ELIDEL 10MG/G Krém

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, Látky na atopickou dermatitidu, s výjimkou kortikosteroidů; ATC kód: D11AH02. Mechanismus účinku Pimekrolimus je lipofilní protizánětlivý derivát ascomycinového makrolaktamu, je selektivním inhibitorem produkce a uvolnění pro-zánětlivých cytokinů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pimekrolimus se váže s vysokou afinitou na makrofilin-12 a inhibuje kalcium dependentní fosfatázu, kalcineurin. Výsledkem je blokáda syntézy zánětlivých cytokinů v T buňkách. Farmakodynamické účinky Po lokálním a systémovém podání má pimekrolimus vysokou protizánětlivou aktivitu na zvířecích modelech kožních zánětů. V prasečím modelu alergické kontaktní dermatitidy je pimekrolimus po lokální aplikaci stejně účinný jako silně účinné kortikosteroidy. Na rozdíl od kortikosteroidů nepůsobí pimekrolimus atrofii kůže prasat a neovlivňuje Langerhansovy buňky kůže myší. Pimekrolimus nezhoršuje primární imunitní odpověď ani neovlivňuje lymfatické uzliny u alergické kontaktní dermatitidy myší. Lokální penetrace pimekrolimu do kůže je podobná jako u kortikoidů, ale proniká mnohem méně přes lidskou kůži než kortikosteroidy, což ukazuje na nízký potenciál pimekrolimu pro systémovou absorpci. Souhrnně má pimekrolimus selektivní kožní profil účinku odlišný od kortikosteroidů. Klinická účinnost a bezpečnost Profil účinnosti a bezpečnosti Elidelu byl hodnocen u více než 2 000 pacientů včetně kojenců (≥ 3 měsíců), dětí, dospívajících a dospělých zahrnutých do II. a III. fáze studie. Více než 1 500 těchto pacientů bylo léčeno Elidelem a více než 500 bylo zahrnuto do kontrolní skupiny a byli léčeni buď vehikulem Elidelu nebo dostávali kortikosteroidy. Krátkodobá (akutní) léčba Děti a dospívající: Byly provedeny dvě 6týdenní klinické studie srovnávané s vehikulem, kterých se zúčastnilo 403 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 roků. Pacientům byl dvakrát denně aplikován Elidel. Údaje získané v obou studiích byly sloučeny. U kojenců a batolat byla provedena obdobná 6týdenní studie u 186 pacientů ve věku 3 až 23 měsíců. Výsledky účinnosti těchto tří 6týdenních studií s konečným výsledkem léčby (cílový parametr) jsou uvedeny v tabulce: Děti a dospívající Kojenci a batolata cílovýparametr Kritérium ELIDEL (N=267) Vehikul (N=136) p-hodnota ELIDEL (N=123) Vehikul (N=63) p-hodnota IGA* Čistý nebotéměř čistý 1 34,8 % 18,4 % <0,001 54,5 % 23,8 % <0,001 IGA* Zlepšení 2 59,9 % 33 % ND 68 % 40 % ND Pruritus Bez nebo mírný 56,6 % 33,8 % <0,001 72,4 % 33,3 % <0,001 EASI° Celé tělo(průměr %změn) 3 -43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001 EASI° Hlava/krk(průměr %změn) 3 -61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001 * Celkové zhodnocení zkoušejícím ° Eczema Area Severity Index (EASI): průměr v % klinických příznaků (erytém, infiltrace, exkoriace, lichenifikace) a plocha postižení tělesného povrchu 1 p-hodnota založená na CMH testu stanoveného centrem 2 Zlepšení = menší zlepšení než IGA, ale lepší než při zahájení léčby 3 p-hodnota založená na ANCOVA modelu EASI 43. den cílový parametr, s centrem a léčbou jako faktory a zahájení léčby (den 1) EASI kovariance Významné zlepšení svědění kůže bylo pozorováno během prvního týdne léčby u 44 % dětí a dospívajících a u 70 % kojenců a batolat. Dospělí: Při krátkodobé léčbě (3 týdny) byl Elidel u pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou méně účinný než 0,1 % betamethason-17-valerát. Dlouhodobá léčba Ve dvou dvojitě zaslepených studiích s dlouhodobě léčenou atopickou dermatitidou, kterých se zúčastnilo 713 dětí a dospívajících (2-17 let), 251 kojenců a batolat (3-23 měsíců), byl Elidel hodnocen jako základní léčba. Elidel byl aplikován již při prvních příznacích svědění a zarudnutí, aby se zabránilo vzplanutí atopické dermatitidy. Pouze v případě vzplanutí závažného onemocnění, kdy se nepodařilo atopickou dermatitidu zvládnout Elidelem byla zahájena léčba středně silně účinnými, lokálními kortikosteroidy. V okamžiku zahájení aplikace kortikosteroidů k léčbě vzplanutí onemocnění byla léčba ukončena. Pro udržení zaslepení studie