ROCTAVIAN 2X10^13VG/ML Infuzní roztok

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Pacienti s již dříve existujícími protilátkami proti kapsidě vektoru AAV5 Zkušenost u pacientů s již dříve přítomnými protilátkami proti kapsidě vektoru AAV5 je omezená.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Studie 270-201 a 270-301 vylučovaly pacienty s detekovatelnými protilátkami proti AAV5 při screeningu (viz bod 5.1 ). Tvorba protilátek proti AAV5 může probíhat po přirozené expozici. Jelikož dosud není známo, zda či za jakých podmínek lze valoktokogen roxaparvovek bezpečně a účinně podávat v přítomnosti protilátek proti AAV5, není tento léčivý přípravek určen k použití u pacientů s detekovatelnými protilátkami proti AAV5. Před podáním musí být nepřítomnost protilátek prokázána pomocí vhodně validovaného testu (viz body 4.1 a 4.2 ). Jaterní reakce a případný vliv jaterních poruch nebo hepatotoxických látek Jaterní poruchy a hepatotoxické látky Zkušenosti u pacientů s jaterními poruchami nebo u pacientů, kteří dostávají potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky, jsou omezené (viz bod 5.1 ). Bezpečnost a účinnost přípravku ROCTAVIAN za těchto okolností nebyly stanoveny. Účinnost valoktokogenu roxaparvoveku závisí na hepatocelulární expresi hFVIII-SQ. Není známo, do jaké míry může snížený počet transdukovatelných jaterních buněk (například v důsledku cirhózy) nebo postupná ztráta transdukovaných jaterních buněk (například v důsledku aktivní hepatitidy nebo expozice účinkům hepatotoxických látek) ovlivnit terapeutický účinek valoktokogenu roxaparvoveku. Valoktokogen roxaparvovek je kontraindikován u pacientů s akutními či nekontrolovanými chronickými jaterními infekcemi nebo u pacientů se známou významnou jaterní fibrózou či cirhózou (viz bod 4.3 ). Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u pacientů s jinými jaterními poruchami, abnormalitami výsledků laboratorních testů jater (hodnoty ALT, AST, GMT nebo celkového bilirubinu vyšší než 1,25násobek ULN na základě nejméně 2 měření nebo INR 1,4 nebo vyšší) ani u pacientů s anamnézou maligního nádoru jater (viz část Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII). Před předepsáním valoktokogenu roxaparvoveku mají být pacienti vyšetřeni z hlediska maligního nádoru jater. Před nasazením tohoto léčivého přípravku u pacientů s jakoukoli jaterní poruchou nebo u pacientů užívajících potenciálně hepatotoxické léky má lékař zohlednit riziko sníženého terapeutického účinku a závažnějších jaterních reakcí, případně nutnosti provést změnu souběžných léčivých přípravků, přičemž je třeba poskytnout čas k odstranění léčivých přípravků z těla (tzv. washout) (viz body 4.5 a 4.8). Účinek konzumace alkoholu na intenzitu a dobu trvání terapeutického účinku není znám. V klinických studiích byla některá zvýšení hodnot ALT připisována konzumaci alkoholu. Doporučuje se, aby pacienti nekonzumovali alkohol po dobu nejméně jednoho roku po podání léčivého přípravku a aby následně omezili užívání alkoholu. Jaterní reakce Po podání valoktokogenu roxaparvoveku se u většiny pacientů (83 % pacientů) projevily jaterní reakce indikované zvýšenou hodnotou ALT (viz bod 4.8 ), z nichž některé časově korelovaly se sníženou expresí transgenu bílkoviny, která je zdrojem faktoru VIII. Mechanismus těchto reakcí dosud nebyl stanoven. Hodnoty ALT a hodnoty aktivity faktoru VIII mají být monitorovány po podání valoktokogenu roxaparvoveku (viz část Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII) a v odpovědi na zvýšení