UPSTAZA 2,8X10^11VG/0,5ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB26 Mechanismus účinku Deficit AADC je vrozená porucha biosyntézy neurotransmiterů s autozomálně recesivní dědičností v genu pro dopa-dekarboxylázu (DDC).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Gen DDC kóduje enzym AADC, který přeměňuje L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) na dopamin. Mutace v genu DDC vedou ke snížení nebo k absenci aktivity enzymu AADC, což způsobuje snížení hladiny dopaminu a většina pacientů s deficitem AADC nedosahuje vývojových milníků. Eladokagen exuparvovek je genová terapie založená na rekombinantním vektoru AAV2 obsahujícím lidskou cDNA pro gen DDC. Po infuzi do putamen dochází k expresi enzymu AADC a následné produkci dopaminu a poté k rozvoji motorických funkcí u léčených pacientů s deficitem AADC. Farmakodynamické účinky Vychytávání L-6-[ 18 F]-fluor-3, 4-dihydroxyfenylalaninu ( 18 F-DOPA) v centrálním nervovém systému (CNS) Měření vychytávání 18 F-DOPA v putamen pozitronovou emisní tomografií (PET) po léčbě je objektivním měřením produkce de novo dopaminu v mozku a hodnotí úspěšnost a stabilitu transdukce genu DDC v čase. U většiny pacientů bylo na zjištěno trvalé zvýšení specifického vychytávání PET. Zvýšení bylo patrné už po 6 měsících, ještě se zvýšilo po 12 měsících léčby a udrželo se nejméně po dobu 5 let. Tabulka 4 Procentuální změna vychytávání 18 F-DOPA oproti výchozí hodnotě po léčbě eladokagenem exuparvovekem (studie AADC-010 a AADC-011) Časový bod 12. měsíc (n = 19) 24. měsíc (n = 17) 60. měsíc (n = 11) Specifické vychytávání PET% Změna oproti výchozí hodnotě 220,3 261,39 287,88 Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost genové terapie přípravkem Upstaza se hodnotila ve 2 klinických studiích (AADC-010, AADC-011). Tyto 2 studie dohromady zahrnovaly 22 pacientů s těžkým deficitem AADC diagnostikovaným na základě snížené hladiny kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové a zvýšené hladiny L-DOPA v mozkomíšním moku, přítomnosti mutace genu DDC v obou alelách a přítomnosti klinických příznaků deficitu AADC (opoždění vývoje, hypotonie, dystonie a okulogyrické krize [OGC]). Na začátku léčby tito pacienti vykazovali nulový motorický vývoj, kdy schopnost sedět, stát nebo chodit odpovídaly závažnému fenotypu při onemocnění. Pacienti byli léčeni celkovou dávkou 1,8 × 10 11 vg (n = 13) nebo 2,4 × 10 11 vg (n = 9) během jednoho operačního výkonu. Výsledky parametrů účinnosti a bezpečnosti byly u obou dávek podobné. Údaje po 60. měsíci a 12. měsíci studie AADC 010, resp. studie AADC 011, byly shromážděny v dlouhodobé studii následného sledování AADC-1602, jak je uvedeno níže, s datem ukončení údajů 16. června 2023. Studie AADC-CU/1601 byla provedena pomocí léčby ze staršího výrobního procesu. Do této studie bylo zařazeno 8 pacientů a dosáhli podobných výsledků s přínosy, které přetrvávaly až 126,5 měsíců. Motorická funkce Dosažené motorické milníky byly odvozeny z Peabodyho škály motorického vývoje, verze 2 (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 je nástroj pro hodnocení motorického vývoje dítěte, který posuzuje hrubou i jemnou motoriku až do vývojového věku 5 let a zahrnuje položky, které konkrétně zachycující dosažení motorických milníků. (Zvládnutí dovedností – skóre 2): 1) plné ovládání hlavy (sedět s oporou v kyčlích a držet hlavu v jedné rovině a zároveň otáčet hlavou za hračkou po dobu 8 sekund), 2) sezení bez opory (sedět bez opory a udržet rovnováhu v sedě po dobu 60 sekund), 3) stání s oporou (udělat alespoň 4 střídavé kroky, buď na místě, nebo v pohybu vpřed, s rukama hodnoticího kolem trupu dítěte) a 4) chůze s oporou (ujít alespoň 240 cm střídavými kroky, přičemž hodnoticí stojí vedle pacienta a drží pouze jednu ruku dítěte). V tabulce 5 je souhrn primární analýzy, která hodnotila počet pacientů, kteří dosáhli klíčových motorických milníků (Zvládnutí), po 24 měsících, 60 měsících a 96 měsících od zahájení genové terapie. Léčba eladokagenem