CYMEVENE 500MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, nukleosidy a nukleotidy kromě inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AB06. Mechanismus účinku Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguaninosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Z lidských herpetických virů jsou citlivé na ganciklovir: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV- 6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), virus herpes zoster (VZV) a virus hepatitidy B. Klinické studie jsou prozatím limitovány na určení terapeutické účinnosti gancikloviru u pacientů s infekcí CMV. V buňkách infikovaných virem (CMV) je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát působením virové proteinové kinázy, UL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována některými buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát. Ten je následně pomalu intracelulárně metabolizován. To bylo doloženo v buňkách infikovaných HSV s poločasem 18 hodin a HCMV s poločasem 6 až 24 hodin po odstranění extracelulárního gancikloviru. Vzhledem k vysoké závislosti fosforylace na virové kináze probíhá fosforylace především v buňkách infikovaných virem. Protivirový účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové deoxyribonukleové kyseliny (DNA) mechanismem: (1) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do virové DNA enzymem DNA polymerázou a (2) inhibice inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou blokádou její elongace. Antivirový účinek Antivirový účinek in vitro měřený jako IC50 gancikloviru k CMV, je v rozmezí od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,57 µg/ml). Klinická účinnost a bezpečnost Virová rezistence U pacientů, kteří slabě reagují na terapii, anebo je u nich v průběhu léčby stále detekován živý virus, je třeba zvážit možnost případné rezistence viru na léčivou látku. Virová rezistence na ganciklovir může být následkem selekce mutací v genu pro virovou kinázu (UL97) odpovědné za monofosforylaci gancikloviru a/nebo genu pro virovou polymerázu (UL54). Viry obsahující mutace genu UL97 jsou rezistentní na samotný ganciklovir, zatímco viry s mutacemi genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir, ale mohou vykazovat i zkříženou rezistenci na jiná antivirotika zacílená na virovou polymerázu. Pediatrická populace V prospektivní studii se 36 závažně imunokompromitovaných pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 16 let) s infekcí HIV a CMV byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir v dávce 5 mg/kg/den po dobu 2 dnů a následně perorálně podávaný ganciklovir po dobu s mediánem 32 týdnů. Byla doložena účinnost gancikloviru s podobným profilem toxicity jako u dospělých. Ganciklovir byl spojen se snížením hladiny detekce CMV kultivací nebo řetězovou reakcí způsobenou polymerázou. Jediným závažným nežádoucím účinkem během studie byla neutropenie, a i když žádné dítě nevyžadovalo vysazení léčby, 4 děti vyžadovaly léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů (G-CSF) pro udržení absolutního počtu neutrofilů > 400/mm 3 . V retrospektivní studii se 122 pediatrickými pacienty po transplantaci jater (ve věku od 16 dnů do 18 let, medián věku 2,5 roku) byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denně po dobu nejméně 14 dnů s následným preemptivním monitorováním CMV PCR. Čtyřicet tři pacientů mělo vysoké riziko CMV a 79 pacientů mělo rutinní riziko. Asymptomatická infekce CMV byla zjištěna pomocí PCR u 34,4% pacientů a byla pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem než u pacientů s rutinním rizikem (58,1% vs. 21,8 %, p = 0,0001). U dvanácti pacientů (9,8%) došlo k rozvoji infekce CMV (8 ze skupiny s vysokým rizikem vs. 4 ze skupiny s rutinním rizikem, p = 0,03). U tří pacientů došlo k akutnímu odmítnutí do 6 měsíců od zjištění CMV, ale u 13 pacientů došlo k rozvoji CMV až po odmítnutí. Nedošlo k žádnému úmrtí následkem CMV. Celkem 38,5% pacientů bylo ušetřeno podání antivirotik nad rámec úvodní pooperační profylaxe. V retrospektivní analýze byla porovnávána bezpečnost a účinnost gancikloviru s valganciklovirem u 92 pediatrických pacientů (ve věku od 7 měsíců do 18 let, medián věku 9 let) s transplantací ledviny a/nebo jater. Všechny děti dostávaly intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denně po dobu 2 týdnů po transplantaci. Děti léčené před rokem 2004 pak dostávaly perorálně podávaný ganciklovir v dávce od 30 mg/kg do 1 g třikrát denně (n = 41), zatímco děti léčené po roce 2004 dostávaly valganciklovir až 900 mg jednou denně (n = 51). Celková incidence infekce CMV byla 16% (15/92 pacientů). Doba do nástupu CMV infekce byla u obou skupin srovnatelná. V randomizované, kontrolované studii dostávalo 100 novorozenců (ve věku ≤ 1 měsíc) se symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS intravenózní ganciklovir 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu 6 týdnů nebo žádnou léčbu. Ze 100 zařazených pacientů jich 42 splňovalo všechna studijní kritéria a absolvovala výchozí audiometrická vyšetření i audiometrická vyšetření po šestiměsíčním následném sledování. Z těchto pacientů jich 25 dostávalo ganciklovir a 17 bylo bez léčby. U 21 pacientů z 25 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, došlo po 6 měsících ke zlepšení sluchu nebo k udržení normálního sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 10 ze 17 kontrolních pacientů (84% vs. 59%, p = 0,06). U žádného pacienta, který dostával ganciklovir, nedošlo po 6 měsících ke zhoršení sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání se 7 kontrolními pacienty (p < 0,01). Jeden rok po výchozím hodnocení došlo ke zhoršení sluchu u 5 z 24 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, a u 13 z 19 kontrolních pacientů (p < 0,01). Během studie došlo k výskytu neutropenie u 29 ze 46 pacientů léčených ganciklovirem ve srovnání s 9 ze 43 kontrolních pacientů (p < 0,1). Během studie 9 pacientů zemřelo, z toho 3 pacienti ve skupině s ganciklovirem a 6 pacientů v kontrolní skupině. Žádné úmrtí nebylo spojeno s hodnoceným léčivým přípravkem. V randomizované, kontrolované studii fáze III dostávalo 100 novorozenců (ve věku od 3 do 33 dnů, medián věku 12 dnů) se závažnou symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS intravenózní ganciklovir 6 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů (n = 48) nebo nulovou antivirovou léčbu (n = 52). U dětí léčených ganciklovirem došlo ke zlepšení nervového vývoje po 6 a 12 měsících ve srovnání s dětmi bez antivirové léčby. I když pacienti léčeni ganciklovirem měli menší počet opoždění a normálnější neurologické výsledky, vývoj u většiny z nich byl i nadále opožděný ve srovnání s normálním vývojem ve věku 6 týdnů, 6 měsíců nebo 12 měsíců. Studie nehodnotila bezpečnost. Retrospektivní studie hodnotila účinek antivirové léčby na pozdní ztrátu sluchu u dětí (ve věku 4 až 34 měsíců, průměrný věk 10,3 ± 7,8 měsíce, medián věku 8 měsíců) s vrozenou CMV infekcí. Studie se účastnilo 21 dětí s normálním sluchem při narození, u kterých došlo k pozdní ztrátě sluchu. Antivirová léčba se skládala buď: z intravenózně podávaného gancikloviru 5 mg/kg jednou denně po dobu 6 týdnů, po kterém následoval perorální valganciklovir 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů, a pak jednou denně do věku 1 roku, nebo z perorálně podávaného valgancikloviru 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 12 týdnů, a pak jednou denně po dobu 9 měsíců. Žádné dítě nevyžadovalo kochleární implantát a sluch se zlepšil u 83% uší postižených ztrátou sluchu při výchozím hodnocení. Jediným hlášeným nežádoucím účinkem byla neutropenie, která si nevyžádala vysazení léčby u žádného pacienta.