VABYSMO 120MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA09 Mechanismus účinku Faricimab je humanizovaná bispecifická protilátka třídy IgG1, která inhibuje dvě odlišné dráhy neutralizací angiopoietinu 2 (Ang-2) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGF-A). Ang-2 způsobuje vaskulární nestabilitu tím, že podporuje destabilizaci endotelu, úbytek pericytů a patologickou angiogenezi, čímž potencuje prosakování cév a zánět.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Zároveň senzibilizuje krevní cévy na aktivituVEGF-A, což vede k další vaskulární destabilizaci. Ang-2 a VEGF-A synergicky zvyšují vaskulární permeabilitu a stimulují neovaskularizaci. Faricimab jako duální inhibitor Ang-2 i VEGF-A omezuje permeabilitu cév a zánět, inhibuje patologickou angiogenezi a obnovuje vaskulární stabilitu. Farmakodynamické účinky V šesti níže popsaných studiích fáze III bylo od 7. dne léčby zjištěno potlačení mediánu očních koncentrací volného Ang-2 a volného VEGF-A oproti výchozím hodnotám. VPMD Ve studiích TENAYA a LUCERNE byla použita objektivní, předem specifikovaná zraková a anatomická kritéria, která spolu s klinickým hodnocením ošetřujícího lékaře řídila terapeutická rozhodnutí v časových termínech hodnocení aktivity onemocnění (týden 20 a týden 24). Průměrné zmenšení tloušťky centrální části sítnice (CST) od výchozího měření při návštěvách s hodnocením primárního cílového parametru (průměry za týdny 40 - 48) bylo srovnatelné s hodnotami naměřenými pro aflibercept, a to -137 µm a -137 µm u pacientů léčených faricimabem aplikovaným až každých 16 týdnů ve srovnání s -129 µm a -131 µm pro aflibercept ve studiích TENAYA, resp. LUCERNE. Během 2. roku zůstala tato průměrná zmenšení CST zachována. V týdnu 48 byl v obou studiích zjištěn srovnatelný účinek faricimabu a afliberceptu na zmenšení množství intraretinální (IRF) a subretinální (SRF) tekutiny a PED. Během 2. roku zůstala tato zmenšení IRF, SRF a PED zachována. Zároveň byly zjištěny srovnatelné změny celkové plochy léze CNV a zmenšení plochy prosakování z CNV oproti výchozí hodnotě u pacientů v léčebných ramenech s faricimabem a afliberceptem. DME Anatomické parametry související s makulárním edémem byly součástí hodnocení aktivity onemocnění, kterým se řídila terapeutická rozhodnutí ve studiích YOSEMITE a RHINE. Průměrné zmenšení CST oproti výchozí hodnotě při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru (průměr za týdny 48 - 56) bylo numericky větší -207 µm a -197 µm u pacientů léčených faricimabem každých 8 týdnů a faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů ve srovnání s -170 µm u pacientů léčených afliberceptem každých 8 týdnů ve studii YOSEMITE, resp. 196 µm, 188 µm a 170 µm ve studii RHINE. Byla zjištěna konzistentní zmenšení až do druhého roku. Absence IRF a absence DME (definovaná jako dosažení CST menší než 325 µm) v čase až do druhého roku v obou studiích byla zjištěna u většího podílu pacientů v obou ramenech s faricimabem ve srovnání s ramenem s afliberceptem. RVO Ve studiích fáze III s pacienty s okluzí větve retinální žíly (BRVO; BALATON) a okluzí centrální retinální žíly/hemiretinální žilní okluzí (C/HRVO; COMINO) bylo pozorováno zmenšení průměrné CST v týdnu 24 oproti výchozí hodnotě při léčbě faricimabem každé 4 týdny, která byla srovnatelná s hodnotami pro aflibercept každé 4 týdny. Průměrné zmenšení CST v týdnu 24 oproti výchozí hodnotě bylo 311,4 μm pro faricimab každé 4 týdny ve srovnání se 304,4 μm pro aflibercept každé 4 týdny ve studii BALATON a 461,6 μm pro faricimab ve srovnání se 448,8 μm pro aflibercept ve studii COMINO. Zmenšení CST byla zachována do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů. Absence IRF, absence SRF a absence makulárního edému (definovaná jako dosažení CST menší než 325 µm) v čase do týdne 24 v obou studiích byla zjištěna u srovnatelného podílu pacientů v ramenu s faricimabem každé 4 týdny i v ramenu s afliberceptem každé 4 týdny. Tyto výsledky byly zachovány do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů. Klinická účinnost a bezpečnost VPMD Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných, dvouletých studiích non-inferiority u pacientů s VPMD - TENAYA a LUCERNE. Do studií bylo zařazeno celkem 1 329 pacientů, studie až do týdne 112 absolvovalo 1 135 (85 %) pacientů. Nejméně jednu dávku dostalo celkem 1 326 pacientů (664 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 50 do 99 let s průměrem 75,9 let se standardní odchylkou (SD) 8,6 roku. Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen: faricimab 6 mg až každých 16 týdnů po prvních čtyřech měsíčních dávkách aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po prvních třech měsíčních dávkách. Pacienti randomizovaní do ramena s faricimabem pokračovali po prvních čtyřech měsíčních dávkách (týdny 0, 4, 8 a 12) dávkovacím režimem každých 16 týdnů, každých 12 týdnů nebo každých 8 týdnů podle aktivity onemocnění hodnocené v týdnech 20 a 24. Aktivita onemocnění byla hodnocena na základě objektivních předem stanovených zrakových (BCVA) a anatomických (CST) kritérií a klinického hodnocení ošetřujícího lékaře týkajícího se makulárního krvácení nebo aktivity VPMD vyžadující léčbu (pouze týden 24). Pacienti pokračovali ve fixních dávkovacích režimech do týdne 60 bez doplňkové léčby. Pacienti v ramenu s faricimabem přešli od týdne 60 na nastavitelný dávkovací režim, při kterém bylo možné dávkovací interval prodloužit až o 4 týdny (až na každých 16 týdnů) nebo zkrátit až o 8 týdnů (až na každých 8 týdnů) podle automatického objektivního hodnocení předem stanovených zrakových (BCVA) a anatomických (CST a makulární krvácení) kritérií aktivity onemocnění. Pacienti v ramenu s afliberceptem zůstali během celé studie u dávkování každých 8 týdnů. Obě studie trvaly 112 týdnů. Výsledky Obě studie prokázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA stanovená jako průměr měření skóre písmen na optotypu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) při návštěvách v týdnu 40, 44 a 48 (tabulky 2 a 3). Průměrná změna po 1. roce oproti výchozí hodnotě BCVA byla v obou studiích neinferiorní pro faricimab až každých 16 týdnů i pro aflibercept každých 8 týdnů a zlepšení zraku trvalo až do týdne 112. Obrázek 1 uvádí zlepšení BCVA v týdnu 112 oproti výchozí hodnotě. Podíl pacientů ve skupinách s různými léčebnými intervaly v týdnu 112 ve studii TENAYA, resp. LUCERNE byl následující: každých 16 týdnů: 59 %, resp. 67 % každých 12 týdnů: 15 %, resp. 14 % každých 8 týdnů: 26 %, resp. 19 %. Tabulka 2: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru a a po 2 letech b ve studii TENAYA Parametry účinnosti TENAYA 1. rok 2. rok Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334 Aflibercept každých 8 týdnůn = 337 Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334 Aflibercept každých 8 týdnůn = 337 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí 5,8 5,1 3,7 3,3 skóre písmen na optotypu (4,6; 7,1) (3,9; 6,4) (2,1; 5,4) (1,7; 4,9) ETDRS (95% CI) Rozdíl průměrných (LS) změn 0,7 0,4 (95% CI) (-1,1; 2,5) (-1,9; 2,8) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti 20,0 % 15,7 % 22,5 % 16,9 % výchozí hodnotě (vážený podíl (15,6 %; 24,4 %) (11,9 %; 19,6 %) (17,8 %; 27,2 %) (12,7 %; 21,1 %) v testu podle CMH, 95% CI) Rozdíl vážených podílů v testu 4,3 % 5,6 % podle CMH (95% CI) (-1,6 %; 10,1 %) (-0,7 %; 11,9 %) Podíl pacientů bez ztráty ≥ 15 písmen oproti 95,4 % 94,1 % 92,1 % 88,6 % výchozí hodnotě (vážený podíl (93,0 %; 97,7 %) (91,5 %; 96,7 %) (89,1 %; 95,1 %) (85,1 %; 92,2 %) v testu podle CMH, 95% CI) Rozdíl vážených podílů v testu 1,3 % 3,4 % podle CMH (95% CI) (-2,2 %; 4,8 %) (-1,2 %; 8,1 %) a Průměr v týdnech 40, 44 a 48. b Průměr v týdnech 104, 108 a 112. BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti LS - metoda nejmenších čtverců CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Tabulka 3: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru a a po 2 letech b ve studii LUCERNE Parametry účinnosti LUCERNE 1. rok 2. rok Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331 Aflibercept každých 8 týdnůn = 327 Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331 Aflibercept každých 8 týdnůn = 327 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí 6,6 6,6 5,0 5,2 skóre písmen na optotypu (5,3; 7,8) (5,3; 7,8) (3,4; 6,6) (3,6; 6,8) ETDRS (95% CI) Rozdíl průměrných (LS) změn 0,0 -0,2 (95% CI) (-1,7; 1,8) (-2,4; 2,1) Podíl pacientů se 20,2 % 22,2 % 22,4 % 21,3 % ziskem ≥ 15 písmen oproti (15,9 %; 24,6 %) (17,7 %; 26,8 %) (17,8 %; 27,1 %) (16,8 %; 25,9 %) Parametry účinnosti LUCERNE 1. rok 2. rok Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331 Aflibercept každých 8 týdnůn = 327 Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331 Aflibercept každých 8 týdnůn = 327 výchozí hodnotě (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI) Rozdíl vážených podílů v testu -2,0 % 1,1 % podle CMH (95% CI) (-8,3 %; 4,3 %) (-5,4 %; 7,6 %) Podíl pacientů bez ztráty ≥ 15 písmen oproti 95,8 % 97,3 % 92,9 % 93,2 % výchozí hodnotě (vážený podíl (93,6 %; 98,0 %) (95,5 %; 99,1 %) (90,1 %; 95,8 %) (90,2 %; 96,2 %) v testu podle CMH, 95% CI) Rozdíl vážených podílů v testu -1,5 % -0,2 % podle CMH (95% CI) (-4,4 %; 1,3 %) (-4,4 %; 3,9 %) a Průměr v týdnech 40, 44 a 48. b Průměr v týdnech 104, 108 a 112. BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti LS - metoda nejmenších čtverců CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Obrázek 1: Průměrná změna zrakové ostrosti po 2 letech (týden 112) oproti výchozí hodnotě ve studiích TENAYA a LUCERNE Zlepšení BCVA a CST v týdnu 60 oproti výchozí hodnotě byla ve studii TENAYA i LUCERNE srovnatelná pro obě léčebná ramena a odpovídala zlepšením v týdnu 48. V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 16 týdnů 46 % pacientů ve studii TENAYA i ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 16 týdnů byl zachován bez zkrácení intervalu do týdne 112 u 69 % z těchto pacientů v obou studiích. V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu ≥ každých 12 týdnů (každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů) 80 %, resp. 78 % pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE. Dávkovací režim ≥ každých 12 týdnů byl zachován bez zkrácení intervalu pod každých 12 týdnů do týdne 112 u 67 %, resp. 75 % z těchto pacientů. V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 12 týdnů 33 % pacientů ve studii TENAYA i ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 12 týdnů byl zachován do týdne 112 u 3,2 %, resp. 0 % z těchto pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE. V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 8 týdnů 20 %, resp. 22 % pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 8 týdnů byl zachován do týdne 112 u 34 %, resp. 30 % z těchto pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE. Výsledky hodnocení účinnosti ve všech hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasového původu, výchozí zrakové ostrosti, typu ložiska, velikosti ložiska) v jednotlivých studiích i při společné analýze odpovídaly výsledkům celkových populací. Výsledky napříč studiemi pro faricimab až každých 16 týdnů ukázaly zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - průměrné změny v týdnu 48 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí kompozitního skóre dotazníku National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů a překračovalo prahovou hodnotu 4 bodů. Rozsah těchto změn odpovídá zlepšení BCVA o 15 písmen. Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 53,9 % a 52,1 % a neočních nežádoucích příhod 73,3 % a 74,3 % do týdne 112 v ramenu s faricimabem, resp. v ramenu s afliberceptem (viz body 4.4 a 4.8 ). DME Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných dvouletých studiích non-inferiority u pacientů s DME - YOSEMITE a RHINE. Do obou studií bylo zařazeno celkem 1 891 pacientů, 1 622 (86 %) pacientů ve studiích absolvovalo 100 týdnů. Do týdne 56 dostalo nejméně jednu dávku celkem 1 887 pacientů (1 262 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 24 do 91 let s průměrem (SD) 62,2 (9,9) roku. Celková populace zahrnovala pacienty bez předchozí léčby inhibitorem VEGF (78 %) i pacienty po předchozí léčbě inhibitorem VEGF před účastí ve studii (22 %). Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze tří léčebných režimů: faricimab 6 mg každých 8 týdnů po prvních 6měsíčních dávkách faricimab 6 mg až každých 16 týdnů s možností nastavení intervalu na každé 4 týdny nebo na každých 8, 12 nebo 16 týdnů po prvních 4měsíčních dávkách aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po prvních 5měsíčních dávkách. V ramenu s nastavitelným dávkovacím režimem až každých 16 týdnů byl použit standardizovaný režim „treat and extend“. Dávkovací interval bylo možné na základě anatomických a/nebo zrakových parametrů s údaji získanými pouze při návštěvách s aplikací studijní léčby prodloužit o 4 týdny nebo zkrátit o 4 nebo 8 týdnů. Výsledky Obě studie ukázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA po 1 roce (průměr měření skóre písmen na optotypu ETDRS při návštěvách v týdnu 48, 52 a 56). Průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA byla v obou studiích neinferiorní pro faricimab až každých 16 týdnů i pro aflibercept každých 8 týdnů po 1 roku a zlepšení zraku přetrvávalo během 2. roku. Po počátečních 4měsíčních dávkách dostali pacienti v ramenu s faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů celkem nejméně 6 a nejvýše 21 injekcí do týdne 96. V týdnu 52 dosáhlo dávkovacího režimu každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů 74 % pacientů a 71 % pacientů (53 % a 51 % s režimem každých 16 týdnů a 21 % a 20 % s režimem každých 12 týdnů) ve studii YOSEMITE, resp. RHINE. Z těchto pacientů pokračovalo do týdne 96 s dávkovacím režimem ≥ každých 12 týdnů bez zkrácení dávkovacího intervalu pod každých 12 týdnů 75 % pacientů ve studii YOSEMITE a 84 % pacientů ve studii RHINE; z pacientů s dávkovacím režimem každých 16 týdnů v týdnu 52 pokračovalo do týdne 96 s dávkovacím režimem každých 16 týdnů bez zkrácení dávkovacího intervalu 70 % pacientů ve studii YOSEMITE a 82 % pacientů ve studii RHINE. V týdnu 96 dosáhlo dávkovacího režimu každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů v obou studiích 78 % pacientů v ramenu s faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů (60 %, resp. 64 % s režimem každých 16 týdnů a 18 %, resp. 14 % s režimem každých 12 týdnů). Na dávkovací režim každých 8 týdnů přešla a do týdne 96 na dávkovacím režimu ≤ každých 8 týdnů zůstala 4 % pacientů ve studii YOSEMITE a 6 % pacientů ve studii RHINE; dávkovací režim pouze každé 4 týdny použila do týdne 96 3 % pacientů ve studii YOSEMITE a 5 % pacientů ve studii RHINE. Podrobné výsledky analýz studií YOSEMITE a RHINE uvádí následující tabulka 4, tabulka 5 a obrázek 2. Tabulka 4: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru v 1. roce a a ve 2. roce b ve studii YOSEMITE Parametry účinnosti YOSEMITE 1. rok 2. rok Faricimab každých 8 týdnůn = 315 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 313 Aflibercept každých 8 týdnůn = 312 Faricimab každých 8 týdnůn = 315 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 313 Aflibercept každých 8 týdnůn = 312 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS (97,5% CI1. rok a 95% CI 2. rok) 10,7(9,4; 12,0) 11,6(10,3; 12,9) 10,9(9,6; 12,2) 10,7(9,4; 12,1) 10,7(9,4; 12,1) 11,4(10,0; 12,7) Rozdíl průměrných (LS) změn(97,5% CI 1. rok a 95% CI2. rok) -0,2(-2,0; 1,6) 0,7(-1,1; 2,5) -0,7(-2,6; 1,2) -0,7(-2,5; 1,2) Podíl pacientů se ziskem nejméně 15 písmen oproti výchozí hodnotě BCVA (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI 1. rok a 2. rok) 29,2 %(23,9 %;34,5 %) 35,5 %(30,1 %;40,9 %) 31,8 %(26,6 %;37,0 %) 37,2 %(31,4 %;42,9 %) 38,2 %(32,8 %;43,7 %) 37,4 %(31,7 %;43,0 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH (95% CI 1. roka 2. rok) -2,6 %(-10,0 %;4,9 %) 3,5 %(-4,0 %;11,1 %) -0,2 %(-8,2 %;7,8 %) 0,2 %(-7,6 %;8,1 %) Parametry účinnosti YOSEMITE 1. rok 2. rok Faricimab každých 8 týdnůn = 315 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 313 Aflibercept každých 8 týdnůn = 312 Faricimab každých 8 týdnůn = 315 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 313 Aflibercept každých 8 týdnůn = 312 Podíl pacientů bez ztráty nejméně 15 písmen oproti výchozí hodnotě BCVA (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI 1. rok a 2. rok) 98,1 %(96,5 %;99,7 %) 98,6 %(97,2 %;100,0 %) 98,9 %(97,6 %;100,0 %) 97,6 %(95,7 %;99,5 %) 97,8 %(96,1 %;99,5 %) 98,0 %(96,2 %;99,7 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH (95% CI 1. roka 2. rok) -0,8 %(-2,8 %;1,3 %) -0,3 %(-2,2 %;1,5 %) -0,4 %(-2,9 %;2,2 %) -0,2 %(-2,6 %;2,2 %) a Průměr v týdnech 48, 52 a 56; b Průměr v týdnech 92, 96 a 100 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS - metoda nejmenších čtverců CI - interval spolehlivosti CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému. Tabulka 5: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru v 1. roce a a ve 2. roce b ve studii RHINE Parametry účinnosti RHINE 1. rok 2. rok Faricimab každých 8 týdnůn = 317 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 319 Aflibercept každých 8 týdnůn = 315 Faricimab každých 8 týdnůn = 317 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 319 Aflibercept každých 8 týdnůn = 315 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS (97,5% CI1. rok a 95% CI 2. rok) 11,8(10,6; 13,0) 10,8(9,6; 11,9) 10,3(9,1; 11,4) 10,9(9,5; 12,3) 10,1(8,7; 11,5) 9,4(7,9; 10,8) Rozdíl průměrných (LS) změn(97,5% CI 1. rok a 95% CI2. rok) 1,5(-0,1; 3,2) 0,5(-1,1; 2,1) 1,5(-0,5; 3,6) 0,7(-1,3; 2,7) Podíl pacientů se ziskem nejméně 15 písmen oproti výchozí hodnotě BCVA (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI 1. rok a 2. rok) 33,8 %(28,4 %;39,2 %) 28,5 %(23,6 %;33,3 %) 30,3 %(25,0 %;35,5 %) 39,8 %(34,0 %;45,6 %) 31,1 %(26,1 %;36,1 %) 39,0 %(33,2 %;44,8 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH (95% CI 1. roka 2. rok) 3,5 %(-4,0 %;11,1 %) -2,0 %(-9,1 %;5,2 %) 0,8 %(-7,4 %;9,0 %) -8 %(-15,7 %; -0,3 %) Podíl pacientů bez ztráty nejméně 15 písmen oproti výchozí hodnotě BCVA (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI 1. rok a 2. rok) 98,9 %(97,6 %;100,0 %) 98,7 %(97,4 %;100,0 %) 98,6 %(97,2 %;99,9 %) 96,6 %(94,4 %;98,8 %) 96,8 %(94,8 %;98,9 %) 97,6 %(95,7 %;99,5 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH (95% CI 1. roka 2. rok) 0,3 %(-1,6 %;2,1 %) 0,0 %(-1,8 %;1,9 %) -1,0 %(-3,9 %;1,9 %) -0,7 %(-3,5 %;2,0 %) a Průměr v týdnech 48, 44 a 56; b Průměr v týdnech 92, 96 a 100 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS - metoda nejmenších čtverců CI - interval spolehlivosti CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému. Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti po 2. roce (týden 100) oproti výchozí hodnotě; společné údaje ze studií YOSEMITE a RHINE Výsledky účinnosti u pacientů bez předchozí léčby inhibitorem VEGF před účastí ve studii a ve všech ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasového původu, výchozí HbA1c, výchozí zrakové ostrosti) v jednotlivých studiích odpovídaly výsledkům pro celkové populace. Výsledky napříč studiemi pro faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu každých 8 týdnů a až každých 16 týdnů ukázaly zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - průměrné změny v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí kompozitního skóre NEI VFQ-25, které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů a překračovalo prahovou hodnotu 4 bodů. Zároveň bylo prokázáno pro faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu každých 8 týdnů a až každých 16 týdnů klinicky významné zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - změny