EPTIFIBATIDE ACCORD 0,75MG/ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika (antiagregancia kromě heparinu), ATC kód: B01AC16 Mechanismus účinku Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin, včetně jednoho rezidua amidocysteinu a jednoho rezidua merkaptopropionylu (desaminocysteinylu), je inhibitorem agregace trombocytů, patřícím do skupiny RGD (arginin-glycin-aspartát)-mimetik. Eptifibatid vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na glykoproteinové receptory (GP) IIb/IIIa. Farmakodynamické účinky Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci, jak bylo prokázáno pomocí ex vivo agregace destiček za užití adenosindifosfátu (ADP) a ostatních agonistů navozujících agregaci destiček.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinek eptifibatidu byl zaznamenán okamžitě po intravenózním podání dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu. Pokud následovala kontinuální infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min, bylo při fyziologických koncentracích kalcia dosaženo vyšší než osmdesátiprocentní inhibice ex vivo agregace trombocytů, navozené ADP, u více než 80 % pacientů. Inhibice agregace trombocytů byla rychle reverzibilní; k návratu destičkových funkcí směrem k výchozí hodnotě (> 50 % agregace destiček) dochází již za 4 hodiny po přerušení infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min. Měření ex vivo agregace destiček navozené ADP při fyziologických koncentracích kalcia (antikoagulace Dfenylalanyl-L-prolyl-L-arginin chlormetyl ketonem) u pacientů s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu ukazují inhibici, závislou na velikosti koncentrace, při IC50 (50 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 550 ng/ml a při IC80 (80 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 1 100 ng/ml. U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se inhibice agregace trombocytů. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) bylo 100% inhibice dosaženo po 24 hodinách podávání 2 mikrogramů/kg/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kteří dostávali 1 mikrogram/kg/min, bylo ve více než 80 % případů dosaženo 80% inhibice po 24 hodinách. Klinická účinnost a bezpečnost Studie PURSUIT Pivotní klinickou studií pro nestabilní anginu (NAP)/non-Q infarkt myokardu (NQIM) byla studie PURSUIT. Tato studie probíhala v 726 centrech, 27 zemích, byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná a účastnilo se jí 10 948 pacientů s NAP nebo NQIM. Do studie byli zařazeni jen pacienti, kteří měli srdeční ischemii v klidu (≥ 10 minut) v průběhu posledních 24 hodin a u nichž byly dále zaznamenány: buď změny v úseku ST: ST deprese > 0,5 mm méně než 30 minut nebo přetrvávající ST elevace 0,5 mm nevyžadující reperfúzní terapii nebo trombolytickou léčbu, inverze T-vlny (> 1 mm), nebo zvýšení CK-MB. Pacienti byli randomizovaní buď do větve dostávající placebo, eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s následnou infuzí 2,0 mikrogramů/kg/min (180/2,0) nebo eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s následnou infuzí 1,3 mikrogramu/kg/min (180/1,3). Infuze pokračovala až do propuštění z nemocnice, do doby přemostění koronární artérie štěpem (CABG) nebo až po dobu 72 hodin, podle toho, co nastalo první. Jestliže byla provedena PCI, infuze eptifibatidu pokračovala po dobu 24 hodin po výkonu, s celkovou maximální délkou trvání infuze do 96 hodin. Větev s dávkováním 180/1,3 byla zastavena na základě interim analýzy, jak bylo předem stanoveno v protokolu, když obě skupiny s aktivní léčbou měly podobnou incidenci krvácení. Pacienti byli léčeni podle obvyklých standardů v místě provádění studie proto se frekvence angiografie, PCI a CABG výrazně liší podle míst a zemí. U 13 % pacientů ve studii PURSUIT byla provedena PCI během infuze eptifibatidu, z nichž přibližně 50 % dostalo intrakoronární stenty 87 % bylo léčeno medikamentózně (bez PCI během infuze eptifibatidu). Veliká většina pacientů dostávala kyselinu acetylsalicylovou (75–325 mg jednou denně). Nefrakcionovaný heparin byl podáván intravenózně nebo subkutánně, podle úsudku lékaře, nejčastěji jako intravenózní bolus v dávce 5 000 jednotek s následnou infuzí 1 000 jednotek/hod. Byla doporučena cílová hodnota aPTT 50–70 sekund. Celkem u 1 250 pacientů byla během 72 hodin po randomizaci provedena PCI. V těchto případech dostávali pacienti intravenózně nefrakcionovaný heparin k udržení aktivovaného času srážení (ACT) v hodnotách 300–350 sekund. Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úmrtí z jakýchkoliv příčin nebo nový infarkt myokardu (IM) (vyhodnoceno zaslepenou Komisí pro klinické události - CEC) v průběhu 30 dnů randomizace. Komponenta IM byla definována též jako asymptomatická se zvýšením enzymu CK-MB nebo novou Q vlnou. Ve srovnání s placebem, eptifibatid v dávkování 180/2,0 signifikantně redukuje incidenci primárních cílových parametrů (tabulka 1): zabrání se přibližně 15 případům na 1 000 léčených pacientů: Tabulka 1 Incidence úmrtí/CEC stanovených infarktů myokardu (populace „Treated as Randomised“) Čas Placebo eptifibatid p-hodnota 30 dnů 743/4 697(15,8 %) 667/4 680(14,3 %) 0,034 a a: Pearsonův chi-square test rozdílu mezi placebem a eptifibatidem. Výsledky primárních cílových parametrů byly v zásadě úměrné incidenci výskytu infarktu myokardu. Redukce incidence cílových parametrů u pacientů léčených eptifibatidem nastala brzy v průběhu léčby (během prvních 72–96 hodin) a tato redukce se udržela během 6 měsíců, bez signifikantního vlivu na mortalitu. Léčba eptifibatidem je pravděpodobně nejvíce přínosná pro ty pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dnů po začátku akutní anginy pectoris. Podle epidemiologických nálezů je vyšší incidence kardiovaskulárních případů spojena s určitými indikátory, jako jsou např.: věk zvýšená srdeční frekvence nebo krevní tlak trvající nebo opakující se ischemické srdeční bolesti zřetelné EKG změny (týkající se zejména změny úseku ST) zvýšené srdeční enzymy nebo markery (např. CK-MB, troponiny) a srdeční selhání. Studie PURSUIT byla prováděna v době, kdy standardy léčby akutních koronárních syndromů byly odlišné od současných postupů zahrnujících podávání antagonistů trombocytového ADP receptoru (P2Y12) a rutinní použití koronárních stentů. Studie ESPRIT Studie ESPRIT (Zvýšená suprese destičkového receptoru IIb/IIIa v důsledku terapie eptifibatidem) byla dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (n = 2 064) pro neurgentní PCI s implantací koronárních stentů. Všem pacientům byla poskytována standardní péče a randomizovaně byli rozděleni do dvou skupin – první dostávala placebo, druhá eptifibatid (2 dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu a kontinuální infuze až do propuštění z nemocničního ošetřování nebo po dobu maximálně 18–24 hodin). První bolusová dávka a infuzní aplikace byly zahajovány současně, bezprostředně před vlastní PCI, další dávka ve formě bolusu pak byla aplikována za deset minut po prvé. Infuze byla podávána rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min u pacientů se sérovou koncentrací kreatininu ≤ 175 mikromol/l nebo 1,0 mikrogramu/kg/min u nemocných se sérovou koncentrací kreatininu v rozmezí > 175– 350 mikromol/l. V rameni studie, kde byl podáván eptifibatid, dostávali prakticky všichni pacienti rovněž aspirin (99,7 %) a 98,1 % bylo léčeno rovněž thienopyridinem (klopidogrelem v 95,4 % a tiklopidinem ve 2,7 %). V den, kdy měla být provedena PCI, před katetrizací, byl 53,2 % pacientům podán thienopyridin (klopidogrel 52,7 %, tiklopidin 0,5 %) - a to většinou ve formě nárazové dávky (300 mg nebo více). Placebová skupina byla srovnatelná (aspirin 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tiklopidin 2,6 %). Ve studii ESPRIT bylo během PCI použito zjednodušeného schématu podávání heparinu, spočívajícího v podání počáteční dávky 60 jednotek/kg ve formě bolusu, s cílovým ACT (aktivovaným koagulačním časem) v rozmezí 200–300 sekund. Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný parametr, který tvořily počet úmrtí (D), IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a nutnosti akutní antitrombotické záchranné léčby pomocí inhibitoru glykoproteinových destičkových receptorů GP IIb/IIIa (RT) během 48 hodin od randomizace. IM byl pro účely studie definován pomocí laboratorního kritéria koncentrace enzymů CK-MB. Pro tuto diagnózu bylo nutné, aby v průběhu 24 hodin po indexové proceduře PCI byly minimálně dvě naměřené hodnoty CK-MB ≥ 3 x vyšší než horní hranice normálu; vzhledem k tomu nebyla nutná validizace komisí CEC. Výskyt IM bylo možno nahlásit i po schválení zprávy investigátora studie příslušnou komisí CEC. Analýza podle primárního cílového parametru [čtyřnásobný parametr složený z počtu úmrtí, IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a