ALDARA 5% Krém

Farmakoterapeutická skupina: Chemoterapeutika pro místní použití, virostatika: ATC kód: D06BB10. Imichimod modifikuje imunitní odpověď.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Studie vazebné saturace ukazují na existenci membránového receptoru pro imichimod na příslušných imunitních buňkách. Imichimod nemá přímou antivirovou aktivitu. V modelech na zvířatech je imichimod účinný proti virovým infekcím a působí protinádorově, především v důsledku indukce alfa interferonu a dalších cytokinů. V klinických studiích byla prokázána indukce alfa interferonu a dalších cytokinů po aplikaci krému s imichimodem v oblasti genitálu postižené kondylomaty. Zvýšené systémové hladiny alfa-interferonu a dalších cytokinů po topické aplikaci imichimodu byly prokázány farmakokinetickou studií. Zevní kondylomata: Klinická účinnost Výsledky tří stěžejních studií účinnosti fáze III ukázaly, že léčba krémem s imichimodem v trvání 16 týdnů byla významně účinnější než léčba vehikulem při hodnocení z hlediska úplného vymizení léčených kondylomat. U 119 žen léčených imichimodem bylo kombinované celkové procento vymizení 60 % ve srovnání s 20 % u 105 pacientek léčených vehikulem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl ve výskytu: 20 % až 61 %, p<0,001). U pacientek léčených imichimodem, které dosáhly úplného vymizení kondylomat, činila střední doba do vymizení 8 týdnů. U 157 imichimodem léčených mužů bylo kombinované celkové procento vymizení 23 % ve srovnání s 5 % u 161 pacientů léčených vehikulem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl ve výskytu: 3 % proti 36 %, p<0,001). U pacientů léčených imichimodem, kteří dosáhli úplného vymizení kondylomat, činila střední doba do vymizení 12 týdnů. Povrchový bazocelulární karcinom: Klinická účinnost: Účinnost imichimodu 5x týdně po 6 týdnů byla hodnocena ve dvou dvojitě slepých, kontrolovaných studiích. Cílovými nádory byly histologicky potvrzené unilokulární povrchové bazocelulární karcinomy maximální velikosti do 0,5 cm 2 s maximálním průměrem 2 cm. Vyloučeny byly nádory lokalizované do 1 cm od očí, nosu, úst, uší a vlasové linie. Ve sloučené analýze těchto dvou studií bylo histologicky ověřené vymizení (clearance) zaznamenáno u 82 % (152/185) pacientů. Po zahrnutí klinického hodnocení bylo vymizení, posuzované pomocí tohoto složeného cílového ukazatele, zaznamenáno u 75 % (139/185) pacientů. Tyto výsledky byly statisticky významné ve srovnání s placebovou skupinou, 3 % (6/179) a 2 % (3/179). Byla zjištěna významná souvislost mezi intenzitou lokálních kožních reakcí (např. erytému) během léčby a úplným vymizením bazocelulárního karcinomu. Údaje z pětiletého sledování v rámci dlouhodobé nezaslepené nekontrolované studie ukazují, že přibližně u 77,9 % [95% CI (71,9%, 83,8%)] z celkového počtu osob, jimž byla v úvodu podána léčba, došlo ke klinickému vymizení nálezu, které trvá již 60 měsíců. Aktinická keratóza: Klinická účinnost: Účinnost imichimodu, aplikovaného 3x týdně v jednom 4týdenním cyklu léčby nebo dvou 4týdenních cyklech oddělených 4týdenní přestávkou, byla hodnocena ve dvou dvojitě slepých, vehikulem kontrolovaných studiích. Pacienti v obou těchto studiích měli klinicky typické, viditelné, diskrétní, nehyperkeratotické a nehypertrofické léze aktinické keratózy s přilehlou léčenou plochou o velikosti 25 cm 2 v oblasti kštice nebo na obličeji. Bylo léčeno 4 až 8 lézí aktinické keratózy. Podíl pacientů, u kterých došlo k úplnému vymizení lézí (imichimod minus placebo) činil po sloučení výsledků z obou studií 46,1 % (CI 39,0 %; 53,1 %). Údaje sloučené z obou observačních studií ukazují 27 % (35 ze 128 pacientů) podíl recidivy (do 12 měsíců) u pacientů, kteří dosáhli klinického vymizení lézí po jednom nebo dvou cyklech léčby. Frekvence recidivy u jednotlivých lézí činila 5,6 % (41 ze 737 lézí). Odpovídající frekvence recidivy při aplikaci vehikula činily 47 % (8 ze 17 pacientů) a 7,5 % (6 z 80 lézí). Údaje o frekvenci recidivy a progrese po uplynutí 