hladiny ALT může být zapotřebí zahájit léčbu kortikosteroidy ke kontrole jaterních reakcí a prevenci nebo zmírnění případného snížení exprese transgenu. Při stanovování indikace a načasování podávání valoktokogenu roxaparvoveku pro daného pacienta má lékař zajistit dostupnost pacienta pro pečlivé sledování jaterních laboratorních parametrů a aktivity faktoru VIII po podání a ověřit, zda jsou rizika spojená s režimem kortikosteroidů pro daného pacienta přijatelná. Zkušenosti s režimy využívajícími jiná imunosupresiva jsou omezené (viz bod 4.8 ). Testy faktoru VIII Aktivita faktoru VIII vyvolaná přítomností přípravku ROCTAVIAN v lidské plazmě je vyšší, je-li stanovena pomocí jednostupňového testu srážení krve (OS) než při použití chromogenní metody (CS). V rámci klinických studií byla zjištěna vysoká korelace mezi testy OS a CS u hodnot aktivity faktoru VIII v celém rozsahu výsledků každého z testů. Pro rutinní klinické monitorování hodnot aktivity faktoru VIII lze použít kterýkoli z těchto testů. Převodní poměr mezi těmito testy lze aproximovat na základě výsledků klinických studií následovně: OS = 1,5 × CS. Například hodnota aktivity faktoru VIII 50 IU/dl pomocí CS se vypočítá na hodnotu 75 IU/dl pomocí OS. V klinických studiích byly použity následující centrální laboratorní testy: kyselina ellagová pro OS (podobné výsledky byly získány pro oxid křemičitý a kaolin) a bovinní faktor IX pro CS (podobné výsledky byly získány pro lidský faktor IX). Při přechodu z hemostatických přípravků (např. emicizumab) před terapií valoktokogenem roxaparvovekem se mají lékaři seznámit s příslušnými informacemi o přípravku, aby se během přechodné doby vyvarovali případné interference s testem aktivity faktoru VIII. Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII V prvním roce po podání přípravku ROCTAVIAN je účelem monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII detekovat zvýšení hodnoty ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou faktoru VIII a může naznačovat potřebu zahájit léčbu kortikosteroidy (viz body 4.2 a 4.8 ). Po prvním roce po podání je monitorování jaterních funkcí určeno k rutinnímu hodnocení stavu jater a monitorování faktoru VIII je určeno k hodnocení rizika krvácení. Před podáním přípravku ROCTAVIAN je třeba zajistit vyhodnocení stavu jater ve výchozím stavu (včetně funkčních jaterních testů do 3 měsíců a nedávného vyhodnocení fibrózy buď pomocí zobrazovacích metod, jako je např. ultrazvuková elastografie, nebo laboratorního vyšetření do 6 měsíců). Za účelem stanovení hodnoty ALT pacienta ve výchozím stavu před podáním zvažte získání alespoň dvou měření hodnot ALT nebo použijte průměr předchozích měření hodnot ALT. Je doporučeno hodnotit jaterní funkce pacienta multidisciplinárně společně s hepatologem, aby mohlo být monitorování maximálně přizpůsobeno individuálnímu stavu pacienta. Za účelem testování jaterních funkcí ve výchozím stavu a monitorování v průběhu času se doporučuje (je-li to možné) použít stejnou laboratoř k testování, zejména během časového rozmezí pro rozhodování o léčbě kortikosteroidy, aby se minimalizoval dopad mezilaboratorní variability. Po podání mají být monitorovány hodnoty ALT a hodnoty aktivity faktoru VIII pacienta podle tabulky 2. Aby bylo možné usnadnit interpretaci výsledků hodnot ALT, sledování hodnot ALT má být doprovázeno monitorováním hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) a kreatinfosfokinázy (CPK), které pomohou vyloučit alternativní příčiny zvýšení hodnoty ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků či látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení). Na základě zvýšení hodnoty ALT pacienta může být indikována léčba kortikosteroidy (viz část „Léčba kortikosteroidy“). Během snižování dávky kortikosteroidů se doporučuje monitorování jednou týdně a v případě, je-li to klinicky indikováno. Musí se zajistit, aby byl pacient po podání k dispozici pro časté monitorování jaterních laboratorních parametrů a aktivity faktoru VIII. Tabulka 2: Monitorování jaterních funkcí a aktivity faktoru VIII Měření Časové rozmezí Frekvence monitorování a Před podáním Funkční jaterní testyNedávné vyhodnocení fibrózy Do 3 měsíců před infuzíDo 6 měsíců před infuzí Měření ve výchozím stavu Po podání Hodnota ALT a aktivita faktoru VIII b Prvních 26 týdnů Týdně 26. až 52. týden (1. rok) Každé 2 až 4 týdny 1. rok až konec 2. roku > 5 IU/dl a zvažte stabilitu hodnot faktoru VIII a známky krvácení. Po 2. roce a zvažte stabilitu hodnot faktoru VIII a známky krvácení. Každé 3 měsíce pro pacienty s hodnotou aktivity faktoru VIII Zvažte častější monitorování u pacientů s hodnotami aktivity faktoru VIII ≤ 5 IU/dl Každých 6 měsíců pro pacienty s aktivitou faktoru VIII > 5 IU/dL Zvažte častější monitorování u pacientů s hodnotami aktivity faktoru VIII ≤ 5 IU/dl a Během snižování dávky kortikosteroidů se doporučuje monitorování jednou týdně a v případě je-li to klinicky indikováno. Úprava frekvence monitorování může být indikována v závislosti na individuální situaci. b Monitorování hodnot ALT má být doprovázeno monitorováním AST a CPK, aby bylo možné vyloučit alternativní příčiny zvýšení hodnot ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léků či látek, konzumace alkoholu nebo fyzické námahy). Pokud se pacient navrátí k profylaktickému používání koncentrátů faktoru VIII / hemostatik za účelem kontroly hemostázy, zvažte sledování a léčbu v souladu s pokyny pro tyto látky. Každoroční zdravotní prohlídka má zahrnovat funkční jaterní testy. Variabilita aktivity faktoru VIII Po podání tohoto přípravku byla pozorována variabilita hodnot aktivity faktoru VIII mezi jednotlivými pacienty, přičemž možné rizikové faktory pro tuto variabilitu nebyly identifikovány. Ve studii 270‑301 nebylo možné variabilitu mezi pacienty vysvětlit charakteristikami pacientů, demografickými údaji ve výchozím stavu ani jinými prediktivními faktory. Někteří pacienti mohou mít po léčbě přípravkem ROCTAVIAN nízké hladiny aktivity faktoru VIII, ale přesto mohou čerpat klinický přínos v podobě snížení potřeby exogenního faktoru VIII a snížení roční míry krvácení. V rámci studované populace byl trend nižších hodnot aktivity faktoru VIII pozorován u černošských pacientů. Kvůli malé velikosti vzorku, omezenému počtu pracovišť zařazujících černošské pacienty vzhledem k celkové populaci, existenci potenciálních zkreslujících faktorů a četným post-hoc analýzám nebyl tento trend dostatečný k tomu, aby dokázal poskytnout směrodatné závěry o rozdílech v míře odpovědi na základě rasy nebo jiných faktorů ovlivňujících expresi faktoru VIII po infuzi valoktokogenu roxaparvoveku. Navzdory rozdílům v hodnotách aktivity faktoru VIII bylo využití ABR a anualizovaného faktoru VIII mezi různými rasami podobné. Léčba kortikosteroidy V rámci studie 270‑301 bylo po pozorovaném zvýšení hodnot ALT zahájeno podávání kortikosteroidů k tlumení potenciálních zánětlivých reakcí a souvisejících možných snížení exprese faktoru VIII. K dispozici je doporučený režim kortikosteroidů vycházející z aktuální klinické zkušenosti. Rizika a