DEFITELIO 80MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika; ATC kód: B01AX01.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Defibrotid je směs oligonukleotidů s prokázanými antitrombotickými, fibrinolytickými, antiadhezivními a protizánětlivými účinky. Mechanismus účinku je multifaktoriální. Primárně působí prostřednictvím snížení nadměrné aktivace endoteliálních buněk (endotelová dysfunkce), regulace endotelové homeostázy, jakož i obnovení trombo-fibrinolytické rovnováhy. Přesný mechanismus účinku defibrotidu však není zcela objasněn. Bylo prokázáno, že defibrotid vykazuje in vitro a in vivo antitrombotické a fibrinolytické účinky, a to: zvyšováním exprese systémového inhibitoru cesty tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), tkáňového aktivátoru plazminogenu (tissue plasminogen activator, t PA) a trombomodulinu (TM); snížením exprese von Willebrandova faktoru (vWF) a inhibitoru 1 aktivátoru plazminogenu (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1); a zvýšením enzymatické aktivity plazminu za účelem hydrolýzy fibrinových sraženin. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že defibrotid inhibuje adhezi leukocytů a trombocytů k endotelu, a to: potlačením P-selektinu a molekul adherujicích buňky v cévách (vascular cell adhesion molecule – VCAM-1); interferováním s transmigrací leukocytů, která je zprostředkována antigenem souvisejícím s funkcí lymfocytů vázajícím se na adhezivní molekulu endotelu (lymphocyte function- associated antigen 1-intercell adhesion molecule – LFA-1-ICAM); a zvýšením hladin oxidu dusnatého (NO), prostaglandinu I2 (PGI2) a prostaglandinu E2 (PGE2). Defibrotid vykazuje in vitro protizánětlivé účinky, které zmírňují uvolňování a produkci reaktivních forem kyslíku a mediátorů zánětu, jako je interleukin 6, tromboxan A2, leukotrien B4 a tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α). Defibrotid chrání endoteliální buňky před poškozením a podporuje tkáňovou homeostázu snížením apoptózy endoteliálních buněk zprostředkované fludarabinem při současném zachování jeho antileukemického účinku a inhibicí exprese heparanázy, což bylo prokázáno v in vitro, respektive in vivo studiích. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba VOD Účinnost a bezpečnost defibrotidu při léčbě závažného VOD byla studována v pivotní studii fáze 3 s historickou kontrolou (2005-01). Celkem 44 dětí a 58 dospělých se závažným VOD po HSCT bylo léčeno přípravkem Defitelio v dávce 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí a porovnáváno s 32 historickými kontrolními pacienty. Medián délky léčby u jedinců léčených přípravkem Defitelio byl 22 dnů. Ve skupině léčené přípravkem Defitelio dosáhlo významně vyšší procento pacientů kompletní odpovědi definované jako hladina celkového bilirubinu nižší než 2 mg/dl a odeznění multiorgánového selhání. Kompletní odpověď v den +100 činila 23,5 % u skupiny s přípravkem Defitelio (24/102) oproti 9,4 % (3/32) u historické kontrolní skupiny (p = 0,013). Kromě toho se u skupiny s přípravkem Defitelio zlepšila míra přežití ke dni +100, kdy přežilo 38,2 % (39/102) pacientů, oproti 25,0 % (8/32) v historické kontrolní skupině (p=0,034). Údaje o účinnosti z této pivotní studie jsou podloženy a potvrzeny údaji ze studie ke stanovení dávky (skupina s dávkou 25 mg/kg) a z otevřené studie léčby hodnoceným novým lékem (IND), jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1: Výsledky léčebné studie: Kompletní odpověď a přežití při závažném VOD ke dni +100 Jednotlivé studie Ke stanovení dávky(skupina s dávkou25 mg/kg/den) Otevřená léčebná studie s IND(25 mg/kg/den) Studie s historickou kontrolou(25 mg/kg/den) Skupina léčená defibrotidem Historická kontrola Kompletní odpověď ke dni+100 43 % (32/75) 39,3% (201/512) 23,5 % (24/102) 9,4 % (3/32) p=0,0131 Přežití ke dni+100 43,9 %* 49,5 %* 38,2 %* 25,0 %* p=0,0341 *= Kaplan-Meierovy odhady pro analýzu doby do příhody ke dni +100. Výsledné údaje, které jsou k dispozici u 611 pacientů léčených přípravkem Defitelio v rámci použití ze soucitu při nezávažném a závažném VOD po transplantaci, se shodují s výsledky kontrolovaných klinických studií, přičemž míra kompletní odpovědi v podskupině pacientů se závažným VOD byla 24 % (51/212) a přežití 37 % (78/212). Coppell a kol. v roce 2010 publikovali údaje z rozsáhlé metaanalýzy 235 pacientů se závažným VOD, které ukazují, že míra očekávané mortality (background mortality) při závažném VOD je 84,3 % a že tato míra mortality zůstala po několik desetiletí konstantní. Údaje získané z nezávislého registru USA ukázaly přínosný účinek přípravku Defitelio v běžné klinické praxi. Po provedení předběžné analýzy tohoto průběžného registru byly k dispozici údaje získané od 96 pacientů se závažným VOD. Mortalita z jakýchkoli příčin ke dni +100 u pacientů se závažným VOD, kteří nebyli léčeni defibrotidem, dosahovala 69 %, zatímco u pacientů léčených defibrotidem činila 61 %. Tyto údaje pocházejí z otevřeného registru a jedinci nebyli randomizováni. Další informace jsou uvedeny v následující tabulce 2. Tabulka 2: Údaje z registru USA Neléčeni defibrotidem Léčeni defibrotidem 55 41 Naživu ke dni +100 17 (31 %) 16 (39 %) VOD ustoupilo ke dni +100 16 (29 %) 21 (51 %) Profylaxe U pacientů podstupujících HSCT byla provedena kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe (Studie 2004-000592-33). Pacienti (n = 356) byli randomizováni buď do skupiny dostávající dávku 25 mg/kg/den od začátku přípravy na HSCT, nebo do skupiny nedostávající žádnou profylaxi. Ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio došlo k 40% snížení celkové incidence VOD (z 19,9 % v kontrolní skupině na 12,2 % ve skupině s přípravkem Defitelio). Použití záchranné léčby přípravkem Defitelio u všech pacientů, u nichž se rozvinulo VOD, znamenalo, že studie nebyla určena ke zhodnocení výhody týkající se přežití a žádná nebyla v této studii pozorována. V sekundárních analýzách podskupiny pacientů podstupujících alogenní transplantaci byla profylaxe přípravkem Defitelio také spojena s menším počtem případů a nižším stupněm závažnosti akutní reakce štěpu proti hostiteli 2. až 4. stupně (aGvHD) ke dni +100. U pediatrických pacientů (n = 198) a rovněž u dospělých (n = 174) po HSCT byla provedena samostatná studie profylaxe (Studie 15-007) za použití stejné dávky přípravku Defitelio 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí. Nejčastějším primárním onemocněním pacientů byla akutní lymfoblastová leukemie (n = 100) s 26,9 %, akutní myeloidní leukemie (n = 96) s 25,8 % nebo neuroblastom (n = 57) s 15,3 %. Pacienti byli randomizováni do skupiny s přípravkem Defitelio společně s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC, best supportive care) nebo do skupiny dostávající pouze BSC. Primární cílový parametr přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT nebyl splněn; nedošlo k žádnému rozdílu, když byl přípravek Defitelio společně s BSC porovnáván se samotnou BSC. Kaplan-Meierovy odhady (95% CI) přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT byly 66,8 % ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio společně s BSC (57,8 %; 74,4 %) a 72,5 % (62,3 %; 80,4 %) ve skupině se samotnou BSC. P-hodnota ze stratifikovaného log rank testu, který porovnával přežití bez projevu VOD v průběhu času mezi dvěma léčebnými skupinami, byla 0,8504. Ke dni + 30 po HSCT bylo ve skupině s přípravkem Defitelio společně s BSC 10/190 nebo 5,7 % úmrtí a ve skupině se samotnou BSC 5/182 nebo 2,9 % úmrtí. U podobného podílu účastníků ve skupině s přípravkem Defitelio s BSC oproti účastníkům dostávajícím pouze samotnou BSC se vyskytly TEAE (99,4 % resp. 100 %) a závažné TEAE (40,9 % resp. 35,1 %). Pediatrická populace V klinických studiích provedených u léčby VOD bylo více než 55 % (780 pacientů) mladších 18 let. Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí jsou dostupné ze tří klinických studií léčby VOD: pivotní léčebná studie fáze 3 (2005-01), studie léčby hodnoceným novým lékem (IND) (2006-05) a studie ke stanovení dávky (99-118). Bezpečnost u pediatrických pacientů byla dále zkoumána dvěma dalšími studiemi profylaxe (Studie 2004-000592-33 a 15-007) popsanými ve výše uvedeném bodě „Profylaxe“. Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 1 měsíce nebyly dosud stanoveny. Elektrofyziologie srdce Na základě výsledků studie intervalu QTc provedené u zdravých jedinců při terapeutických a supraterapeutických dávkách lze dojít k závěru, že přípravek Defitelio nemá žádný podstatný nebo klinicky významný potenciál prodloužit interval QTc při dávkách až 2,4násobně vyšších než terapeuticky indikované dávky. Přípravek Defitelio lze považovat za prostý proarytmických toxických účinků souvisejících se změnami QT. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, a z etických důvodů zabraňujících provedení placebem kontrolované studie, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.