exuparvovekem prokázala dosažení motorických milníků, které bylo pozorováno už 3 měsíce po operaci. Dosahování klíčových motorických milníků pokračovalo nebo zůstávalo zachováno i po 24 měsících až do uplynutí 96 měsíců, což odpovídá 8 letům následného sledování (obrázek 2). Tabulka 5 Kumulativní počet pacientů, kteří dosáhli nových motorických milníků na škále PDMS-2 (zvládnutí dovedností – skóre 2) ve 24., 60. a 96. měsíci (studie AADC-010, AADC 011 a AADC-1602; n=22) Motorický milník/měsíc Počet pacientů (%) 24. měsíc 60. měsíc 96. měsíc Plné ovládání hlavy 14 (64) 16 (73) 16 (73) Sezení bez pomoci 11 (50) 15 (68) 16 (73) Stání s oporou 8 (36) 11 (50) 11 (50) Chůze s oporou 2 (9) 6 (27) 7 (32) Obrázek 2 Kumulativní počet pacientů, u nichž byl do 96. měsíce prokázán motorický milník (zvládnutá dovednost) (studie AADC-010, AADC-011 a AADC-1602) Celkové skóre PDSS-2 Jako sekundární cílový parametr bylo v klinických hodnoceních sledováno celkové skóre PDMS-2. Maximální skóre PDMS-2 je 450-482 v závislosti na věku (< 12 měsíců nebo > 12 měsíců). U všech subjektů léčených eladokagenem exuparvovekem došlo v čase ke zvýšení průměrného celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu, přičemž určitý přínos byl pozorován už po 3 měsících (obrázek 3). Po 24 měsících byl průměr změny nejmenších čtverců (LS) celkového skóre PDMS- 2 oproti výchozímu stavu 111,2 bodu. Zlepšení celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu nastalo už 12 měsíců po léčbě (77,6 bodu) a udrželo se až do uplynutí 60 měsíců (139,0 bodu) a 96 měsíců (141,6). Rychlejší odpověď na léčbu vykazují pacienti, kteří eladokagen exuparvovek dostanou v mladším věku, a zdá se, že dosáhnou vyšší konečné úrovně. Obrázek 3 Průměrné celkové skóre PDMS-2 podle návštěv – do 96. měsíce (studie AADC--010, AADC-011 a AADC-1602; n=22) V klinických studiích byly jako sekundární cílové parametry shromážděny následující údaje. Kognitivní a komunikační dovednosti Ve studiích AADC-010 a AADC-011 byl k hodnocení kognitivního a motorického vývoje použit standardní test Bayley-III pro kojence a batolata (1–42 měsíců věku). Jazyková dílčí škála se skládá z receptivní a expresivní komunikace. V průběhu času se u všech pacientů postupně a trvale zvyšovalo průměrné skóre v oblasti kognitivních funkcí a celkového jazykového skóre, které je kombinací skóre v oblasti receptivní a expresivní komunikace. Průměrné celkové hrubé skóre pro kognitivní dílčí škálu na počátku bylo 12,41 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu skóre v kognitivní podskupině ukázala nárůst o 12,3 ve 12. měsíci, 16,4 ve 24. měsíci a 23,6 v 60. měsíci. Průměrné celkové hrubé skóre jazykové dílčí škály na počátku bylo 18,09 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu stavu v celkovém jazykovém skóre vykázala nárůst o 7,6 ve 12. měsíci, 10,1 ve 24. měsíci a 14,9 v 60. měsíci. Tělesná hmotnost Osmnáct z 19 subjektů (95 %) si udrželo svou tělesnou hmotnost 9 (47 %) nebo u 9 (47 %) došlo ke zvýšení během 12měsíčního období na základě grafu růstu specifického pro pohlaví a věk. Poddajnost (hypotonie), dystonie končetin, stimulací vyvolaná dystonie Po genové terapii se v čase snížil procentuální podíl subjektů s příznaky poddajnosti (hypotonie) z 80,0 % ve výchozím stavu (n = 20) na 41,2 % v 12. měsíci po léčbě (n = 17). U žádného pacienta se neobjevila dystonie končetin a dystonie vyvolané podněty za 12 měsíců po léčbě v porovnání s 70,0 % pacientů ve výchozím stavu (n = 20). Příhody OGC Trvání příhod OGC se po genové terapii v čase a až 12 měsíců po léčbě trvale snižovalo. Průměrná doba u OGC byla 11,90 hodiny/týden ve výchozím stavu (n=21). Tato doba se po léčbě snížila o 1,39 hodiny za týden do 3. měsíce (n = 19) a o 4,82 hodiny za týden do 12. měsíce (n = 6). Velikost účinku eladokagenu exuparvoveku na autonomní příznaky deficitu AADC nebyla systematicky hodnocena. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností.“ Znamená to, vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.