požadovaná opatření naleznete v informacích o přípravku obsahujícím kortikosteroid. Doporučuje se provést vyhodnocení alternativních příčin zvýšení hodnot ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků či látek, konzumace alkoholu nebo fyzické námahy pacienta), jsou-li hodnoty ALT pacienta vyšší než 1,5násobek této hodnoty ve výchozím stavu (viz definice výchozího stavu výše v části „Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII“) nebo vyšší než ULN. Má být zváženo opakované laboratorní vyšetření hodnoty ALT do 24 až 48 hodin, a je-li to klinicky indikováno, provedení dalších testů k vyloučení alternativní příčiny pro zvýšení hodnoty ALT, (viz bod 4.5 ). Pokud neexistuje alternativní příčina zvýšení hodnoty ALT, je třeba ihned zahájit režim s kortikosteroidy s denní dávkou 60 mg prednisonu (nebo ekvivalentní dávkou jiného kortikosteroidu) po dobu 2 týdnů. Denní dávku kortikosteroidů lze postupně snižovat podle tabulky 3. Pacienti s hodnotou ALT ve výchozím stavu mezi > ULN a 1,25 × ULN mají zahájit režim kortikosteroidů popsaný v tabulce 3, jestliže se jejich hodnota ALT zvýší nad 1,5násobek této hodnoty ve výchozím stavu. U pacientů, kteří nedosáhli hodnot aktivity faktoru VIII alespoň 5 UI/dl do 5 měsíců, podávání kortikosteroidů nezlepšilo expresi faktoru VIII. Zahájení nebo prodloužení léčby kortikosteroidy na déle než 5 měsíců v této populaci má omezený přínos, pokud není určeno k zvládnutí významného zvýšení hodnot ALT nebo obav o stav jater. Informace o přínosu zahájení nové léčby kortikosteroidy po prvním roce po podání přípravku ROCTAVIAN jsou omezené. Tabulka 3: Doporučený režim kortikosteroidů v odpovědi na zvýšení hodnot ALT Režim(prednison nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu) Zahajovací dávka a 60 mg denně po dobu 2 týdnů Snižování dávky b 40 mg denně po dobu 3 týdnů 30 mg denně po dobu 1 týdne 20 mg denně po dobu 1 týdne 10 mg denně po dobu 1 týdne a Pokud hodnota ALT stále stoupá nebo se po 2 týdnech nezlepšila, zvyšte dávku kortikosteroidů až na maximum 1,2 mg/kg po vyloučení alternativních příčin zvýšení hodnoty ALT. b Snížení dávky kortikosteroidů lze zahájit po 2 týdnech, pokud hodnoty ALT setrvávají stabilní, a/nebo dříve, pokud začnou klesat. Snížení dávky může být individualizováno na základě průběhu jaterních funkcí, s ohledem na zdravotní stav pacienta, toleranci kortikosteroidů a potenciální syndrom z vysazení. Pokud jsou kortikosteroidy kontraindikovány, je možné zvážit jinou imunosupresivní léčbu. Je doporučeno domluvit multidisciplinární konzultaci společně s hepatologem, aby mohly být alternativa ke kortikosteroidům a monitorování maximálně přizpůsobeny individuálnímu stavu pacienta. Lékaři mají také zvážit vysazení kortikosteroidů v případech, kdy jsou kortikosteroidy neúčinné nebo nejsou tolerovány. S používáním alternativních imunosupresiv jsou omezené zkušenosti (viz bod 4.8 ). Pokud se hodnota ALT nezlepší ani po 4 týdnech na maximální dávce kortikosteroidů a překračuje 3 × ULN, lze zvážit alternativní imunosupresiva a také další prostudování jiných příčin zvýšení hodnot ALT. V současné době probíhá výzkum s cílem nalézt optimální režim kortikosteroidů. Musí se vyhodnotit způsobilost pacienta k užívání kortikosteroidů, které může být nezbytné na delší časové období. Musí se zajistit, aby rizika spojená s popsaným režimem byla pro jednotlivé pacienty pravděpodobně přijatelná. Reakce spojené s infuzí Reakce spojené s infuzí valoktokogenu roxaparvoveku mohou mít různé projevy (jako jsou