dostávala kontrolní skupina vehikulum, použité v Elidelu. V obou studiích bylo pozorováno významné snížení incidence výskytu vzplanutí onemocnění (p<0,001) ve prospěch léčby pimekrolimu 1% krému; léčba pimekrolimem 1% krémem ukázala lepší účinnost i ve všech druhotných hodnoceních (Eczema Area Severity Index, IGA, subjektivní hodnocení); pruritus byl zlepšen během prvního týdne léčby pimekrolimem 1% krémem. Více pacientů léčených pimekrolimem 1% krémem ukončilo léčbu za 6 měsíců [děti (61 % Elidel vs 34 % kontrolní skupiny), kojenci a batolata (70 % Elidel vs 33 % kontrolní skupiny)] a za 12 měsíců [děti (51 % Elidel vs 28 % kontrolní skupina), kojenci a batolata (57 % Elidel vs 28 % kontrolní skupina)], aniž by došlo ke vzplanutí onemocnění. Elidel měl šetřící účinek na užívání lokálních kortikosteroidů: více pacientů léčených pimekrolimem 1% krémem nepoužívalo kortikosteroidy 12 měsíců [děti (57 % Elidel vs 32 % kontrolní skupina), kojenci a batolata (64 % Elidel vs 35 % kontrolní skupina)]. Účinnost pimekrolimu 1% krému přetrvávala delší dobu. U 192 dospělých pacientů se středně závažnou a závažnou atopickou dermatitidou byla provedena 6měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, s paralelními skupinami, vehikulem kontrolovaná studie podobného uspořádání. Léčba lokálními kortikosteroidy byla použita 14,2 ± 24,2 % dnů z 24týdenní léčby ve skupině Elidelem a 37,2 ± 34,6 % z dnů v kontrolní skupině (p<0,001). Celkem u 50 % pacientů léčených pimekrolimem 1% krémem nebylo pozorováno žádné vzplanutí onemocnění ve srovnání s 24 % pacientů zařazených do kontrolní skupiny. Jednoletá dvojitě zaslepená studie u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou atopické dermatitidy byla provedena Elidelem ve srovnání s 0,1% triamcinolon acetonid krémem (na trupu a končetinách) plus 1% krémem hydrokortison acetátu (na obličeji, krku a intetriginózních místech). Jak pimekrolimus 1% krém, tak i lokální kortikosteroidy byly používány bez omezení. Polovina pacientů v kontrolní skupině dostávala kortikosteroidy po více než 95 % dnů studie. Pimekrolimus 1% krém byl méně účinný než 0,1% krém triamcinolon acetonidu (na trupu a končetinách) plus 1% krém hydrokortison acetátu (na obličeji, krku a intertriginózních místech) v dlouhodobé léčbě (52 týdnů) dospělých se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou. Dlouhodobá bezpečnost 5letá, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie byla provedena u 2 418 kojenců ve věku od 3 měsíců do méně než 12 měsíců při zařazení s mírnou až středně těžkou atopickou dermatitidou (AD). Primárním cílem bylo porovnat bezpečnost hodnocením nežádoucích účinků (AE) a účinků léčby na vyvíjející se imunitní systém a rychlost růstu. Kojenci byli randomizováni do skupiny Elidel (n = 1 205; s krátkodobými TCS pro vzplanutí onemocnění) nebo lokálními kortikosteroidy s nízkou/střední účinností (TCS; n = 1 213). Elidel byl dobře snášen u subjektů s mírnou až středně těžkou AD, kteří byli na začátku studie ve věku 3 až 12 měsíců. Profil a frekvence nežádoucích účinků byly podobné ve 2 léčebných skupinách. Nebylo pozorováno žádné zhoršení hodnocení systémové imunity a jedinci s AD, kteří byli léčeni pimekrolimem 1% krémem nebo TCS, vykazovali normální zrání imunitní odpovědi a vyvinuli účinnou imunizaci proti antigenům vakcíny. Nebyl patrný žádný rozdíl v rychlosti růstu. Zvláštní studie Studie snášenlivosti prokázaly, že Elidel nemá kontaktní senzibilizující, fototoxický nebo fotosenzibilizující potenciál, nebylo ani prokázáno žádné kumulativní podráždění. Atrofogenní potenciál Elidelu u lidí byl testován ve srovnání se středně a vysoce lokálně účinnými lokálními steroidy (betamethason-17-valerát 1% krém; triamcinolon acetonid 0,1% krém) a vehikulem u šestnácti zdravých dobrovolníků, kteří byli léčeni po dobu 4 týdnů. Oba lokálně aplikované kortikosteroidy vyvolaly významné zeslabení kůže, měřené echograficky, ve srovnání s pimekrolimem 1% krémem a vehikulem, které nezpůsobily zeslabení pokožky. Pediatrická populace Výsledky příslušných studií u kojenců a batolat, dětí a dospívajících jsou uvedeny výše v bodě 5.1.