trombolytického bail-out (TBO) během 48 hodin] prokázala, že ve skupině léčené eptifibatidem došlo k relativnímu poklesu o 37 % a k absolutnímu poklesu o 3,9 % (6,6 % versus 10,5 %; p = 0,0015). Tyto výsledky ve vztahu k primárnímu cílovému parametru byly důsledkem především významného poklesu incidence enzymaticky prokázaného IM, identifikovaného pomocí časného zvýšení srdečních enzymů po PCI (80 z 92 IM v placebové skupině versus 47 z 56 IM ve skupině léčené eptifibatidem). Klinická relevance tohoto typu enzymatického průkazu IM je ovšem zatím kontroverzní. Obdobných výsledků bylo dosaženo i ve vztahu ke dvěma sekundárním cílovým parametrům studie hodnoceným po 30 dnech: prvním byl kombinovaný parametr počtu úmrtí, IM a UTVR, druhým pak robustnější kombinace počtu úmrtí a IM. Pokles incidence uvedených příhod u pacientů léčených eptifibatidem se projevil v časné fázi léčby. Při dalším sledování, až po dobu 1 roku, nebyl pozorován žádný opětovný vzestup. Prodloužení krvácivosti Podávání eptifibatidu intravenózně v bolusu nebo infuzi způsobuje až pětinásobné prodloužení doby krvácení. Toto prodloužení je po přerušení infuze rychle reverzibilní, doba krvácení se vrací k normálu přibližně po 6 (2–8) hodinách. Eptifibatid nemá měřitelný efekt na protrombinový čas (PT) nebo na aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), pokud se podává samostatně. Studie EARLY ACS Studie EARLY ACS (časná inhibice glykoproteinu IIb/IIIa při akutním koronárním syndromu s elevací non-ST úseku) byla zaměřena na časné rutinní podávání eptifibatidu versus placebo (s pozdějším podáním eptifibatidu v katetrizační laboratoři) v kombinaci s antitrombotickou léčbou (ASA, UFH, bivalirudin, fondaparinux nebo nízkomolekulární heparin) u pacientů s vysokým rizikem NSTE ACS (akutního koronárního syndromu s elevací non-ST). Pacienti měli v rámci další léčby podstoupit invazivní zákrok poté, co jim bylo podáváno hodnocené léčivo po dobu 12 až 96 hodin. Pacienti mohli být lékařsky ošetřeni, mohl jim být proveden CABG nebo mohli podstoupit PCI. Pacientům zařazeným do této studie byl podán dvojnásobný bolus hodnoceného léčiva (s odstupem 10 minut) před zahájením infuze, toto dávkování neodpovídá dávkování schválenému v EU. Časné rutinní podávání eptifibatidu u této optimálně léčené skupiny s vysokým rizikem NSTE ACS, která podstoupila invazivní zákrok, nevedlo v porovnání s režimem pozdějšího podávání eptifibatidu ke statisticky významnému snížení hodnot četnosti úmrtí, IM, RI-UR (rekurentní ischemie vyžadující urgentní revaskularizaci) a TBO během 96 hodin, které byly stanoveny jako složený primární cílový parametr studie (9,3 % při časném podání vs. 10,0 % u pacientů s pozdějším podáním eptifibatidu; poměr rizik (šancí) = 0,920; 95% CI = 0,802 – 1,055; p = 0,234). GUSTO závažné/život ohrožující krvácení bylo méně časté a srovnatelné v obou skupinách (0,8 %). GUSTO středně závažné nebo závažné/život ohrožující krvácení se vyskytovalo výrazně častěji ve skupině s časným rutinním podáváním eptifibatidu (7,4 % vs. 5,0 % ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu; p < 0,001). Podobné rozdíly byly zaznamenány také u TIMI velkého krvácení (118 [2,5 %] při časném rutinním podávání vs. 83 [1,8 %] při pozdějším podání; p = 0,016). Statisticky významný přínos časného rutinního podávání eptifibatidu nebyl v podskupině lékařsky ošetřených pacientů nebo pacientů podstupujících lékařské ošetření před výkony PCI nebo CABG prokázán. Z následné analýzy studie EARLY ACS vyplývá, že poměr rizika ku prospěchu léčby při snížení dávky u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je neprůkazný. Poměr dosažení primárního cílového parametru studie byl 11,9 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním podání eptifibatidu (p = 0,81). Ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu byly tyto poměry 10 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 11,5 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,61). TIMI velké krvácení se vyskytlo u 2,7 % pacientů, kterým byla podávána snížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním podávání eptifibatidu (p = 0,36). Ve skupině s pozdějším podáváním eptifibatidu byl výskyt TIMI velkého krvácení 1,4 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 2,0 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,54). V poměrech výskytu GUSTO závažného krvácení nebyly zaznamenány významné rozdíly.