kožní, slizniční, respirační, gastrointestinální a kardiovaskulární projevy a pyrexie) a mohou vyžadovat snížení rychlosti infuze, přerušení infuze, farmakologickou intervenci a dlouhodobé pozorování (viz body 4.2 a 4.8 ). Pacienti mají být monitorováni během infuze a po ní z hlediska výskytu akutních reakcí na infuzi (viz bod 4.8 ). Při propuštění z nemocnice má být pacient poučen, že v případě nové nebo rekurentní reakce musí vyhledat lékařskou pomoc. Riziko trombotických příhod Zvýšení aktivity faktoru VIII může přispívat k individuálnímu riziku žilních a tepenných trombotických příhod u pacienta způsobených větším počtem faktorů. S léčbou pacientů s relevantními žilními nebo tepennými trombotickými/tromboembolickými příhodami nebo známou trombofilií v anamnéze nejsou žádné zkušenosti. U některých pacientů došlo ke zvýšení hodnot aktivity faktoru VIII až na hodnoty vyšší než ULN (viz bod 4.8 ). Pacienti mají být hodnoceni před podáním valoktokogenu roxaparvoveku a po něm z hlediska rizikových faktorů pro vznik trombózy a obecných rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod. Podle dosažených hodnot aktivity faktoru VIII mají být pacienti instruováni podle jejich individuálního zdravotního stavu. V případě jakýchkoli známek nebo příznaků, které by mohly indikovat trombotickou příhodu, má pacient neprodleně vyhledat lékařskou pomoc. Antikoncepční opatření v souvislosti s vylučováním transgenní DNA do spermatu Pacienti mužského pohlaví musí být poučeni o nutnosti účinné antikoncepce pro ně samotné i pro jejich partnerky ve fertilním věku (viz bod 4.6 ). Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk S darováním krve nebo orgánů, tkání a buněk pro transplantaci po genové terapii na bázi vektoru AAV nejsou žádné zkušenosti. Z tohoto důvodu pacienti léčení tímto léčivým přípravkem nesmějí darovat krev ani buňky, tkáně či orgány pro transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny v kartě pacienta, která má být pacientovi předána po léčbě. Imunokompromitovaní pacienti Do předregistračních klinických studií nebyli zařazeni žádní imunokompromitovaní pacienti ani pacienti podstupující léčbu imunosupresivy v rámci 30 dnů před infuzí valoktokogenu roxaparvoveku. Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u těchto pacientů nebyly stanoveny. Použití u imunokompromitovaných pacientů je založeno na úsudku předepisujícího lékaře s přihlédnutím k celkovému zdravotnímu stavu pacienta a k možnosti použití kortikosteroidů po léčbě valoktokogenem roxaparvovekem. HIV pozitivní pacienti Valoktokogenem roxaparvovekem bylo léčeno pouze několik HIV infekčních pacientů, a to v rámci klinických studií. Z nich měl jeden pacient zvýšení jaterních enzymů, což svědčí o interakci s efavirenzem, který pacient užíval v rámci léčebného režimu HIV. Vzhledem k riziku hepatotoxicity a/nebo účinku na expresi faktoru VIII je třeba před zahájením léčby a po léčbě pečlivě vyhodnotit stávající antiretrovirovou terapii pacienta s infekcí virem HIV s valoktokogenem roxaparvovekem. Je třeba se obrátit na lékaře léčícího infekci virem HIV, aby zvážil, zda by pro pacienta mohla být dostupná a vhodná méně hepatotoxická antiretrovirová terapie, a je-li to indikováno, má být tento pacient převeden na novou antiretrovirovou terapii, kdykoli je to patřičné (viz bod 4.5 ). Pacienti s probíhajícími infekcemi S podáváním přípravku ROCTAVIAN pacientům s akutními infekcemi (jako jsou akutní respirační infekce nebo akutní hepatitida) nebo nekontrolovanými chronickými infekcemi (jako je chronická aktivní