1 roku nejsou k dispozici. Ve dvou otevřených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích se porovnávaly dlouhodobé účinky imichimodu s účinky topicky aplikovaného diklofenaku u pacientů trpících aktinickou keratózou, a to s ohledem na riziko progrese vedoucí ke vzniku karcinomu dlaždicových buněk (SCC) in situ nebo invazivního SCC. Léčba byla v souladu s oficiálními doporučeními. V případech, kde nedošlo ke kompletnímu vymizení lézí z ložisek aktinické keratózy, bylo možno zahájit další léčebné cykly. Všichni pacienti byli následně sledováni až do odstoupení/vyřazení nebo až do uplynutí max. 3 let od randomizace. Výsledky vyplývají z meta-analýzy obou hodnocení. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 482 pacientů; z toho 481 pacientů podstoupilo studijní léčbu a z tohoto počtu bylo 243 pacientů léčeno imichimodem a 238 pacientů topicky aplikovaným diklofenakem. Léčená ložiska AK o celkové ploše přibližně 40 cm² se u obou léčených skupin nacházela na lebeční lysině nebo na obličeji; se středním počtem 7 klinicky typických lézí AK na počátku studie. K dispozici jsou klinické zkušenosti 90 pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více léčebných cyklů imichimodem, 80 pacientů, kteří absolvovali 5 nebo více cyklů léčby imichimodem během tříleté doby trvání studie. Co se týče primárního cílového ukazatele, histologické progrese, bylo zjištěno, že celkem 13 z 242 pacientů ze skupiny užívající imichimod (5,4 %) a 26 z 237 pacientů ze skupiny s diklofenakem (11,0 %) vykazovalo v době tří let histologickou progresi k SCC in situ nebo invazivnímu SCC, což je rozdíl -5,6 % (95% CI: 10,7 % až -0,7 %). Z toho byla zjištěna histologická progrese k invazivnímu SCC během tohoto tříletého období u 4 z 242 pacientů ze skupiny užívající imichimod (1,7 %) a u 7 z 237 pacientů ze skupiny s diklofenakem (3,0 %). Celkem 126 z 242 pacientů léčených imichimodem (52,1 %) a 84 z 237 pacientů léčených topicky aplikovaným diklofenakem (35,4 %) vykázalo kompletní klinické vymizení lézí z léčeného ložiska AK v týdnu 20 (tj. přibližně 8 týdnů po skončení počátečního léčebného cyklu), což představuje rozdíl 16,6 % (95% CI: 7,7 až 25,1%). U těch pacientů, u kterých došlo k úplnému klinickému vymizení lézí z léčeného ložiska AK, se hodnotil opětovný výskyt lézí AK. Pacient byl v těchto hodnoceních považován za pacienta s opětovným výskytem, jestliže byla ve zcela vyčištěném ložisku zjištěna alespoň jedna léze AK, přičemž rekurentní léze mohla být léze, která se vyskytla na stejném místě jako dříve vymizelá léze, nebo nově zjištěná léze kdekoliv v oblasti léčeného ložiska AK. Riziko opětovného výskytu lézí AK v místě léčeného ložiska (dle definice výše) až do měsíce 12 u pacientů léčených imichimodem činilo 39,7 % (50 pacientů ze 126) oproti 50,0% (42 pacientů z 84) u pacientů léčených topicky aplikovaným diklofenakem, tj. rozdíl -10,3% (95% CI: -23,6 až 3,3 %); a 66,7 % (84 ze 126 pacientů) v případě léčby imichimodem a 73,8 % (62 pacientů z 84) v případě topické aplikace diklofenaku až do měsíce 36, což je rozdíl -7,1 % (95% CI: -19,0 až 5,7 %). Pacient s opětovným výskytem lézí AK (dle výše uvedené definice) v místě zcela vyčištěného ložiska měl přibližně 80% šanci, že i tyto léze úplně vymizí po absolvování dalšího léčebného cyklu s imichimodem, ve srovnání s přibližně 50% šancí u přeléčení topicky aplikovaným diklofenakem. Pediatrická populace: Schválené indikace genitální kondylomata, aktinická keratóza a povrchový bazocelulární karcinom jsou stavy, které se obvykle v pediatrické populaci nevyskytují a nebyly v této populaci studovány. Přípravek Aldara krém byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, vehikulem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích u dětí ve věku 2 až 15 let s molluscum contagiosum (imichimod n = 576, vehikulum n = 313). Tyto studie neprokázaly účinnost imichimodu v žádném z testovaných režimů dávkování (3x/týden po dobu ≤ 16 týdnů a 7x/týden po dobu ≤ 8 týdnů).