PIQRAY 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), ATC kód: L01EM03 Mechanismus účinku Alpelisib je α–specifický inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy třídy I (PI3Kα).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mutace se získáním funkce („gain-of-function“) v genu kódujícím katalytickou α-podjednotku PI3K (PIK3CA) vede k aktivaci signalizace PI3Kα a AKT, buněčné transformaci a tvorbě nádorů v modelech in vitro a in vivo. V buněčných liniích karcinomu prsu inhiboval alpelisib fosforylaci navazujících (“downstream“) cílů PI3K včetně AKT a vykazoval aktivitu v buněčných liniích nesoucích mutaci PIK3CA. V modelech s xenoimplantáty včetně modelů karcinomu prsu in vivo inhiboval alpelisib PI3K/AKT signální dráhu a redukoval růst tumoru. Bylo prokázáno, že inhibice PI3K alpelisibem indukuje v buňkách karcinomu prsu zvýšení transkripce estrogenového receptoru (ER). V modelech s xenoimplantáty odvozenými z ER-pozitivních buněčných linií karcinomu prsu s mutací PIK3CA prokázala kombinace alpelisibu a fulvestrantu zvýšenou protinádorovou aktivitu ve srovnání se samotným použitím těchto látek v monoterapii. Signální dráha PI3K/AKT je zodpovědná za homeostázu glukózy a hyperglykemie je očekávaný nežádoucí účinek inhibice PI3K. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Piqray byl hodnocen v pivotní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III alpelisibu v kombinaci s fulvestrantem u postmenopauzálních žen a u mužů s HR+, HER2- pokročilým (lokálně rekurentním nebo metastazujícím) karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi nebo relapsu onemocnění při nebo po léčbě inhibitorem aromatázy (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem CDK4/6). Celkem 572 pacientů bylo zařazeno do dvou kohort, do jedné kohorty byli zařazeni pacienti s karcinomem prsu s mutací PIK3CA a do druhé kohorty pacienti s karcinomem prsu bez mutace PIK3CA. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě alpelisibem v dávce 300 mg plus fulvestrantem, nebo k léčbě placebem plus fulvestrantem. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti metastáz v plicích a/nebo játrech a podle předchozí léčby inhibitorem (inhibitory) CDK4/6. V kohortě s mutací PIK3CA bylo 169 pacientů s jednou nebo více mutacemi PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G> pouze T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R nebo H1047Y) randomizováno k léčbě alpelisibem v kombinaci s fulvestrantem a 172 pacientů k léčbě placebem v kombinaci s fulvestrantem. V této kohortě mělo 170 (49,9 %) pacientů metastázy v játrech/plicích a 20 (5,9 %) pacientů podstoupilo předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6. Medián věku pacientů byl 63 let (rozmezí: 25 až 92 let). Celkem 44,9 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a ≤85 let. Mezi pacienty byli běloši (66,3 %), Asijci (21,7 %) a černoši nebo Afroameričané (1,2 %). Studovaná populace zahrnovala jeden mužský subjekt zařazený do kohorty s mutací PIK3CA a léčený alpelisibem a fulvestrantem. Celkem 66,0 % subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 0 a 33,4 % subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 1. Celkem 97,7 % pacientů podstoupilo předchozí hormonální terapii. Před zařazením do studie dostávalo 67,7 % pacientů hormonální terapii jako poslední léčbu. Nejčastěji užívanými přípravky hormonální terapie byly letrozol a anastrozol. Poslední hormonální terapie před zařazením do studie byla u 47,8 % subjektů podávána jako terapeutická a u 51,9 % subjektů byla podávána jako adjuvantní terapie. Celkově bylo onemocnění u 85,6 % pacientů považováno za hormonálně rezistentní; primární hormonální rezistence (rezistence de novo) byla pozorována u 13,2 % pacientů a sekundární hormonální rezistence (relaps/progrese po iniciální odpovědi) u 72,4 % pacientů. Obě ramena