hepatitida B) nejsou k dispozici žádné zkušenosti. Je možné, že tyto infekce ovlivňují odpověď na valoktokogen roxaparvovek a snižují jeho účinnost, případně způsobují nežádoucí účinky. Z tohoto důvodu je tento léčivý přípravek kontraindikován u pacientů s těmito infekcemi (viz bod 4.3 ). Pokud jsou přítomny známky a příznaky akutních nebo nekontrolovaných chronických aktivních infekcí, musí být léčba odložena, dokud nebude infekce vyřešena nebo pod kontrolou. Pacienti s inhibitory faktoru VIII, monitorování inhibitorů Pacienti, kteří mají nebo měli inhibitory (neutralizační protilátky) faktoru VIII, byli z účasti v klinických studiích vyloučeni. Zda a do jaké míry tyto inhibitory ovlivňují bezpečnost nebo účinnost valoktokogenu roxaparvoveku, není známo. Všichni pacienti byli negativní na inhibitory faktoru VIII ve všech časových bodech hodnocených po infuzi. Přípravek ROCTAVIAN není určen k použití u pacientů s inhibitory faktoru VIII v anamnéze. Po podání valoktokogenu roxaparvoveku mají být pacienti monitorováni z hlediska výskytu inhibitorů faktoru VIII, a to pomocí vhodných klinických pozorování a laboratorních testů. Použití koncentrátů faktoru VIII nebo hemostatik po léčbě valoktokogenem roxaparvovekem Po podání valoktokogenu roxaparvoveku: Koncentráty faktoru VIII / hemostatika mají být používány v případě invazivních výkonů, operací, traumat nebo krvácení, v souladu s metodickými pokyny pro současnou léčbu hemofilie a podle současné hodnoty aktivity faktoru VIII pacienta. Pokud jsou hladiny aktivity faktoru VIII u pacienta trvale nižší než 5 IU/dl a pacient má rekurentní epizody spontánního krvácení, mají lékaři zvážit použití koncentrátů faktoru VIII / hemostatik za účelem minimalizace takových epizod, v souladu se současnými doporučenými postupy k léčbě hemofilie. Cílové klouby mají být léčeny v souladu s příslušnými doporučenými postupy k léčbě. Opakování léčby a vliv na jiné léčby na bázi AAV Dosud není známo, zda a za jakých podmínek lze terapii valoktokogenem roxaparvovekem opakovat a do jaké míry by zkříženě reagující protilátky mohly interagovat s kapsidami vektorů AAV používanými v jiných genových terapiích, což by potenciálně mohlo ovlivnit jejich účinnost. Riziko malignit v důsledku integrace vektoru Analýza integračních míst byla provedena v klinických studiích na vzorcích jater 5 pacientů léčených přípravkem ROCTAVIAN. Vzorky byly sbírány v období přibližně 0,5–4,1 roku od podání. Integrace vektoru do lidské genomové DNA byla pozorována ve všech vzorcích. Přípravek ROCTAVIAN může vstoupit také do DNA jiných buněk v lidském těle (v klinické studii byl např. zjištěn ve vzorcích DNA z příušní žlázy jednoho z pacientů léčených přípravkem ROCTAVIAN). Klinický význam jednotlivých příhod integrace není k danému datu znám, ale připouští se, že jednotlivé příhody integrace by mohly potenciálně přispět k riziku malignit (viz bod 5.3). Dosud nebyly hlášeny žádné případy malignit souvisejících s léčbou přípravkem ROCTAVIAN. V případě, že se objeví malignita, je třeba kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, který poskytne pokyny týkající se odběru vzorků pacienta k analýze integračních míst. Období dlouhodobého následného sledování Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, který bude sledovat pacienty s hemofilií po dobu 15 let, za účelem zdůvodnění dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti této genové terapie. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 29 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.