v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí skóre NEI VFQ-25 činností na blízko, skóre činností na dálku a skóre řízení vozidla, které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů. Rozsah těchto změn odpovídá zlepšení BCVA o 15 písmen. Podíl pacientů s klinicky významným zlepšením kompozitního skóre NEI VFQ-25 o ≥ 4 body v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě, předem stanoveným cílovým parametrem účinnosti, byl srovnatelný pro faricimab každých 8 týdnů, faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů a aflibercept každých 8 týdnů. Tyto výsledky přetrvávaly do týdne 100. Dodatečným primárním parametrem účinnosti ve studiích DME byla změna skóre na stupnici Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (ETDRS-DRSS) v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě. Cílové parametry diabetické retinopatie (DR) byly hodnotitelné u 708 pacientů, resp. u 720 pacientů z 1 891 pacientů zařazených do studií YOSEMITE a RHINE. Výchozí skóre ETDRS-DRSS se pohybovalo v rozmezí od 10 do 71. Většina pacientů, přibližně 60 %, mělo výchozí středně těžkou až těžkou neproliferativní DR (DRSS 43/47/53). Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě, uvádí následující tabulka 6 a tabulka 7. Tabulka 6: Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě ve studii YOSEMITE (hodnotitelná populace s DR) YOSEMITE 52 týdnů 96 týdnů Faricimab každých 8 týdnůn = 237 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 242 Aflibercept každých 8 týdnůn = 229 Faricimab každých 8 týdnůn = 220 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 234 Aflibercept každých 8 týdnůn = 221 Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně oproti výchozí hodnotě (vážený podílv testu podle CMH) 46,0 % 42,5 % 35,8 % 51,4 % 42,8 % 42,2 % Vážený rozdíl(97,5% CI v 1. roce, 95% CIv 2. roce) 10,2 %(0,3 %;20,0 %) 6,1 %(-3,6 %;15,8 %) 9,1 %(0,0 %;18,2 %) 0,0 %(-8,9 %;8,9 %) Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 3 stupně oproti výchozí hodnotě (vážený podílv testu podle CMH) 16,8 % 15,5 % 14,7 % 22,4 % 14,6 % 20,9 % Vážený rozdíl (95% CI v 1. roce a v 2. roce) 2,1 %(-4,3 %;8,6 %) 0,6 %(-5,8 %;6,9 %) 1,5 %(-6,0 %;9,0 %) -6,7 %(-13,6 %;0,1 %) ETDRS-DRSS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale CI - interval spolehlivosti CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému. Tabulka 7: Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě ve studii RHINE (hodnotitelná populace s DR) RHINE 52 týdnů 96 týdnů Faricimab každých 8 týdnůn = 231 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 251 Aflibercept každých 8 týdnůn = 238 Faricimab každých 8 týdnůn = 214 Faricimab nastavitelný režimaž každých 16 týdnůn = 228 Aflibercept každých 8 týdnůn = 203 Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně oproti výchozí hodnotě (vážený podílv testu podle CMH) 44,2 % 43,7 % 46,8 % 53,5 % 44,3 % 43,8 % Vážený rozdíl(97,5% CI v 1. roce, 95% CIv 2. roce) -2,6 %(-12,6 %;7,4 %) -3,5 %(-13,4 %;6,3 %) 9,7 %(0,4 %;19,1 %) 0,3 %(-8,9 %;9,5 %) Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 3 stupně oproti výchozí hodnotě (vážený podílv testu podle CMH) 16,7 % 18,9 % 19,4 % 25,1 % 19,3 % 21,8 % Vážený rozdíl (95% CI v 1. roce a v 2. roce) -0,2 %(-5,8 %;5,3 %) -1,1 %(-8,0 %;5,9 %) 3,3 %(-4,6 %;11,3 %) -2,7 %(-10,2 %;4,8 %) ETDRS-DRSS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale CI - interval spolehlivosti CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému. Účinky léčby v hodnotitelných podskupinách (např. podle předchozí léčby inhibitorem VEGF, věku, pohlaví, rasového původu, výchozí HbA1c a výchozí zrakové ostrosti) v jednotlivých studiích obecně odpovídaly výsledkům pro celkovou populaci. Účinky léčby v podskupinách podle výchozí závažnosti DR se lišily; největší zlepšení skóre DRSS o ≥ 2 stupně bylo zjištěno u pacientů se středně těžkou a těžkou neproliferativní DR, z nichž zlepšení dosáhlo přibližně 90 % konzistentně ve všech léčebných ramenech v obou studiích. Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 49,7 %; 49,2 % a 45,4 % a neočních nežádoucích příhod 73,0 %; 74,2 % a 75,7 % do týdne 100 v ramenu s faricimabem každých 8 týdnů, v ramenu s faricimabem až každých 16 týdnů a v ramenu s afliberceptem každých 8 týdnů (viz body 4.4 a 4.8). Do dvouleté, multicentrické, dlouhodobé rozšířené studie RHONE-X, jejímž cílem bylo zhodnotit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost faricimabu v dávce 6 mg podávaného intravitreálně v individualizovaném léčebném intervalu, bylo zařazeno 1 474 pacientů, kteří předtím absolvovali studii YOSEMITE nebo RHINE. Dlouhodobý bezpečnostní profil faricimabu pozorovaný ve studii RHONE-X byl v souladu s profilem zaznamenaným ve studiích YOSEMITE a RHINE. RVO Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, 72týdenních studiích s pacienty s makulárním edémem při BRVO (BALATON) nebo CRVO/HRVO (COMINO). Údaje s aktivní kontrolou komparátorem jsou dostupné za prvních 6 měsíců studií. Do obou studií bylo zařazeno celkem 1 282 pacientů (553 do studie BALATON a 729 do studie COMINO); do týdne 24 dostalo nejméně jednu dávku celkem 1 276 pacientů (641 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 28 do 93 let s průměrem [SD] 64 [10,7] let ve studii BALATON a od 22 do 100 let s průměrem [SD] 65 [13,2] let ve studii COMINO. Celkem 489 z 553 pacientů randomizovaných ve studii BALATON ji dokončilo v týdnu 72; 263 pacientů původně randomizovaných k podávání faricimabu („dříve faricimab“) a 267 pacientů původně randomizovaných k podávání afliberceptu („dříve aflibercept“) dostalo alespoň jednu dávku faricimabu během fáze nastavitelného dávkování faricimabu. Celkem 656 z 729 pacientů randomizovaných ve studii COMINO ji dokončilo v týdnu 72; 353 pacientů původně randomizovaných k podávání faricimabu („dříve faricimab“) a 342 pacientů původně randomizovaných k podávání afliberceptu („dříve aflibercept“) dostalo alespoň jednu dávku faricimabu během fáze nastavitelného dávkování faricimabu. Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen do týdne 24: faricimab 6 mg každé 4 týdny po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců aflibercept 2 mg každé 4 týdny po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců. Po počátečních šesti měsíčních dávkách byli pacienti původně randomizovaní k afliberceptu v dávce 2 mg převedeni na faricimab v dávce 6 mg a mohli dostávat faricimab v dávce 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů, ve kterém bylo možné dávkovací interval zvyšovat po 4 týdnech nebo snižovat po 4, 8 nebo 12 týdnech podle automatizovaného objektivního hodnocení předem stanovených vizuálních a anatomických kritérií aktivity onemocnění. Výsledky Obě studie prokázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako změna BCVA po 24 týdnech oproti výchozí hodnotě, měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS. Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě byla v obou studiích neinferiorní pro pacienty léčené faricimabem každé 4 týdny ve srovnání s pacienty léčenými afliberceptem každé 4 týdny a tato zlepšení zraku byla zachována do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů. Mezi týdnem 24 a týdnem 68 dosáhlo dávkovacího intervalu ≥ každých 12 týdnů (každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů) 81,5 % a 74,0 % pacientů dostávajících faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO. Z těchto pacientů 72,1 % a 61,6 % absolvovalo nejméně jeden cyklus každých 12 týdnů a zachovalo si dávkovací interval ≥ každých 12 týdnů bez zkrácení intervalu pod každých 12 týdnů do týdne 68 ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO; 1,2 % a 2,5 % z těchto pacientů používalo dávkovací interval pouze každé 4 týdny do týdne 68 ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO. V obou studiích bylo ve 24. týdnu prokázáno zlepšení v předem stanoveném cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna kompozitního skóre NEI VFO-25 po 24 týdnech v porovnání s výchozí hodnotou, přičemž v ramenu s faricimabem každé 4 týdny byly hodnoty tohoto parametru srovnatelné s ramenemem s afliberceptem každé 4 týdny. Zároveň bylo prokázáno zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti, kterým byla změna v hodnotě skóre NEI VGQ-25 vidění na blízko a vidění na dálku po 24 týdnech oproti výchozí hodnotě, přičemž v ramenu s faricimabem každé 4 týdny byly hodnoty tohoto parametru srovnatelné s ramenemem s afliberceptem každé 4 týdny. Tyto výsledky byly zachovány do týdne 72, kdy všichni pacienti dostávali faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů. Tabulka 8: Parametry účinnosti při návštěvě v týdnu 24 k hodnocení primárního cílového parametru a na konci studie a ve studii BALATON Parametry účinnosti BALATON 24 týdnů 72 týdnů a Faricimab každé 4 týdnyn = 276 Aflibercept každé 4 týdnyn = 277 Faricimab každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 276 Aflibercept každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 277 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS(95% CI) 16,9(15,7; 18,1) 17,5(16,3; 18,6) 18,1(16,9; 19,4) 18,8(17,5; 20,0) Rozdíl průměrných (LS) změn (95% CI) -0,6(-2,2; 1,1) Podíl pacientů se zlepšením skóre o ≥ 15 písmen oproti výchozí hodnotě (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI) 56,1 %(50,4 %; 61,9 %) 60,4 %(54,7 %; 66,0 %) 61,5 %(56,0 %; 67,0 %) 65,8 %(60,3 %; 71,2 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH % (95% CI) -4,3 %(-12,3 %; 3,8 %) a Průměr v týdnech 64, 68, 72 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti LS - metoda nejmenších čtverců CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Tabulka 9: Parametry účinnosti při návštěvě v týdnu 24 k hodnocení primárního cílového parametru a na konci studie a ve studii COMINO Parametry účinnosti COMINO 24 týdnů 72 týdnů a Faricimab každé 4 týdnyn = 366 Aflibercept každé 4 týdnyn = 363 Faricimab každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 366 Aflibercept každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 363 Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS(95% CI) 16,9(15,4; 18,3) 17,3(15,9; 18,8) 16,9(15,2; 18,6) 17,1(15,4; 18,8) Parametry účinnosti COMINO 24 týdnů 72 týdnů a Faricimab každé 4 týdnyn = 366 Aflibercept každé 4 týdnyn = 363 Faricimab každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 366 Aflibercept každé 4 týdny na faricimabnastavitelný režim n = 363 Rozdíl průměrných (LS) změn (95% CI) -0,4(-2,5; 1,6) Podíl pacientů se zlepšením skóre o ≥ 15 písmen oproti výchozí hodnotě (vážený podíl v testu podle CMH, 95% CI) 56,6 %(51,7 %; 61,5 %) 58,1 %(53,3 %; 62,9 %) 57,6 %(52,8 %; 62,5 %) 59,5 %(54,7 %; 64,3 %) Rozdíl vážených podílů v testu podle CMH % (95% CI) -1,5 %(-8,4 %; 5,3 %) a Průměr v týdnech 64, 68, 72 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti LS - metoda nejmenších čtverců CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných. Obrázek 3: Průměrná změna zrakové ostrosti v týdnu 72 oproti výchozí hodnotě ve studii BALATON Faricimab 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů začal být používán v týdnu 24, ne všichni pacienti ale dostali faricimab v týdnu 24. Obrázek 4: Průměrná změna zrakové ostrosti v týdnu 72 oproti výchozí hodnotě ve studii COMINO Faricimab 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů začal být používán v týdnu 24, ne všichni pacienti ale dostali faricimab v týdnu 24. Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 20,1 % a 24,6 % a mimoočních nežádoucích příhod 32,9 % a 36,4 % do týdne 24 v ramenu s faricimabem každé 4 týdny, resp. v ramenu s afliberceptem každé 4 týdny (viz bod 4.8 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s faricimabem u všech podskupin pediatrické populace pro subjekty s VPMD, DME a RVO (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).