ORFADIN 10MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus; Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, ATC kód: A16AX04. Mechanismus účinku Nitisinon je kompetitivní inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy, což je druhý krok v metabolismu tyrosinu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1 a AKU, nitisinon brání akumulaci škodlivých metabolitů mechanismu 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy vzniklých ve směru metabolické dráhy. Biochemická porucha u HT-1 je nedostatek hydrolázy fumarylacetoacetátu, která je konečným enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tyto meziprodukty se jinak přeměňují na toxické metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu. Biochemickou poruchou u AKU je nedostatek homogentisátu 1,2-dioxygenázy, třetího enzymu katabolické dráhy tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci škodlivého metabolitu kyseliny homogentisové (HGA), který by jinak vedl k ochronóze kloubů a chrupavek, a tím k rozvoji klinických známek onemocnění. Farmakodynamické účinky U pacientů s HT-1 vede léčba nitisinonem k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností erytrocytové porfobilinogenové syntázy a močového 5-aminolevulinátu, sníženému vylučování sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90 % pacientů byl sukcinylaceton v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky nemá být sukcinylaceton v moči ani plazmě prokazatelný. U pacientů s AKU snižuje léčba nitisinonem akumulaci HGA. Dostupné údaje z klinické studie ukazují, že po 12měsíční léčbě nitisinonem došlo ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty k 99,7% poklesu HGA v moči a 98,8% poklesu HGA v séru. Klinická účinnost a bezpečnost u HT-1 Klinická studie byla otevřená a nekontrolovaná. Frekvence dávkování ve studii byla dvakrát denně. Pravděpodobnosti přežití po 2, 4 a 6 letech léčby nitisinonem jsou shrnuty v tabulce níže. Studie NTBC (N = 250) Věk na začátku léčby 2 roky 4 roky 6 let ≤ 2 měsíce 93 % 93 % 93 % ≤ 6 měsíce 93 % 93 % 93 % > 6 měsíců 96 % 95 % 95 % Celkem 94 % 94 % 94 % Data ze studie použitá jako historická kontrola (van Spronsen et al., 1994) ukázala následující pravděpodobnost přežití. Věk při nástupu příznaků 1 rok 2 roky < 2 měsíce 38 % 29 % > 2–6 měsíců 74 % 74 % > 6 měsíců 96 % 96 % Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo. Pravděpodobnost, že se během 2, 4 a 6 let nevyskytne v průběhu léčby nitisinonem u pacientů ve věku 24 měsíců nebo mladších na začátku léčby a u pacientů starších než 24 měsíců na začátku léčby hepatocelulární karcinom, je uvedena v následující tabulce: Studie NTBC (N=250) Počet pacientů Pravděpodobnost nevýskytu hepatocelulárního karcinomu (95 % intervalspolehlivosti) na začátku za2 roky za4 roky za 6 let za 2 roky za 4 roky za 6 let Všichni 250 155 86 15 98 % 94 % 91 % pacienti (95; 100) (90; 98) (81; 100) Počáteční 193 114 61 8 99 % 99 % 99 % věk ≤ 24 (98; 100) (97; 100) (94; 100) měsíců Počáteční 57 41 25 8 92 % 82 % 75 % věk > 24 (84; 100) (70; 95) (56; 95) měsíců V mezinárodním průzkumu pacientů s HT-1 léčených pomocí samotné diety bylo zjištěno, že hepatocelulární karcinom byl diagnostikován u 18 % všech pacientů ve věku 2 roky a starších. U 19 pacientů s HT-1 byla provedena studie pro vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti podávání jednou denně v porovnání s podáváním dvakrát denně. Mezi podáváním jednou denně a dvakrát denně se nevyskytly žádné klinicky významné rozdíly v oblasti nežádoucích účinků nebo jiných bezpečnostních hodnocení. U žádného pacienta nebyla na konci fáze léčby jednou denně zjištěna detekovatelná hladina sukcinylacetonu (SA). Studie ukazuje, že podávání jednou denně je bezpečné a účinné u všech věkových skupin pacientů. Data jsou však u pacientů s tělesnou hmotností <20 kg omezená. Klinická účinnost a bezpečnost u AKU Účinnost a bezpečnost 10 mg nitisinonu podávaného jednou denně při léčbě dospělých pacientů s AKU byly prokázány v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, 48měsíční studii s paralelními skupinami bez kontrolní léčby u 138 pacientů (69 léčených nitisinonem). Primárním cílovým ukazatelem byl účinek na hladinu HGA v moči; po 12 měsících léčby nitisinonem byl pozorován 99,7% pokles ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty. Ukázalo se, že léčba nitisinonem má ve srovnání s neléčenou kontrolou statisticky významný pozitivní účinek na cAKUSSI, pigmentaci očí, pigmentaci uší, osteopenii kyčle a počet oblastí páteře s bolestí. Skóre cAKUSSI je kompozitní skóre zahrnující pigmentaci očí a uší, ledvinové a prostatické kameny, aortální stenózu, osteopenii, zlomeniny kostí, ruptury šlach/vazů/svalů, kyfózu, skoliózu, náhrady kloubů a další projevy AKU. Snížená hladina HGA u pacientů léčených nitisinonem tedy vedla k redukci ochronotického procesu a k omezení klinických projevů, což podpořilo sníženou progresi onemocnění. Oční příhody, jako je keratopatie a bolest očí, infekce, bolest hlavy a přírůstek tělesné hmotnosti, byly hlášeny s vyšší incidencí u pacientů léčených nitisinonem než u neléčených pacientů. Keratopatie vedla k dočasnému nebo trvalému přerušení léčby u 14 % pacientů léčených nitisinonem, ale byla reverzibilní po vysazení nitisinonu. U pacientů ve věku > 70 let nejsou k dispozici žádné údaje.