora během léčby teduglutidem po dobu 30 měsíců. Pacienti byli udržováni na teduglutidu dokonce i v případě, že nevyžadovali nadále parenterální výživu. Těchto 10 pacientů vyžadovalo parenterální nutriční podporu po dobu 1,2 až 15,5 let a před léčbou teduglutidem potřebovali od 3,5 l/týden do 13,4 l/týden parenterální nutriční podpory. Na konci studie dosáhlo 21 (70 %), 18 (60 %) a 18 (60 %) ze 30 pacientů, kteří dokončili studii, snížení parenterální podpory o 1, 2 nebo 3 dny za týden, v uvedeném pořadí. Z 39 pacientů užívajících placebo dokončilo 29 z nich 24 měsíců léčby teduglutidem. Střední hodnota snížení parenterální výživy byla 3,11 l/týden (další 28,3% snížení). Šestnáct (16; 55,2 %) z těchto 29 pacientů dosáhlo 20% nebo větší snížení parenterální výživy. Na konci studie dosáhlo 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) a 5 (17,2 %) pacientů snížení parenterální výživy o 1, 2 nebo 3 dny za týden, v uvedeném pořadí. U dvou (2) pacientů byla parenterální podpora během léčby teduglidem postupně ukončena. Z 12 pacientů, kteří nebyli randomizováni v pivotní studii, dokončilo 6 z nich 24 měsíců léčby teduglutidem. Střední hodnota snížení parenterální výživy byla 4,0 l/týden (39,4% snížení oproti počáteční hodnotě – počátek prodloužené studie) a 4 ze 6 pacientů, kteří dokončili studii (66,7 %), dosáhli 20% nebo větší snížení parenterální podpory. Na konci studie dosáhli 3 (50 %), 2 (33 %) a 2 (33 %) pacienti snížení parenterální výživy o 1, 2 nebo 3 dny za týden, v uvedeném pořadí. U jednoho pacienta byla parenterální podpora během léčby teduglutidem postupně ukončena. V další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s SBS, kteří byli závislí na parenterální výživě, byly pacientům podávány dávky teduglutidu 0,05 mg/kg/den (n=35), 0,10 mg/kg/den (n=32), nebo placebo (n=16) po dobu 24 týdnů. Primární analýza účinnosti ve výsledcích studie neukázala žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván teduglutid v dávce 0,10 mg/kg/den, a placebo skupinou, zatímco podíl pacientů, kterým byla podávána doporučená dávka teduglutidu 0,05 mg/kg/den a kteří dosáhli alespoň 20% snížení parenterální výživy ve 20. a 24. týdnu, byl statisticky významný versus placebo skupině (46 % versus 6,3 %, p < 0,01). Výsledkem léčby teduglutidem bylo snížení požadavku parenterální výživy o 2,5 l/týden (z původní hodnoty 9,6 litrů v době před zahájením léčby) versus 0,9 l/týden (z původní hodnoty 10,7 litrů v době před zahájením léčby) u placeba ve 24. týdnu. Léčba teduglutidem podpořila rozšíření absorpčního epitelu významným zvýšením výšky klků v tenkém střevě. Follow-up studie SBS se zúčastnilo šedesát pět (65) pacientů, kteří byli léčeni dalších 28 týdnů. Pacienti léčení teduglutidem setrvali na původně stanovených dávkách i po dobu fáze prodloužení, zatímco pacienti užívající původně placebo byli randomizováni k aktivní léčbě, buď k dávce 0,05, nebo 0,10 mg/kg/den. Z pacientů, kteří dosáhli alespoň 20% snížení parenterální výživy ve 20. a 24. týdnu v původní studii, 75 % udrželo tuto reakci na léčbu teduglutidem po dobu kontinuální léčby trvající až 1 rok. Průměrná hodnota snížení týdenního objemu parenterální výživy byla 4,9 l/týden (52% snížení z původní hodnoty) po uplynutí roční kontinuální léčby teduglutidem. Dvěma (2) pacientům na doporučené dávce teduglutidu byla postupně ukončena parenterální výživa ve 24. týdnu. Další jeden pacient ukončil parenterální výživu ve follow-up studii. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Revestive u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě SBS (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).