byla dobře vyvážena z hlediska demografických a výchozích charakteristik onemocnění, ECOG výkonnostního stavu, nádorové zátěže a předchozí protinádorové terapie. Během randomizované léčebné fáze studie byly alpelisib v dávce 300 mg nebo placebo podávány perorálně jednou denně kontinuálně. Fulvestrant v dávce 500 mg byl podáván intramuskulárně v cyklu 1 v den 1 a 15 a poté během léčebné fáze v den 1 ve 28denním cyklu (podání ±3 dny). Pacientům nebylo dovoleno přejít z placeba na léčbu alpelisibem v průběhu studie nebo pokud nastala progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) stanovené pomocí Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), založené na hodnocení zkoušejícím u pacientů s mutací PIK3CA. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS) u pacientů s mutací PIK3CA. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS u pacientů bez mutace PIK3CA a OS u pacientů bez mutace PIK3CA. Primární analýza účinnosti Studie splnila svůj primární cíl při konečné analýze PFS (datum ukončení sběru dat 12. června 2018) a prokázala statisticky významné zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejícím v kohortě s mutací PIK3CA u pacientů užívajících alpelisib plus fulvestrant v porovnání s pacienty užívajícími placebo plus fulvestrant, s odhadovaným 35% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch léčby alpelisibem plus fulvestrantem (viz tabulka 8). Tabulka 8 Primární analýza účinnosti ve studii C2301 – Shrnutí výsledků účinnosti podle RECIST (FAS, kohorta s mutací PIK3CA). Datum ukončení sběru dat: 12. června 2018 Piqray + fulvestrant (n=169) Placebo + fulvestrant (n=172) Medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) (měsíce, 95% CI) Radiologické hodnocení zkoušejícím # Kohorta s mutací PIK3CA (n=341) 11,0(7,5 až 14,5) 5,7(3,7 až 7,4) Poměr rizik (95% CI) 0,65 (0,50 až 0,85) p-hodnota a 0,00065 Hodnocení BIRC (blinded independent review committee)* # Kohorta s mutací PIK3CA (n=173) 11.17,3 až 16,8 3,72,1 až 5,6 Poměr rizik (95% CI) 0,48 (0,32 až 0,71) p-hodnota N/A CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; N/A = neuplatňuje sea p-hodnota je získána jednostranným stratifikovaným log-rank testem.# Dle RECIST 1.1* na základě auditu s hodnocením 50 % případů V kohortě s mutací PIK3CA ukázala zkoušejícím vedená analýza hodnocení PFS u podskupin na základě randomizačních stratifikačních faktorů obecně konzistentní účinnost léčby ve prospěch ramene s alpelisibem, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost plicních/jaterních metastáz. U 20 pacientů s předchozí léčbou inhibitorem CDK4/6 byl poměr rizik (HR) pro PFS 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); medián PFS byl 1,8 měsíce (95% CI: 1,7; 3,6) v rameni placebo plus fulvestrant a 5,5 měsíce (95% CI: 1,6; 16,8) v rameni alpelisib plus fulvestrant. Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 jsou výsledky PFS pro podskupinu pacientů rezistentních na endokrinní léčbu (HR = 0,64; 95% CI: 0,49; 0,85; n=292) a pacientů citlivých na endokrinní léčbu (HR = 0,87; 95% CI: 0,35; 2,17; n=39) ve prospěch ramene alpelisib plus fulvestrant. Počet pacientů s mutací PIK3CA citlivých na endokrinní léčbu byl omezený (n=39) a výsledky mají být interpretovány s opatrností. Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 byla celková míra odpovědi u pacientů s měřitelným onemocněním na začátku studie 35,7 % (95% CI: 27,4; 44,7) v rameni alpelisib plus fulvestrant a 16,2 % (95% CI: 10,4; 23,5) v rameni placebo plus fulvestrant. V době, kdy byla provedena konečná analýza OS (datum ukončení sběru dat 23. dubna 2020), byla provedena popisná následná analýza účinnosti pro data PFS. S mediánem trvání od randomizace do ukončení sběru dat dat přibližně 42 měsíců byly hlášeny výsledky PFS v souladu s výsledky primární analýzy PFS. Došlo k odhadovanému 36% snížení rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch léčby alpelisibem s fulvestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (obrázek 1). Obrázek 1 Studie C2301 - Kaplanův-Meierův graf PFS na základě hodnocení zkoušejícím (FAS, kohorta s mutací PIK3CA): deskriptivní aktualizace s datem ukončení sběru dat 23. dubna 2020 Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Cenzorovaná období Alpelisib + fulv. (n/N = 124/169) Placebo + fulv. (n/N = 149/172) Poměr rizik = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Kaplanův-Meierův medián (měsíce) Alpelisib + fulv.: 11,0 Placebo + fulv.: 5,7 100 Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) 80 Event-free probability (%) 60 40 20 0 Time (Months) Number of subjects still at risk Time (Months) Čas (měsíce) Počet pacientů stále v riziku 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Čas (měsíce) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Alpelisib + fulv. 169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0 Placebo + fulv. 172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0 Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Konečná analýza celkového přežití Při konečné analýze OS nesplnila studie svůj klíčový sekundární cílový parametr. K datu ukončení sběru dat 23. dubna 2020 bylo hlášeno celkem 87 (51,5 %) úmrtí v rameni alpelisib plus fulvestrant a 94 (54,7 %) v rameni placebo plus fulvestrant. HR byl 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, jednostranná) a předem specifikovaná hranice účinnosti podle O'Briena Fleminga p < 0,0161 nebyla překročena. Medián OS byl 39,3 měsíců (95% CI: 34,1; 44,9) v rameni alpelisib plus fulvestrant a 31,4 měsíců (95% CI: 26,8; 41,3) v rameni placebo plus fulvestrant (obrázek 2). Obrázek 2 Studie C2301 – klíčová sekundární analýza – Kaplanův-Meierův graf OS (FAS, kohorta s mutací PIK3CA) s ukončením sběru dat 23. dubna 2020 Cenzorovaná období Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169) Placebo + fulv. (n/N = 94/172) Poměr rizik = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Kaplanův-Meierův medián (měsíce) Alpelisib + fulv.: 39,3 Placebo + fulv.: 31,4 Jednostranná log rank p-hodnota = 0,15 100 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) 80 Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60 Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 Time (Months) Number of subjects still at risk Time (Months) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Počet pacientů stále v riziku Čas (měsíce) Čas (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Alpelisib + fulv. 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 Placebo + fulv. 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv U pacientů s předchozí léčbou inhibitorem CDK4/6 (n=20) byl medián OS v rameni alpelisib plus fulvestrant 29,8 měsíců (95% CI: 6,7; 38,2) ve srovnání s 12,9 měsíci (95% CI: 2,5; 34,6) v rameni placebo plus fulvestrant (HR=0,67; 95% CI: 0,21; 2,18). Kohorta bez mutace PIK3CA U pacientů, jejichž nádory neměly mutaci PIK3CA, nebyl pozorován žádný přínos PFS. Předchozí užívání fulvestrantu ve studii CBYL719X2102 Pacienti, kteří dříve užívali fulvestrant, nebyli do pivotní studie zařazeni. V klinické studii CBYL719X2101 fáze I bylo u 39 subjektů hlášeno předchozí užívání fulvestrantu. Nejlepší celkovou odpovědí na léčbu alpelisibem plus fulvestrantem u 21 subjektů s přítomností mutace PIK3CA a s měřitelným onemocněním při vstupu do studie byla částečná odpověď u 7 subjektů, stabilní onemocnění u 11 subjektů a progresivní onemocnění u 2 subjektů. Z toho důvodu nejsou v současné době vzhledem k omezenému množství údajů stanoveny důkazy o účinnosti této léčby u pacientů již dříve léčených fulvestrantem (viz bod 4.4 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Piqray u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).